石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法

专利名称：：石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种能够提高药物的溶出度和生物利用度的石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法。
背景技术：
：石杉碱甲化学名称(5R，服，llE)-5-氨基-ll-亚乙基-5，8，9，10-四氢_7_甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2(lH)-酮。分子式C15H18N20分子量242.32石杉碱甲片适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。药理毒理石杉碱甲片为胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。石杉碱甲片为白色或类白色至微黄色结晶性粉末；无臭，味微苦，有引湿性。本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。目前，石杉碱甲主要以口服片剂、胶囊的形式给药，但由于石杉碱甲在水中不溶，生物利用度低。通常固体分散体的制备方法分为熔融法、溶剂法、熔融一溶剂法等，但熔融法制备较复杂，工业化生产比较困难，而通常的溶剂法又含有有机溶剂，不易彻底去除.
发明内容本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的不足之处而提供一种石杉碱甲固体分散体及其片剂的制备方法。本发明所述石杉碱甲固体分散体包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25:1;所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。本发明所述的石杉碱甲固体分散体的片剂制备方法包括下述步骤a、按重量比取石杉碱甲和载体材料，混合后置于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40iim，即得石杉碱甲固体分散体；b、按重量比取步骤a所得石杉碱甲固体分散体，再按下述步骤加入用于制备片剂的常规辅料，加入时按等量递加法混合均匀；c、加入适量粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒；d、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片即得。本发明中所述辅料包括可使片剂崩解的崩解剂；所述崩解剂为原料总重量百分比0.5_8%的羧甲基淀粉钠，或为原料总重量百分比5_15%的微晶纤维素。所述辅料还含有稀释剂；所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇或无机钙盐中之一种或几种混合物。所述辅料还含有润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中之一种或几种混合物；添加量为原料总重量百分比的0.10-1.0%。本发明中所述辅料还含有有利于制粒的粘合剂；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素、50%乙醇水溶液或聚乙烯吡咯烷酮中之一种或几种混合物。其中所述淀粉可制备成为含淀粉5_20%(g/ml)的浆液，羟丙基甲基纤维素可制备成为含羟丙基甲基纤维素2-5%(g/ml)液态物，乙醇水溶液为含乙醇50%(ml/ml)的溶液，聚乙烯吡咯烷酮可制备成为含聚乙烯吡咯烷酮5-15%(g/ml)的溶液。本发明的有益效果如下本发明相比现有技术可使在制备片剂的过程中主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出度和生物利用度，更有效的发挥治疗作用，制备工艺简便易行。具体实施例方式本发明以下将结合实施例作进一步详述，但并不对本发明构成限制。实施例1首先按重量比取石杉碱甲100mg乳糖40g聚乙烯吡咯烷酮50mg糊精30g淀粉65g硬脂酸镁140mg羧甲基淀粉钠680mg含乙醇50%(ml/ml)的溶液40ml_制成1000片具体制备方法如下a、将石杉碱甲与聚乙烯吡咯烷酮以及50mg乳糖混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40ym以下的石杉碱甲固体分散体粉末。b、加入剩下乳糖、糊精、淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软材，过20目筛制粒，50-60。C烘干。c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2_3kg/cm2)。实施例2首先按重量比取石杉碱甲100mg聚乙二醇4000lg甘露醇20g糊精淀粉硬脂酸牵丐羧甲基淀粉钠10%淀粉桨40g65.5g280mg5g(内外比例240ml羧甲基淀粉钠5g(内外比例2:1)_制成1000片具体制备方法如下a、将石杉碱甲与聚乙二醇4000、500mg甘露醇混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40iim以下的石杉碱甲固体分散体粉末；b、加入剩下甘露醇、糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠混匀，用淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50-60。C烘干；c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸钙加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2_3kg/cm2)。实施例3首先按重量比取石杉碱甲聚乙二醇6000微晶纤维素山梨醇淀粉乳糖滑石粉羧甲基淀粉钠100mglg7g20g66g30g300mg10.8g(内外比例21)2%羟丙基甲基纤维素40ml1000片制成具体制备方法如下a、将石杉碱甲与聚乙二醇6000、200mg微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40iim以下的石杉碱甲固体分散体粉末；b、加入剩下微晶纤维素、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖混匀，用2%羟丙基甲基纤维素制软材，过20目筛制粒，50-6(TC烘干；c、将羧甲基淀粉钠和滑石粉加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。实施例4首先按重量比取石杉碱甲100mgPoloxamer188lg微晶纤维素20g牵丐20g56.5g35g粉600mg:0081]硬脂酸镁760mg:0082]5%羟丙基甲基纤维素40ml:0083]_:0084]制成1000片:0085]具体制备方法如下:0086]a、将石杉碱甲与Poloxamer188、1.5g微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨;0min左右，得粒径为40ym以下的石杉碱甲固体分散体粉末；:0087]b、加入剩下微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、乳糖混匀，用5%羟丙基甲基纤维素制软;才，过20目筛制粒，50-60。C烘干；:00犯]c、将硬脂酸镁和滑石粉加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。