用于治疗疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物的制作方法
本申请是申请号为200380103502.7、发明名称为“用于治疗疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物”的专利申请的分案申请。
本申请要求2002年11月18日提交的美国临时申请序列号60/427,381，2003年4月3日提交的美国临时申请序列号60/460,278，和2003年7月17日提交的美国临时申请序列号60/488,488的优先权，其全部内容在此处引入作为参考。
1.发明领域 本发明涉及4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物，以及预防和治疗动物的疼痛或腹泻的方法，该方法包括将有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于需要上述治疗或预防的动物。
2.
背景技术：
疼痛是寻求医学诊断和治疗的患者的最普通的症状。疼痛可以是急性的或慢性的。虽然急性疼痛通常是自限的，但是慢性疼痛可持续3个月或更长，可导致患者的个性、生活方式、职责能力或整个生活质量发生显著的变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107，J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996)。
疼痛传统上通过服用非阿片类止痛药如乙酰基水杨酸、三柳胆镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、氟苯水杨酸(diflusinal)和萘普生；或类阿片止痛药如吗啡、氢化吗啡酮、美沙酮、左啡烷、芬太奴、羟可待酮和氢羟吗啡酮来控制。
Yaksh在美国专利6,576,650B1、美国专利6,166,039和美国专利5,849,761中，Yaksh等人在美国专利6,573,282中描述了1，4-取代的哌啶衍生物，声称用作末梢活性的抗痛觉过敏的麻醉剂。
Mogi等人在美国专利6,362,203B1中描述了4-羟基-4-苯基哌啶衍生物，声称具有末梢止痛作用。
Carron等人在加拿大专利公开号949560中描述了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，声称用作止痛药。
Dunn等人在国际公开号WO02/38185A2中描述了1，4-取代的哌啶化合物，声称用作抗痛觉过敏的麻醉剂。
国际公开号WO01/70689A1的摘要中也公开了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，声称用作类阿片δ受体激动剂。
传统的类阿片止痛药一旦通过血脑屏障就能发挥它们的药理学活性。但是该血脑屏障通道可导致令人不希望的中枢神经系统介导的副作用，如呼吸压抑、药物耐性增加，药物依赖性增加、便秘和有害的欣快症。
仍然需要用于治疗或预防疼痛或腹泻的新药物，以减轻或避免一种或多种与治疗疼痛或腹泻的传统疗法有关的副作用。
本申请第2部分引用的任何参考资料不是承认上述参考资料是本申请的现有技术。
3.发明概述 本发明包括通式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝-H、-L-(CH2)nC(O)OR4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Id)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)化合物或其药学上可接受的盐(每个是“4-四唑基-4-苯基哌啶化合物”)用于治疗和预防动物的疼痛或腹泻。
本发明还涉及包含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。本发明组合物用于治疗和预防动物的疼痛或腹泻。
本发明还涉及包括含有有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的容器和用它来治疗和预防疼痛或腹泻的说明书的试剂盒。
本发明还涉及预防动物的疼痛或腹泻的方法，包括向有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本发明还涉及治疗动物的疼痛或腹泻的方法，包括向有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本发明还另外涉及刺激细胞的类阿片-受体功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触能表达类阿片受体的细胞。
本发明还另外涉及制备药物组合物的方法，包括将4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
根据下面的详细描述和说明性的实施例可更全面地理解本发明，上述实施例是用于举例说明本发明的非限定性实施方案。
4.发明详述 4.1定义 本文所使用的以上术语具有下述意思 “-C1-C3烷基”意思是具有1-3个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链和支链-C1-C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“-C1-C4烷基”意思是具有1-4个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、和正丁基。有代表性的支链-C1-C4烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
“-C1-C6烷基”意思是具有1-6个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。有代表性的支链-C1-C6烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C10)烷基”意思是具有1-10个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。有代表性的支链-(C1-C10)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基、和3，3-二甲基庚基。
“-C1-C5亚烷基”意思是具有1-5个碳原子的直链或支链非环状二价烃。有代表性的直链-C1-C5亚烷基是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。有代表性的支链-C2-C5亚烷基包括-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH3)2(CH2)2C-和-CH(CH3)CH2CH(CH3)-。
“-C3-C8环烷基”意思是具有3-8个碳原子的饱和环状烃。有代表性的-C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“-(5-7元)杂芳基”意思是5-7元的芳杂环，其中环上的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子所取代。-(5-7元)杂芳基的环上包含至少一个碳原子。有代表性的-(5-7元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、和三嗪基。
“卤素”意思为F、Cl、Br、或I。
术语“动物”包括，但不局限于牛、猿、猴、黑猩猩、狒狒、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文使用的“药学上可接受的盐”是酸与4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的碱性氮所形成的盐。有说明性的盐包括，但不局限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、安息香酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(如1，1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。“药学上可接受的盐”也指具有酸性官能团如羧酸官能团的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的无机或有机碱的盐。有说明性的碱包括，但不局限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；铵；和有机胺，如未取代或羟基取代的单、二、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、二、或三(2-羟基低级烷基胺)，如单、二、或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基叔丁基胺、或三(羟甲基)甲基胺，N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
术语“治疗”疼痛或腹泻包括疼痛或腹泻严重程度的减轻或停止。在一个实施方案中，“治疗”包括抑制，例如减少疼痛或腹泻发作的总频率。
术语“预防”疼痛或腹泻包括避免疼痛或腹泻的发作。
短语“类阿片受体”意思是δ-类阿片受体、κ-类阿片受体、μ-类阿片受体或ORL-1受体。
短语“有效量”当与4-四唑基-4-苯基哌啶化合物有关时意思是用于治疗或预防动物的疼痛或腹泻或刺激细胞的类阿片-受体功能的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量。
短语“有效量”当与另一种治疗剂有关时意思是得到治疗剂治疗效果的量。
当第一基团被一个或多个第二基团取代时，一个或多个第一基团中的每一个的氢原子被第二基团取代。
在一个实施方案中，第一基团被多至三个第二基团所取代。
在另一实施方案中，第一基团被一个或两个第二基团所取代。
在另一实施方案中，第一基团只被一个第二基团所取代。
4.24-四唑基-4-苯基哌啶化合物 如上文所述，本发明包括具有通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-C(O)-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-SO2-或-SO-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2C(O)N(CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8环烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)杂芳基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一个或多个R2基团所取代。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)杂芳基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一个或多个R2基团所取代。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
说明性的通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
是其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8环烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
说明性的通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
及其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
说明性的通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
说明性的通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
及其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
4.3制备4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的方法 本发明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可利用常规的有机合成根据下面的说明性方法来制备 方案1描述了其中R1是-C(O)NZ2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法，其中每个Z是-(C1-C4烷基)，或者两个Z与它们相连结的氮原子一起形成N-(4-R4)-N’-1-哌嗪基、氮丙啶基(aziridyl)、氮杂环丁烷基(azetidyl)、吡咯烷基、哌啶基、单哌啶基、吡咯基或吗啉基。溴代酸1利用亚硫酰氯转化为溴代酸氯化物2(J.S.Pizey，SyntheticReactions 265(1974))。溴代酸氯化物2与Z2NH反应，任选地在碱如Na2CO3的存在下，得到活性中间体3，该中间体用4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)处理得到氰基苯基化合物5。氰基苯基化合物5用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡处理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物6(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584134-4141(1993))，其中R1是-C(O)NZ2和G是-H。化合物6与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物7和8的混合物，其中G1是上文所定义的所有的G，但不是氢，和X是离去基团如卤素、三氟甲基磺酸根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根。化合物7和8利用常规的方法，如硅胶色谱法、高效液相色谱法或重结晶是可分离的。通式G1-X化合物可通过商购来获得或利用常规的有机合成方法来制备。
方案1
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案2描述了其中R1是-CO2R4的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。溴代酸氯化物2(方案1)与R4OH反应，任选地在碱如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或Hünig碱的存在下，得到溴酯9。溴酯9与4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)反应得到氰基苯基化合物10，该化合物用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡处理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物11(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))，其中R1是R4OC(O)-和G是-H。化合物11与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物12和13的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物12和13利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案2
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案3描述了其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。化合物11(方案2)用碱稳定的保护基如均三甲苯磺酰胺；环己基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯；N-(1-乙氧基)乙基；或相似的保护基(参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis 615-631(1999))进行保护得到被保护的化合物14。化合物14利用氢氧化物碱水解，任选地在甲醇存在下，处理后得到酸15，该酸利用(C1-C4)NH2酰胺化得到被保护的化合物16。化合物16利用强酸(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物17，其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)和G是-H。化合物17与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物18和19的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物18和19利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案3
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案4描述了其中R1是-C(O)NHOH的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。酸15(方案3)用NH2OH处理得到被保护的化合物20，该化合物用强酸(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物21，其中R1是-C(O)NHOH和G是-H。化合物21与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物22和23的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物22和23利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案4
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案5描述了其中R1是-H的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。溴化物24用4-氰基-4-苯基哌啶4处理得到氰基苯基中间体25，该中间体与Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物26，其中R1和G是-H。化合物26与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物27和28的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物27和28利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案5
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案6描述了其中R1是-CHO的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物化合物27(方案5)用强碱如NaNH2处理并用二甲基甲酰胺停止反应(参见U.T.Mueller-Westerhoff等人，Synlett 975(1994))，处理后得到被保护的醛28，被保护的醛28(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物29，其中R1是-CHO和-G是-H。化合物29与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物30和31的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案6
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案7描述了其中R1是-(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。化合物27(方案5)用强碱如NaNH2处理并用(C1-C4烷基)-X停止反应得到被保护的化合物32，其中X如上文所定义。化合物32(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物33，其中R1是-(C1-C4烷基)和G是H。化合物33与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物34和35的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案7
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案8描述了其中R1是-C(O)NH2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。被保护的酯14(方案3)用NH3处理(参见M.B.Smith等人，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure 510-511(2001))得到被保护的酰胺36，该酰胺去保护(Greene，在615-631页)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37，其中R1是-C(O)NH2和-G是-H。化合物37与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物38和39的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案8
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案9描述了其中R1是-CN的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37(方案8)用Ph3P和CCl4处理(W.J.Rogers，Synthesis 41(1997))得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物40，其中R1是-CN和G是-H。化合物40与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物41和42的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案9
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案10描述了制备4-氰基-4-苯基哌啶4的方法。(R3)p-取代的氨基二醇43利用苄基氯44的NaHCO3/H2O溶液进行N-烷基化得到N-苄基二醇45，该二醇用SOCl2氯化得到二氯化物46。二氯化物46与脱质子化(NaNH2的甲苯溶液)的苄基氰化物47缩合得到苄基化合物48，该化合物利用H2和Pd/C(95％的EtOH)脱苄基化得到4-氰基-4-苯基哌啶4。
方案10
某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映体。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以是光学异构体或非对映体的形式。因此，本发明包括以单个的光学异构体、非对映体、其混合物包括外消旋混合物形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及它们在本文所述的用途。
另外，某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以互变异构体的形式存在。例如，其中G＝H时，通式I(a)和通式I(b)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如结构AAT和BAT)，和通式I(c)和通式I(d)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如结构CAT和DAT)互相为互变异构体。此处所述的每种结构是想包括其所有的互变异构体，其中的每一种都理解为被包括在本发明内，不管是否具体公开，不管此处所描述的互变异构体是否代表了对于其他互变异构体相对过量的互变异构体。因此，本发明还包括单个互变异构体形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其在本文所述的用途。
另外，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的一个或多个氢、碳或其他原子可被氢、碳或其他原子的同位素所取代。包括在本发明内的上述化合物在代谢药物动力学研究和粘合测定中用作研究和诊断工具。
4.44-四唑基-4-苯基哌啶化合物的治疗用途 根据本发明，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人，用于治疗和预防疼痛。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗和预防急性或慢性疼痛。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不局限于，治疗或预防癌痛、神经痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、腹痛、手术后痛、头痛、肌肉痛以及与重病特护相关的疼痛。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物还可用于抑制、预防、或治疗动物的与炎症或炎性疾病相关的疼痛。所要抑制、治疗或预防的疼痛可与炎性疾病相关的炎症有关。该疾病可发生在身体组织的炎症部位，可以是局部的炎性反应和/或系统炎症。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于抑制、治疗、或预防与炎性疾病相关的疼痛，包括，但不局限于器官移植排斥；由器官移植导致的再氧合损伤(参见Grupp等人，J.Mol.Cell Cardiol.31297303(1999))，包括，但不局限于心脏、肺、肝脏、或肾的移植；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎和增加骨吸收相关的骨疾病；炎性肠病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特雷综合症、和克罗恩氏病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、和慢性梗阻性气管病；眼睛的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔茨海默疾病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、和病毒性或自体免疫性脑炎；自体免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括，但不局限于糖尿病白内障、青光眼、视网膜病、肾病(微白蛋白尿症和进行性的糖尿病肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化的冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非动态高血糖高容积渗摩尔浓度昏迷、脚溃疡、关节问题、和皮肤或黏膜并发症(如传染病、胫前斑、念珠菌感染或渐进性坏死类脂糖尿病)；免疫复合物脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，如心肌症、缺血性心脏病高胆甾醇血、和动脉硬化症；以及多种其他的可具有明显炎性成分的疾病，包括预惊厥、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤、和癌症。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物也可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，上述炎性疾病可以是例如身体的系统炎症，如革兰氏阳性休克或革兰氏阴性休克，出血性休克或过敏性休克，或响应前炎性细胞素的癌症化疗引起的休克，例如与前炎性细胞素相关的休克。上述休克可由例如用于癌症治疗的化疗剂引起。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人，用于治疗和预防腹泻。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗或预防急性或慢性腹泻。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不限制于治疗或预防由病毒引起的急性腹泻，上述病毒例如，但不局限于诺瓦克病毒、诺瓦克样病毒、轮状病毒、和细胞巨化病毒；原生动物，例如，但不局限于兰氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫和溶组织内阿米巴；和细菌，包括但不局限于金黄色葡萄球菌、腊状芽孢杆菌、产气荚膜梭菌、产肠毒素的大肠杆菌、霍乱弧菌、肠出血的大肠杆菌O157:H5、副溶血弧菌、艰难梭菌、空肠弯曲杆菌、沙门氏菌、肠入侵的大肠杆菌、气单胞菌、邻单胞菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、衣原体、淋病奈瑟菌、和单核细胞增生李斯特氏菌。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗或预防慢性腹泻，分类为，但不局限于渗透性腹泻、分泌腹泻、或由炎性条件、吸收不良综合症、自动力紊乱、和慢性感染所致的腹泻。
申请人:认为，不像传统的类阿片激动剂和非甾族的消炎剂，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不会明显地通过血脑屏障。因此，申请人认为，对动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物只产生较小的副作用，包括由施用传统的类阿片激动剂或非甾族消炎剂所致的呼吸压抑、有害的欣快症、镇静、便秘、药物耐性增加，和药物依赖性增加。在一个实施方案中，给动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不会导致上述的副作用。因此，在某些实施方案中，本方法包括治疗或预防疼痛，同时减轻或消除一种或多种上述的副作用。
不想受到理论的限制，因此可以认为，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物是能够刺激类阿片受体的激动剂。
本发明还涉及刺激细胞的类阿片受体功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物能够接触表达类阿片受体的细胞。该方法还用于刺激动物体内细胞的类阿片受体功能，在一个实施方案中是人，用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触动物的能够表达类阿片受体的细胞。在一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的疼痛或腹泻。脑组织、脊髓组织、免疫细胞、胃肠道细胞以及原始传入神经细胞是能够表达类阿片受体的组织和/或细胞的实例。该方法可用于体外使用，例如选择表达类阿片受体细胞的测定。
4.4.1治疗/预防和本发明的组合物 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物由于它们的活性可有利地用于兽医和人类医药中。如上文所述，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于治疗或预防有需要的动物的疼痛或腹泻。