:0089]实施例5:0090]首先按重量比取:0091]石杉碱甲50mg:0092]Poloxamer188500mg:0093]微晶纤维素5g:0094]乳糖20g:0095]磷酸氢f丐6.5g:0096]淀粉16g:0097]糊精18.5g:00犯]硬脂酸镁450mg:0099]5%聚乙烯吡咯烷酮20ml:oioo]_:0101]制成iooo片:0102]具体制备方法如下:0103]a、将石杉碱甲与Poloxamerl88、250mg微晶纤维素、250mg乳糖混合均匀后，置于开磨仪中研磨30min左右，得粒径为40iim以下的石杉碱甲固体分散体粉末；:0104]b、加入剩下微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、糊精混匀，用5X聚乙烯吡咯烷酮IC溶液制软材，过20目筛制粒，50-6(TC烘干；:0105]c、将硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。:0106]实施例6首先按重量比取:0107]石杉碱甲50mg:0108]Poloxamer188500mg:0109]聚乙二醇4000250mg:0110]糊精14g:0111]淀粉34.5g酸粉糖石磷淀乳滑oooooooo制成具体制备方法如下a、将石杉碱甲与Po1oxamer188、聚乙二醇4000混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40ym以下的石杉碱甲固体分散体粉末。0121]b、加入糊精、淀粉、硫酸钙、羧甲基淀粉钠混匀，用50%乙醇水溶液和15%聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，过20目筛制粒，50-6(TC烘干。0122]c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒。压片(压力:一3kg/cm)。0112]0113]0114]0115]0116]0117]0118]0119]0120]硫酸钙孝硬脂酸^羧甲基淀粉钠15%聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇13.2g500mg3.5g(内外比例210ml10ml1)1000片0123]实施例7首先按重量比取0124]石杉碱甲50mg0125]Polox咖er188500mg0126]聚乙烯吡咯烷酮250mg0127]糊精17.lg0128]淀粉29g0129]乳糖17.5g0130]硬脂酸镁500mg0131]羧甲基淀粉钠2.5g(内外比例2:1)0132]3%羟丙基甲基纤维素20ml0133]0134]制成1000片0135]具体制备方法如下0136]a、将石杉碱甲与Poloxamerl88、聚乙烯吡咯烷酮混合均45min左右，得粒径为40ym以下的石杉碱甲固体分散体粉末；0137]b、加入糊精、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混匀，用3%羟丙基甲基纤维素溶液制软材，过20目筛制粒，50-60。C烘干;0138]c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力:-3kg/cm)。0139]实施例8首先按重量比取石杉碱甲50mg甘露醇500mg乳糖200mg糊精21.5g淀粉23.75g0140]0141]0142]0143]0144]微晶纤维素19.5g硬脂酸镁500mg20%淀粉桨10ml50%乙醇10ml_制成1000片具体制备方法如下a、将石杉碱甲与甘露醇、乳糖混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40ym以下的石杉碱甲固体分散体粉末；b、加入糊精、淀粉、微晶纤维素混匀，用20%淀粉浆和50%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，50-6(TC烘干；c、将硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。下面通过溶出度检测说明本发明的实际效果。按下述方法测定样品溶出度。市售样品为上海复旦复华药业有限公司生产的双益平。溶出度取本品，照溶出度测定法(附录XC第三法)，以0.lmol/L盐酸溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过。照含量测定项下的色谱条件(中国药典2005年版二部87页)，精密量取续滤液50iU，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取石杉碱甲对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成每lml约含石杉碱甲0.5iig的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结论本发明制备样品溶出度测定结果明显优于市售样品，实现了发明目的。权利要求一种石杉碱甲固体分散体，其特征在于它包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25∶1；所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。2.—种用于权利要求1所述的石杉碱甲固体分散体的片剂制备方法，其特征在于所述方法包括下述步骤a、按重量比取石杉碱甲和载体材料，混合后置于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40iim，即得石杉碱甲固体分散体；b、按重量比取步骤a所得石杉碱甲固体分散体，再按下述步骤加入用于制备片剂的常规辅料，加入时按等量递加法混合均匀；c、加入适量粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒；d、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片即得。3.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于所述辅料包括可使片剂崩解的崩解剂；所述崩解剂为原料总重量百分比0.5_8%的羧甲基淀粉钠，或为原料总重量百分比5_15%的微晶纤维素。4.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于所述辅料还含有稀释剂；所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇或无机钙盐中之一种或几种混合物。5.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于所述辅料还含有润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中之一种或几种混合物；添加量为原料总重量百分比的0.10-1.0%。6.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于所述辅料还含有有利于制粒的粘合剂；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素、50%乙醇水溶液或聚乙烯吡咯烷酮中之一种或几种混合物。全文摘要一种石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法，它包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25∶1；所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物；采用研磨法制备石杉碱甲固体分散体，所得固体分散体后可以采用湿法制粒压片法制备石杉碱甲片剂。本发明能显著增大药物的溶解度，促进吸收，从而极大的提高药物的溶出度和生物利用度。文档编号A61K31/4748GK101697960SQ200910172699公开日2010年4月28日申请日期2009年11月25日优先权日2009年11月25日发明者张志平,邢文清,郭中华申请人:河南太龙药业股份有限公司