当给动物用药时，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物作为药物组合物中的一种组分来用药，该组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。含有4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的本发明组合物在一个实施方案中是口服用药。本发明组合物也可通过任一其他的常规途径用药，例如灌注或造影剂团注射，通过上皮或粘膜与皮肤的内层的吸收(例如口腔黏膜、直肠黏膜和肠黏膜等)，可与另一种治疗剂一起施用。给药可以是全身的或局部的。多种传递系统是已知的，例如脂质体的胶囊化、微颗粒、微胶囊、胶囊等，可用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的给药。
用药的方法包括，但不局限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外、口服、舌下、大脑内、叶鞘内、经皮、直肠、吸入、或局部，特别是耳、鼻、眼或皮肤。用药的模式取决于从业者的判断力。在大多数情况下，用药会使4-四唑基-4-苯基哌啶化合物释放到血流中。
在具体的实施方案中，理想地是局部施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。这可以通过以下方式来完成，例如，但不是进行限制，通过手术过程中的局部灌输，局部用药，例如结合手术后的伤口包扎，通过注射，通过导管，通过栓剂，或通过植入物，所述的植入物是可渗透的、非渗透的、或凝胶状的材料，包括膜，如sialastic膜，或纤维。
肺部用药也可通过例如使用吸入器或喷雾器，和含有气雾剂的制剂来进行，或通过用碳氟化合物或人工合成肺部表面活性剂灌注来进行。在某些实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可与传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酸酯加工成栓剂。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可在囊泡，特别是脂质体中传递(参见Langer，Science2491527-1533(1990)和 Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer 317-327和353-365(1989))。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以控制释放的系统来传递(参见，例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用Langer的综述Science 2491527-1533(1990)中讨论的其他的控制释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一实施方案中，可使用聚合材料(参见Medical Applications ofControlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)，和Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一实施方案中，控制释放系统可置于接近4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的靶，因此只需要系统剂量的一部分。
本发明组合物可任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂，以便得到适于对动物给药的剂型。
上述药物赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或人工合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、和着色剂。当对动物给药时，药学上可接受的赋形剂可以是无菌的。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物静脉内用药时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和含水葡萄糖以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是注射的溶液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干的脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可含有微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物静脉内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的聚乙二醇(“PEG”)，和用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物腹膜内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的PEG，用盐水或水稀释的约25-约30％的丙二醇(PG)，和用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物皮下和肌肉给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于水、标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的PEG，和用盐水或水稀释的约25-约30％的PG。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物口服给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于水、标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的聚乙二醇PEG，用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精、用盐水或水稀释的约25-约30％的PG，和用水稀释的约1-约5％的甲基纤维素。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物大脑内心室内和鞘内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水。
本发明的组合物可采用溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、颗粒状物、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放剂、栓剂、气雾剂、喷剂、悬浮剂或其他任一适用的形式。在一个实施方案中，该组合物是胶囊的形式(参见例如美国专利5,698,155)。其他适合的药物赋形剂的实例在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)中描述，在此处引入作为参考。
在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物根据常规方法加工成适于动物，特别是人口服的组合物。口服传递的组合物可以是例如片剂、药糖块、水或油悬浮剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服给药的组合物可含有防腐剂、着色剂、一种或多种制剂，例如甜味剂如果糖、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯或糖精和调味剂如薄荷油、冬青或樱桃的油，得到药学上可口的制剂。另外，在片剂或丸剂中，该组合物可被包被以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而得到超过预期时间的持续活性。给渗透活性的活性化合物包围选择透过的膜也适用于口服给药的组合物。在这些后平台中，包围在胶囊周围的环境中的流体被活性化合物所吸收，该化合物膨胀替换了空隙中的制剂或制剂组合物。上述的传递平台可提供与直接释放剂的锥形曲线相反的基本为零顺序的传递曲线。也可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，上述赋形剂是药物级的。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可加工用于静脉内给药。在一个实施方案中，用于静脉内给药的组合物包括溶解于无菌等渗的含水缓冲液中的化合物。如果需要，该组合物还可包括加溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选地包括局部麻醉药如利诺卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，上述成分分别供给或以单位剂量一起混合，例如冷冻干燥的粉末或无水的浓缩物，在密封容器如显示活性剂含量的一次用量的针剂或扁囊(sachette)中。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于灌输给药时，它们可分散于例如含有无菌药物级的水或盐水的灌输瓶中。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物通过注射给药时，可提供用于注射的无菌水或盐水的一次用量的针剂，使得上述成分在给药前混合。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可通过控制释放的方法或通过本领域普通技术人员公知的传递设备来给药。实例包括，但不局限于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中所描述的，每个专利的内容在此处引入作为参考。上述剂型可用于得到一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体、或它们的组合得到变化比例的所需的释放曲线。本领域的普通技术人员已知的适合的控制释放剂，包括此处所描述的，可进行合理的选择用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。因此本发明包括适于口服的单一的单剂量剂型如，但不局限于片剂、胶囊剂、gelcap、和适于控制释放的囊片。
控制释放药物组合物可具有超过非控制释放的药物组合物所达到的提高药物治疗的一般目的。在一个实施方案中，控制释放组合物含有在最短的时间内治疗或控制症状的最小量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。控制释放组合物的优点包括延长药物的活性，减少用药次数，以及增加患者的顺从性。另外，控制释放组合物可有利地影响活性或其他特性开始的时间，如4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的血浓度，从而可减少副(例如不利的)作用的发生。
在一个实施方案中，为了维持治疗或预防效果的水平超过预期时间，控制释放组合物可开始以迅速地治疗或预防疼痛或腹泻的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量释放，再逐渐地和连续地释放其他量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。为了在体内维持该恒量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以能够代替由身体代谢和排泄的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量的比率由剂型中释放。活性成分的控制释放可受多种条件的刺激，包括但不局限于pH的变化、温度的变化、酶的浓度或可利用率、水的浓度或可利用率、或其他的生理学条件或化合物。
在治疗或预防疼痛或腹泻中有效的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量可取决于导致疼痛的疾病或病症的种类或严重程度，可通过标准的临床技术来确定。另外，体外或体内测定可任选地用于帮助鉴定最佳的有效剂量。要使用的准确剂量也可取决于预期的给药途径，疼痛或腹泻的程度和严重性，应根据从业者的判断和每位患者的环境考虑已公开的临床研究来确定。然而，适合的有效剂量是约每4小时约10毫克至约2500毫克，一般约100毫克或更少。在一个实施方案中，有效剂量约每4小时约0.01毫克至约100毫克的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，在另一实施方案中，约每4小时约0.020毫克至约50毫克，在另一实施方案中，约每4小时约0.025毫克至约20毫克。本文所述的剂量指得是给药的总量；即如果4-四唑基-4-苯基哌啶化合物给药超过一次，有效剂量对应于给药总量。
当用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物体外接触能够表达类阿片受体的细胞时，有效量一般为约0.01mg至约100mg/L，在一个实施方案中约0.1mg至约50mg/L，在另一实施方案中，约1mg至约20mg/L的药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮液。
当用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物体内接触能够表达类阿片受体的细胞时，有效量一般每公斤体重每天约0.01mg至约100mg，在一个实施方案中，每公斤体重每天约0.1mg至约50mg，在另一实施方案中，每公斤体重每天约1mg至约20mg。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物在用于人类前可在体内或体外测定其治疗或预防疼痛或腹泻的能力。动物模型系统可用于证明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的安全性或功效。
本发明治疗或预防动物的疼痛或腹泻的方法还可包括对动物施用有效量的另一种治疗剂。
本发明刺激细胞的类阿片受体功能的方法还可包括用有效量的另一种治疗剂接触细胞。
其他治疗剂的实例包括，但不局限于类阿片激动剂、非类阿片止痛药、非甾族消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、抗呕剂、β-肾上腺素阻滞剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、抗焦虑剂、治疗或预防上瘾紊乱的制剂，及其混合物。
其他治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围也是本领域技术人员所熟知的。在本发明的一个实施方案中，当另一种治疗剂对动物给药时，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的有效量低于没有使用其他治疗剂的有效量。在此情况下，不受理论的限制，可以认为，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他治疗剂协同作用治疗或预防疼痛或腹泻。
可用的类阿片激动剂的实例包括，但不局限于，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依地佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、麦托朋、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、戊唑辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、苯唑星、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
在某些实施方案中，类阿片激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、吗啡、曲多马、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
可用的非类阿片止痛药的实例包括非甾族的消炎药，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡罗洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉昔洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨基洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚甲新、舒林酸、托美丁、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、二氢氧二苯并硫杂、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。其他适合的非类阿片止痛药的实例包括下列药物，但不限制于止痛药、解热药和非甾族消炎药的化学类药物水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、胆碱镁三水杨酸盐、双水杨酸、二氟尼柳、水杨基水杨酸、柳氮胺吡啶、和奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物包括醋氨酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲灭酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicam类(吡罗昔康、替诺昔康)，和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和脂肪酮，包括萘丁美酮。对于NSAID的更详细的描述参见Paul A.Insel，AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in theTreatment of Gout，Goodman&Gilman的The Pharmacological Bisisof Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddoneds.，9th ed 1996)以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Antiinflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部内容在此处引入作为参考。适合的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂，以及它们的组合，描述在美国专利6,136,839中。Cox II抑制剂包括，但不局限于罗非昔布和塞来昔布。
可用的抗偏头痛剂的实例包括，但不局限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角可宁碱、麦角异可宁碱、麦角隐亭、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、利舒脲、洛美利嗪、美西麦角奥昔托隆、苯噻啶，以及它们的混合物。
其他的治疗剂也可以是抗呕剂。可用的抗呕剂包括，但不局限于氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、乘晕宁、地芬尼多、多拉司琼、美其敏、每沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼，以及它们的混合物。
可用的β-肾上腺素阻滞剂的实例包括，但不局限于醋丁洛尔、阿普洛尔、amosulabol、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、倍凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、赛利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、心得乐、醋氨心安、普罗纳塞洛、心得安、心得怡、硫氧洛尔、他林洛尔、特地洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
可用的抗惊厥剂的实例包括，但不局限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟丁酸、苯乳胺、苄氯丙酰胺、布拉氨酯、溴化钙、氨甲酰氮草、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内醯、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝基安定、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、普里米酮、普鲁加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁剂的实例包括，但不局限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛、异丙氯肼、异烟酰异丙肼、异恶唑肼、烟肼酰胺、奥她莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仓、阿密曲替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多虑平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛菲帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、苯乃静、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己基戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、苯基六氢吡啶甲醇乙酸酯、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡啶琥醇、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、强内心百乐明、左旋色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
可用的Ca2+通道阻断剂的实例包括，但不局限于苄普地尔、clentiazem、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、甲基乙烯胺、司莫地尔、特罗地林、戊脉安、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
可用的抗癌药的实例包括，但不局限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、双奈法德二甲磺酸盐、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、亚硝脲氮芥、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉曲滨、克立那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、地扎胍宁甲磺酸盐、地吖醌、多西他赛、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、屈洛昔芬柠檬酸盐、屈他雄酮丙酸盐、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊甙、依托泊甙磷酸盐、艾托卜宁、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氮尿苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素2(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素I、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米特卡辛、丝裂红素、米托洁林、丝裂马菌素、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌波舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、波尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸钠、稀疏霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替罗昔隆、睾内酪、硫唑鸟嘌呤、巯鸟嘌呤、噻替派、磺唑呋啉、替拉扎明、托瑞米芬柠檬酸盐、醋酸曲托龙、曲西立滨磷酸盐、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞宾酒石酸盐、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。
其他抗癌剂的实例包括，但不局限于20-桥-1，25-二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗癌肽类；反义寡核苷酸；蚜肠菌素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司琼；重氮毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；必桑郡；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇硫氧胺(buthioninesulfoximine)；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；金丝雀痘(canarypox)IL-2；卡培他滨；羧酰胺氨基三唑；羧酰氨基三唑；CaRestM3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉曲滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽(cryptophycin)8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；细胞抑制素、达昔单抗；地西他滨；脱氢海鞘环肽B；地洛瑞林；地塞美松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；海鞘环肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胺苷；二氢紫杉醇；9-二噁霉素；苯基苯螺莫司汀；多西他赛；天然二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊甙磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇；氟噻司汀；氟甾酮；氟达拉滨；盐酸氟桑红霉素(fluorodaunorubicinhydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；氟莫司汀；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增强药肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素类；白介素类；碘苄胍；磺阿霉素；4-呋喃戊酮醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；丽阿唑；线性的聚胺类似物；亲脂的二糖肽；亲脂的铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷酯；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；马力马司他；马索罗酚；脉丝平；竹桃溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂霉素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人绒促性素；单磷酰基脂A+分枝杆菌细胞壁骨骼；莫哌达醇；多抗药性基因抑制剂；基于治疗的多肿瘤抑制基因-1；芥末抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼沙霉素；一氧化氮调节子；硝基氧抗氧剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；派劳胺；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制剂；溶链菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活药抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强体松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节物；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白质的酪胺酸磷酸抑制剂；嘌呤核苷磷酸化抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血红素聚氧乙烯络合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼186依替膦酸钠；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；感觉寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节子；单一链抗原结合蛋白质；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白质；索钠明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；密挤青霉酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；豌豆素；合成物质糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血细胞生长素；凝血细胞生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；锡乙基初红紫素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；多能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；窦衍生的生长因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统、红血球基因疗法；维拉雷锁；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
可用于治疗或预防上瘾紊乱的治疗剂包括，但不局限于美沙酮、地昔帕明、盐酸金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、鸦片剂激动剂、3-苯氧剂吡啶、或5-羟色胺拮抗剂。
可用的抗焦虑剂的实例包括，但不局限于苯二氮卓，如阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、氯拉卓酸、安定、哈拉西泮、劳拉西泮、去甲羟基安定、和普拉西泮；非苯二氮卓制剂，如丁螺环酮；和镇定剂，如巴比妥酸。
可用的抗腹泻剂包括，但不局限于咯哌丁胺、含有阿脱托品的苯乙哌啶、可乐定、奥曲肽、和降胆敏。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他的治疗剂可以是活性相加的，或者，在一个实施方案者，是增效的。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与另一种治疗剂同时给药；例如可施用包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物、有效量的另一种治疗剂的组合物。有选择性地，可同时施用含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物和不同的包含有效量的另一种治疗剂的组合物。在另一实施方案中，在施用有效量的另一种治疗剂的前或后施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。在该实施方案中，当其他的治疗剂表现出其治疗效果时施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，或者当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物表现出其治疗或预防疼痛或腹泻的预防或治疗效果时施用其他的治疗剂。
本发明的组合物通过以下方法来制备，包括混合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。混合可利用已知的混合化合物(或盐)和药学上可接受的载体或赋形剂的方法来完成。在一个实施方案中，制备组合物，使得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物以有效的量在组合物中存在。
4.4.2试剂盒 本发明包括使对动物施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物简单化的试剂盒。
本发明的一般试剂盒包含4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的单位剂型。在一个实施方案中，该单位剂型是一个容器，在一个实施方案是无菌容器，含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。该试剂盒还可包含标签和说明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗和预防疼痛或腹泻的用途的打印说明书。该试剂盒还可另外包含另一治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量的其他治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包含含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和有效量的另一治疗剂的容器。另一治疗剂的实例包括，但不局限于上文所列举的治疗剂。
本发明的试剂盒还可包含用于施用单位剂型的设备。上述设备的实例包括，但不局限于注射器、点滴器、眼罩、灌肠器包、和吸入器。
下面实施例是用于帮助理解本发明，当然不是具体地限定此处所述和要求保护的发明。本发明的上述改变，包括现在已知的或后来开发的所有等价形式的替换，都会在本领域技术人员所熟知的范围内，以及剂型上的变化或试验设计的微小变化，都加入此处，都被认为落在本发明的范围内。
5.实施例 实施例1-7涉及本发明的说明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的合成。
5.1实施例1化合物AAA的合成 方案11
向(A)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2当量的DIEA。该混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的产物(C)，无色固体。化合物(C)收率85％，纯度(HPLC)＞97％；MS m/z 381.3；1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.4-2.5(m，4H)，2.95-3.05(m，2H)，4.0(t，1H)，7.1-7.4(m，11H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.55(m，2H)。
方案12
向(C)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2当量的Me3SiN3和0.1当量的氧化二丁锡。该混合物在回流温度氩气下搅拌24小时。LC/MS表明完全反应。真空蒸出溶剂。粗物质溶解于CHCl3中，装载到装有5g硅胶的柱子上。进行快速色谱法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脱，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脱。最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇、和83％的CH2Cl2洗脱。得到化合物(AAA)，固体。化合物(AAA)收率30％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 424.2；1H NMR(MeOD)δ2.3-2.5(m，4H)，2.8-3.1(m，6H)，3.4-3.5(m，2H)，3.9(t，1H)，7.1-7.3(m，15H)。
5.2实施例2化合物ACY的合成 方案13
向(D)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2当量的DIEA。该混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的产物(E)，无色固体。化合物(E)收率80％，纯度(HPLC)＞97％；MS m/z 406.2；1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.5-2.7(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，7.3-7.5(m，15H)。
方案14
向(E)(4.0mmol)的15ml对二甲苯溶液中加入1.1当量的Me3SiN3。该混合物在回流温度氩气下搅拌36小时。反应混合物冷却，倒入到150ml的1M NaOH中。加入乙醚(150ml)，该溶液在室温搅拌1小时。分层，水层用乙醚(150mlx1)萃取。水层用乙酸/乙酸铵酸化至pH6.3。固体过滤，用水(100ml)洗涤，用冷的甲醇研制得到白色固体产物。快速色谱法用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(70∶30)洗脱，得到化合物(ACY)，白色固体。化合物(ACY)(5.0g，11.14mmol)悬浮在沸腾的甲醇(200mL)中，同时搅拌。加入氨基磺酸(1.08g，11.14mmol)的热水(5mL)溶液形成清澈的溶液。该溶液缓慢冷却几小时，然后过滤得到化合物(ACY)的氨基磺酸盐(4.46g，73％)，白色针状。化合物(ACY)(氨基磺酸盐)纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 449.2；1H NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.4(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.1-3.25(m，2H)，3.3-3.4(bs，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.3实施例3化合物ADI和BDI的合成 方案15
向化合物(ACY)(0.45mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)2C(O)O(CH2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到无色至浅黄色胶体。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADI)，白色固体，收率24％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 549.3(M+1)；1HNMR(DMSOd6)δ2.2-2.6(m，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.05(t，3H)，3.2-3.4(m，4H)，3.95(q，2H)，4.9(t，2H)，7.1-8.1(m，17H)。
母液中包含化合物(ADI)和化合物(BDI)，利用常规的分离方法进行分离。
5.4实施例4化合物ADQ和BDQ的合成 方案16
向化合物(ACY)(0.45mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，继而加入烷基化试剂(Br(CH2)2NHSO2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到无色至浅黄色胶体。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADQ)，白色固体，收率59％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 570.2(M+1)；1H NMR(CD3OD)δ2.1-2.3(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，2.75(s，3H)2.85(d，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.6(t，2H)，4.65(t，2H)，7.15-7.2(m，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.38-7.45(m，8H)。
母液中包含化合物(ADQ)和化合物(BDQ)，利用常规的分离方法进行分离。
5.5实施例5化合物ACZ和BCZ的合成 方案17
向化合物(ACY)(0.78mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.94mmol)，继而加入2-溴乙酰胺(0.27mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到浅黄色胶体。快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(1000∶4∶1))得到化合物(ACZ)，白色固体。(48％的收率)。化合物(ACZ)纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 506.2(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ1.8(m，2H)，2.2(m，4H)，2.6-2.8(m，6H)，5.35(s，2H)，7.0-7.5(m，16H)，7.7(m，1H)。
再进行色谱法得到化合物(BCZ)。
5.6实施例6化合物AFD的合成 方案18
4-溴-2，2-联苯基丁酸(化合物(F)，23g，72mmol)悬浮在150mL的氯仿中，逐滴地加入20mL的亚硫酰氯(270mmol)。加入亚硫酰氯后，加入0.2mL的二甲基甲酰胺，所得的溶液在回流温度下加热约4小时。该反应混合物然后减压浓缩得到4-溴-2，2-联苯基丁酰氯(化合物(G)，浅黄色油，不用进一步纯化用于下一步骤中。
向100mL的饱和Na2CO3水溶液中加入50mL的2M二甲胺的四氢呋喃溶液。所得的溶液冷却至0℃，逐滴地加入按照上文所述进行制备的化合物(G)的溶解于100mL甲苯中的溶液。所得的混合物搅拌约12小时。反应混合物的有机层和水层分离，水层用30mL的甲苯萃取，然后用100mL的氯仿萃取3次，合并有机相。合并后的有机萃取液用水(30mL)洗涤，干燥(K2CO3)，减压分出溶剂得到残余物，由甲基异丁酮中结晶得到12g(53％的收率)的二甲基(四氢-3，3-联苯基-2-呋喃亚基)铵溴化物(化合物(H))。
方案19
向化合物(H)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10mlDMF溶液中加入3当量的Na2CO3。混合物在80℃搅拌3小时。该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到产物化合物(I)，无色晶体(收率81％)；纯度(HPLC)＞97％；MSm/z 452.2；1H MR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，5H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，12H)。
方案20
向化合物(I)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2当量的Me3SiN3和0.1当量的氧化二丁锡。该混合物在回流温度氩气下搅拌24小时。LC/MS表明完全反应。减压下蒸出溶剂。粗产物溶解于CHCl3中，装载到装有5g硅胶的柱子上。进行快速色谱法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脱，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脱，最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇和83％的CH2Cl2洗脱。获得化合物(AFD)，固体(收率35％)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z495.2；1H NMR(DMSO d6)δ2.2(bs，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9(bs，3H)，3.3-3.4(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.7实施例7化合物AFE和BFE的合成 方案21
向化合物(AFD)(0.40mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)C(O)NH2(0.45mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物倒入到1M NaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中蒸出溶剂，得到胶体。残余物经快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(200∶10∶1))得到化合物(AFE)，无色胶体。(69％的收率)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 552.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.2-2.3(br s，3H)，2.35-3.0(m，11H)，3.3-3.4(m，4H)，5.35(s，2H)，7.15-7.5(m，16H)，7.8(br s，1H)。
再进行色谱法得到化合物(BFE)。
5.8实施例8化合物AFV和BFV的合成 方案22
向化合物(AFD)(0.40mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)2NHSO2CH3(0.45mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物倒入到1MNaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中蒸出溶剂，得到胶体。残余物经快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(200∶10∶1))得到化合物(AFV)，无色树脂。(收率26％)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 616.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.1-2.2(br s，3H)，2.3-2.4(m，5H)，2.75(s，3H)2.9-2.10(br s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，3.5(m，3H)，4.65(m，2H)，7.15-7.5(m，16H)。
再进行色谱法得到化合物(BFV)。
5.9实施例22μ-和ORL-1-受体粘合亲和力测定 下面的实施例会证实4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与μ-或ORL-1-受体的粘合，因此，用于治疗或预防疼痛或腹泻。
5.9.1材料和方法 ORL-1受体膜的制备 所有的试剂获自Sigma(St.Louis，MO)，除非另外注明。来自表达人类阿片受体样(ORL-1)受体(Perkin Elmer，Boston，MA)的重组HEK-293细胞的膜在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM的MgCl2，50mM的HEPES，pH7.4)(10mL/10cm dish)中通过溶解细胞，继而用组织研磨/聚四氟乙烯槌磨进行均质化来制备。在4℃，通过30,000xg离心15分钟收集膜，颗粒状物再悬浮在低渗缓冲液中至最后浓度为1-3mg/mL。利用伯乐(BioRad)(Hercules，CA)蛋白测定试剂，牛血清蛋白作标准确定蛋白浓度。ORL-1受体膜的等分试样在-80℃储存。
μ-和ORL-1-受体粘合测定方法 用于ORL-1和μ受体的放射配体剂量取代粘合测定使用0.1nM[3H]-孤啡肽(nociceptin)或0.2nM[3H]-二丙诺啡(diprenorphine)(NEN，Boston，MA)，分别地，用5-20mg的膜蛋白/孔，最后体积为500ml的粘合缓冲液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5％的DMSO、50mM的HEPES、pH7.4)。反应在浓度增加的未标记的分别用于ORL-1和μ的孤啡肽(American Peptide Company，Sunnyvale，CA)或纳洛酮的存在或未存在下进行。所有的反应在96深孔聚丙烯皿中室温进行1-2小时。粘合反应利用96-孔的组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地过滤到预浸在0.5％聚乙烯亚胺中的96孔Unifilter GF/C过滤皿(Packard，Meriden，CT)上来终止，之后用500μL冰冷的粘合缓冲液进行过滤洗涤三次。过滤皿随后在50℃干燥2-3小时。加入BetaScint scintillation cocktail(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count对各皿计数，1分钟/孔。在GraphPad PRISM v.3.0(San Diego，CA)中利用定点竞争(one-site)的曲线拟合函数(fitting function)分析数据。
5.9.2μ-受体结合数据 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物对于μ-类阿片受体的粘合具有约300或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约100或更小。在另一实施方案中，本发明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约10或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约1或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约0.1或更小。化合物AFD，有说明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，与μ-类阿片受体粘合的Ki(nM)为3.2。
5.9.3ORL-1-受体结合数据 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物对于ORL-1受体的粘合具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约2000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约10或更小。
5.10实施例23μ-和ORL-1-类阿片受体γS功能活性 下面的实施例将证实4-四唑基-4-苯基哌啶化合物刺激μ-或ORL-1-受体功能，因此用于治疗或预防疼痛或腹泻。
5.10.1材料和方法 利用刚刚解冻的ORL-1或μ-受体膜适当地进行[35S]GTPγS功能测定。测定反应通过顺次地向冰上的粘合缓冲液(100mM NaCl，10mMMgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中加入下列试剂来进行(显示的最后浓度)膜蛋白(0.066mg/ml用于ORL-1受体，0.026mg/mL用于μ-受体)、皂角苷(10mg/ml)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)。所制备的膜溶液(190μL/孔)转移到含有10μL的20x浓缩的在二甲亚砜(“DMSO”)中制备的激动剂孤啡肽储存溶液的96浅孔聚丙烯皿中。在室温振荡温育上述各皿30分钟。反应利用96-孔的组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地过滤到96孔UnifilterGF/C过滤皿(Packard，Meriden，CT)上来终止，之后用200μL冰冷的粘合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行过滤洗涤三次。过滤皿随后在50℃干燥2-3小时。加入BetaScintscintillation cocktail(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count对各皿计数，1分钟/孔。在GraphPad PRISM v.3.0中利用∑形剂量反应曲线拟合函数分析数据。
5.10.2μ-受体功能数据 μGTP EC50是在μ受体上得到化合物的最大反应的50％的化合物的浓度。一般μGTP EC50(nM)约5000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激μ类阿片受体功能。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约10或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEC50(nM)约1或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约0.1或更小。
μGTP Emax％是相对于一种标准的μ激动剂[D-Ala2，N-甲基-Phe4，Gly-ol5]脑啡肽(“DAMGO”)所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，μGTP Emax(％)值测量用于治疗或预防疼痛或腹泻的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEmax(％)大于50％。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于75％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于88％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于100％。
5.10.3ORL-1-受体功能数据 ORL-1GTP EC50是在ORL-1受体上得到化合物的最大反应的50％的化合物的浓度。ORL-1GTP EC50(nM)约10,000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激ORL-1类阿片受体功能。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEC50(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约50或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约10或更小。
ORL-1GTP Emax％是相对于一种标准的ORL-1激动剂孤啡肽所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，ORL-1GTP Emax(％)值测量用于治疗或预防疼痛或腹泻的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于50％。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于75％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)大于88％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于100％。
本发明不是通过实施例中的具体实施方案来限定范围，上述实施例是对本发明一些方面的说明，功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。当然，除去此处所示和描述的，本发明的多种改变对本领域技术人员来说是显而易见的，被认为落在了附加的权利要求的范围内。
所引用的许多参考文献，其全部内容在此处引入作为参考。
权利要求
1.一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
2.一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
3.权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2是苯基。
4.权利要求2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中Ar3是苯基。
5.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中m＝1，且G＝H。
6.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-CN。
7.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中p＝0，且q＝0。
8.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中G＝-(CH2)2NHSO2H、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NH(C1-C4烷基)、-CH2C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(CH2)2C(O)OCH2CH3或-(CH2)4C(O)OCH2CH3。
9.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中p＝1。
10.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物还包含类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
12.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
14.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于刺激细胞的类阿片受体功能的药物中的应用。
15.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物腹泻的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
17.一种体外刺激细胞的类阿片受体功能的方法，所述方法包括用有效量的权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐接触能够表达类阿片受体的细胞。
18.权利要求17的方法，其中所述受体是κ-类阿片受体、μ-类阿片受体、δ-类阿片受体或ORL-1受体。
19.一种制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂。
20.一种包含含有权利要求10的组合物的容器的试剂盒。
21.权利要求10的组合物，其中所述组合物还包含抗腹泻剂。
22.下式所示化合物
或其药学上的盐。
23.下式所示化合物
或其药学上的盐。
24.一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar1是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
Ar2是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
25.一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar3是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
26.下式所示化合物
或其药学上的盐。
27.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
28.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
29.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
30.下式所示化合物
或其药学上的盐。
31.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用。
32.权利要求31的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
33.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于接触能够表达类阿片受体的细胞的药物中的应用。
34.权利要求33的方法，其中所述受体是κ-类阿片受体、μ-类阿片受体、δ-类阿片受体或ORL-1受体。
35.一种制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂。
36.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗腹泻的药物中的应用。
37.权利要求36的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
全文摘要
公开了4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物，治疗或预防动物的疼痛或腹泻的方法包括对有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及刺激细胞的类阿片受体功能的方法包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触能够表达类阿片受体的细胞。
文档编号A61K31/454GK101648941SQ200910173679
公开日2010年2月17日 申请日期2003年11月17日 优先权日2002年11月18日
发明者陈正明 申请人:欧洲凯尔特公司
本申请是申请号为200380103502.7、发明名称为“用于治疗疼痛的4-四唑基-4-苯基哌啶衍生物”的专利申请的分案申请。
本申请要求2002年11月18日提交的美国临时申请序列号60/427,381，2003年4月3日提交的美国临时申请序列号60/460,278，和2003年7月17日提交的美国临时申请序列号60/488,488的优先权，其全部内容在此处引入作为参考。
1.发明领域 本发明涉及4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物，以及预防和治疗动物的疼痛或腹泻的方法，该方法包括将有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于需要上述治疗或预防的动物。
2.
背景技术：
疼痛是寻求医学诊断和治疗的患者的最普通的症状。疼痛可以是急性的或慢性的。虽然急性疼痛通常是自限的，但是慢性疼痛可持续3个月或更长，可导致患者的个性、生活方式、职责能力或整个生活质量发生显著的变化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107，J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996)。
疼痛传统上通过服用非阿片类止痛药如乙酰基水杨酸、三柳胆镁、对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、氟苯水杨酸(diflusinal)和萘普生；或类阿片止痛药如吗啡、氢化吗啡酮、美沙酮、左啡烷、芬太奴、羟可待酮和氢羟吗啡酮来控制。
Yaksh在美国专利6,576,650B1、美国专利6,166,039和美国专利5,849,761中，Yaksh等人在美国专利6,573,282中描述了1，4-取代的哌啶衍生物，声称用作末梢活性的抗痛觉过敏的麻醉剂。
Mogi等人在美国专利6,362,203B1中描述了4-羟基-4-苯基哌啶衍生物，声称具有末梢止痛作用。
Carron等人在加拿大专利公开号949560中描述了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，声称用作止痛药。
Dunn等人在国际公开号WO02/38185A2中描述了1，4-取代的哌啶化合物，声称用作抗痛觉过敏的麻醉剂。
国际公开号WO01/70689A1的摘要中也公开了在1和4位上具有取代基的哌啶衍生物，声称用作类阿片δ受体激动剂。
传统的类阿片止痛药一旦通过血脑屏障就能发挥它们的药理学活性。但是该血脑屏障通道可导致令人不希望的中枢神经系统介导的副作用，如呼吸压抑、药物耐性增加，药物依赖性增加、便秘和有害的欣快症。
仍然需要用于治疗或预防疼痛或腹泻的新药物，以减轻或避免一种或多种与治疗疼痛或腹泻的传统疗法有关的副作用。
本申请第2部分引用的任何参考资料不是承认上述参考资料是本申请的现有技术。
3.发明概述 本发明包括通式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝-H、-L-(CH2)nC(O)OR4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
本发明还包括通式(Id)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中， Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4、或-(C1-C5亚烷基)R5； L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-； R1＝-H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2； R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2、或-CH2NH(C1-C4烷基)； R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代； m＝0-4的整数； n＝1-4的整数； p＝0或1； q＝0-3的整数；和 r＝1-6的整数。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)化合物或其药学上可接受的盐(每个是“4-四唑基-4-苯基哌啶化合物”)用于治疗和预防动物的疼痛或腹泻。
本发明还涉及包含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。本发明组合物用于治疗和预防动物的疼痛或腹泻。
本发明还涉及包括含有有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的容器和用它来治疗和预防疼痛或腹泻的说明书的试剂盒。
本发明还涉及预防动物的疼痛或腹泻的方法，包括向有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本发明还涉及治疗动物的疼痛或腹泻的方法，包括向有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。
本发明还另外涉及刺激细胞的类阿片-受体功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触能表达类阿片受体的细胞。
本发明还另外涉及制备药物组合物的方法，包括将4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
根据下面的详细描述和说明性的实施例可更全面地理解本发明，上述实施例是用于举例说明本发明的非限定性实施方案。
4.发明详述 4.1定义 本文所使用的以上术语具有下述意思 “-C1-C3烷基”意思是具有1-3个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链和支链-C1-C3烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“-C1-C4烷基”意思是具有1-4个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、和正丁基。有代表性的支链-C1-C4烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、和叔丁基。
“-C1-C6烷基”意思是具有1-6个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。有代表性的支链-C1-C6烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C10)烷基”意思是具有1-10个碳原子的直链或支链非环状烃链。有代表性的直链-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。有代表性的支链-(C1-C10)烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基、和3，3-二甲基庚基。
“-C1-C5亚烷基”意思是具有1-5个碳原子的直链或支链非环状二价烃。有代表性的直链-C1-C5亚烷基是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-和-(CH2)5-。有代表性的支链-C2-C5亚烷基包括-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH3)2(CH2)2C-和-CH(CH3)CH2CH(CH3)-。
“-C3-C8环烷基”意思是具有3-8个碳原子的饱和环状烃。有代表性的-C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“-(5-7元)杂芳基”意思是5-7元的芳杂环，其中环上的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子所取代。-(5-7元)杂芳基的环上包含至少一个碳原子。有代表性的-(5-7元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、和三嗪基。
“卤素”意思为F、Cl、Br、或I。
术语“动物”包括，但不局限于牛、猿、猴、黑猩猩、狒狒、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文使用的“药学上可接受的盐”是酸与4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的碱性氮所形成的盐。有说明性的盐包括，但不局限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖酸盐、甲酸盐、安息香酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(如1，1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。“药学上可接受的盐”也指具有酸性官能团如羧酸官能团的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的无机或有机碱的盐。有说明性的碱包括，但不局限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝和锌的氢氧化物；铵；和有机胺，如未取代或羟基取代的单、二、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单、二、或三(2-羟基低级烷基胺)，如单、二、或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基叔丁基胺、或三(羟甲基)甲基胺，N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
术语“治疗”疼痛或腹泻包括疼痛或腹泻严重程度的减轻或停止。在一个实施方案中，“治疗”包括抑制，例如减少疼痛或腹泻发作的总频率。
术语“预防”疼痛或腹泻包括避免疼痛或腹泻的发作。
短语“类阿片受体”意思是δ-类阿片受体、κ-类阿片受体、μ-类阿片受体或ORL-1受体。
短语“有效量”当与4-四唑基-4-苯基哌啶化合物有关时意思是用于治疗或预防动物的疼痛或腹泻或刺激细胞的类阿片-受体功能的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量。
短语“有效量”当与另一种治疗剂有关时意思是得到治疗剂治疗效果的量。
当第一基团被一个或多个第二基团取代时，一个或多个第一基团中的每一个的氢原子被第二基团取代。
在一个实施方案中，第一基团被多至三个第二基团所取代。
在另一实施方案中，第一基团被一个或两个第二基团所取代。
在另一实施方案中，第一基团只被一个第二基团所取代。
4.24-四唑基-4-苯基哌啶化合物 如上文所述，本发明包括具有通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-C(O)-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和L＝-SO2-或-SO-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nCO2R4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2C(O)N(CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8环烷基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)杂芳基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一个或多个R2基团所取代。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)杂芳基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一个或多个R2基团所取代。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在另一实施方案中，通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
说明性的通式(Ia)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
是其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar1、Ar2、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH(CH2CH3)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-C3-C8环烷基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar2被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar1是环己基和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar1和Ar2是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝1，和Ar1和Ar2是苯基。
说明性的通式(Ib)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
及其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
说明性的通式(Ic)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
其中G和R1如下所示
本发明还包括具有通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其药学上可接受的盐
其中Ar3、R1-R3、G、m、p和q如上文所定义。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2O(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-L-(CH2)nC(O)OR4和R4＝-CH2NH(C1-C4烷基)或-CH2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2R4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、或-SO2N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和R5＝-NHSO2H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-C(O)-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G是-L-(CH2)nR5和L＝-SO2-或-SO-。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(C1-C5亚烷基)R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-CH2-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)2-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)3-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)4-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝-(CH2)5-R5。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝0。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-C1-C3烷基。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1和R3是-CH3。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(R)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-C1-C3烷基，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在另一实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的p＝1、R3是-CH3，与R3相连的碳原子是(S)-构型的。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝0，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的m＝1，p＝0和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是Br、Cl、I、或F。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R2是-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-Br、-Cl、-I、或-F。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-O(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R3是-NH(C1-C3烷基)、或-N(C1-C3烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是H。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(C1-C4烷基)、或-C(O)N(C1-C4烷基)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH3。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)NHCH2CH3。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-C(O)N(CH2CH3)2。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-COOR4。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CHO。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-CN。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是-(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的R1是
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是苯基、萘基、蒽基、或菲基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3是-(5-7元)杂芳基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的Ar3被一个或多个R2基团所取代。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和p＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和q＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝0。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和m＝1。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，和Ar3是苯基。
在一个实施方案中，通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物中的G＝H，p＝0，q＝0，m＝0，和Ar3是苯基。
说明性的通式(Id)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物具有以下的结构
及其药学上可接受的盐， 其中G和R1如下所示
4.3制备4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的方法 本发明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可利用常规的有机合成根据下面的说明性方法来制备 方案1描述了其中R1是-C(O)NZ2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法，其中每个Z是-(C1-C4烷基)，或者两个Z与它们相连结的氮原子一起形成N-(4-R4)-N’-1-哌嗪基、氮丙啶基(aziridyl)、氮杂环丁烷基(azetidyl)、吡咯烷基、哌啶基、单哌啶基、吡咯基或吗啉基。溴代酸1利用亚硫酰氯转化为溴代酸氯化物2(J.S.Pizey，SyntheticReactions 265(1974))。溴代酸氯化物2与Z2NH反应，任选地在碱如Na2CO3的存在下，得到活性中间体3，该中间体用4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)处理得到氰基苯基化合物5。氰基苯基化合物5用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡处理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物6(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584134-4141(1993))，其中R1是-C(O)NZ2和G是-H。化合物6与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物7和8的混合物，其中G1是上文所定义的所有的G，但不是氢，和X是离去基团如卤素、三氟甲基磺酸根、甲基磺酸根或甲苯磺酸根。化合物7和8利用常规的方法，如硅胶色谱法、高效液相色谱法或重结晶是可分离的。通式G1-X化合物可通过商购来获得或利用常规的有机合成方法来制备。
方案1
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案2描述了其中R1是-CO2R4的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。溴代酸氯化物2(方案1)与R4OH反应，任选地在碱如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或Hünig碱的存在下，得到溴酯9。溴酯9与4-氰基-4-苯基哌啶4(方案10)反应得到氰基苯基化合物10，该化合物用Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡处理得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物11(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))，其中R1是R4OC(O)-和G是-H。化合物11与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物12和13的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物12和13利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案2
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案3描述了其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。化合物11(方案2)用碱稳定的保护基如均三甲苯磺酰胺；环己基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯；N-(1-乙氧基)乙基；或相似的保护基(参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis 615-631(1999))进行保护得到被保护的化合物14。化合物14利用氢氧化物碱水解，任选地在甲醇存在下，处理后得到酸15，该酸利用(C1-C4)NH2酰胺化得到被保护的化合物16。化合物16利用强酸(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物17，其中R1是-C(O)NH(C1-C4烷基)和G是-H。化合物17与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物18和19的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物18和19利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案3
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案4描述了其中R1是-C(O)NHOH的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。酸15(方案3)用NH2OH处理得到被保护的化合物20，该化合物用强酸(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物21，其中R1是-C(O)NHOH和G是-H。化合物21与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物22和23的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物22和23利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案4
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案5描述了其中R1是-H的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。溴化物24用4-氰基-4-苯基哌啶4处理得到氰基苯基中间体25，该中间体与Me3SnN3或Me3SiN3和氧化锡(S.J.Wittenberg等人，J.Org.Chem.584139-4141(1993))反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物26，其中R1和G是-H。化合物26与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物27和28的混合物，其中G1和X如上文所定义。化合物27和28利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案5
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案6描述了其中R1是-CHO的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物化合物27(方案5)用强碱如NaNH2处理并用二甲基甲酰胺停止反应(参见U.T.Mueller-Westerhoff等人，Synlett 975(1994))，处理后得到被保护的醛28，被保护的醛28(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物29，其中R1是-CHO和-G是-H。化合物29与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物30和31的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案6
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案7描述了其中R1是-(C1-C4烷基)的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。化合物27(方案5)用强碱如NaNH2处理并用(C1-C4烷基)-X停止反应得到被保护的化合物32，其中X如上文所定义。化合物32(Greene，在615-631页)去保护得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物33，其中R1是-(C1-C4烷基)和G是H。化合物33与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物34和35的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案7
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案8描述了其中R1是-C(O)NH2的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。被保护的酯14(方案3)用NH3处理(参见M.B.Smith等人，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure 510-511(2001))得到被保护的酰胺36，该酰胺去保护(Greene，在615-631页)得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37，其中R1是-C(O)NH2和-G是-H。化合物37与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物38和39的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案8
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案9描述了其中R1是-CN的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的制备方法。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物37(方案8)用Ph3P和CCl4处理(W.J.Rogers，Synthesis 41(1997))得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物40，其中R1是-CN和G是-H。化合物40与G1-X反应得到4-四唑基-4-苯基哌啶化合物41和42的混合物，其中G1和X如上文所定义，上述化合物利用上文所述的常规方法是可分离的。
方案9
m、p、q、R2和R3如上文所定义，-W-是-C(Ar1)(Ar2)-或-C(H)(Ar3)-。
方案10描述了制备4-氰基-4-苯基哌啶4的方法。(R3)p-取代的氨基二醇43利用苄基氯44的NaHCO3/H2O溶液进行N-烷基化得到N-苄基二醇45，该二醇用SOCl2氯化得到二氯化物46。二氯化物46与脱质子化(NaNH2的甲苯溶液)的苄基氰化物47缩合得到苄基化合物48，该化合物利用H2和Pd/C(95％的EtOH)脱苄基化得到4-氰基-4-苯基哌啶4。
方案10
某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映体。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以是光学异构体或非对映体的形式。因此，本发明包括以单个的光学异构体、非对映体、其混合物包括外消旋混合物形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及它们在本文所述的用途。
另外，某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以互变异构体的形式存在。例如，其中G＝H时，通式I(a)和通式I(b)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如结构AAT和BAT)，和通式I(c)和通式I(d)的某些4-四唑基-4-苯基哌啶化合物(例如结构CAT和DAT)互相为互变异构体。此处所述的每种结构是想包括其所有的互变异构体，其中的每一种都理解为被包括在本发明内，不管是否具体公开，不管此处所描述的互变异构体是否代表了对于其他互变异构体相对过量的互变异构体。因此，本发明还包括单个互变异构体形式的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物及其在本文所述的用途。
另外，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的一个或多个氢、碳或其他原子可被氢、碳或其他原子的同位素所取代。包括在本发明内的上述化合物在代谢药物动力学研究和粘合测定中用作研究和诊断工具。
4.44-四唑基-4-苯基哌啶化合物的治疗用途 根据本发明，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人，用于治疗和预防疼痛。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗和预防急性或慢性疼痛。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不局限于，治疗或预防癌痛、神经痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、腹痛、手术后痛、头痛、肌肉痛以及与重病特护相关的疼痛。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物还可用于抑制、预防、或治疗动物的与炎症或炎性疾病相关的疼痛。所要抑制、治疗或预防的疼痛可与炎性疾病相关的炎症有关。该疾病可发生在身体组织的炎症部位，可以是局部的炎性反应和/或系统炎症。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于抑制、治疗、或预防与炎性疾病相关的疼痛，包括，但不局限于器官移植排斥；由器官移植导致的再氧合损伤(参见Grupp等人，J.Mol.Cell Cardiol.31297303(1999))，包括，但不局限于心脏、肺、肝脏、或肾的移植；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎和增加骨吸收相关的骨疾病；炎性肠病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特雷综合症、和克罗恩氏病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、和慢性梗阻性气管病；眼睛的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔茨海默疾病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、和病毒性或自体免疫性脑炎；自体免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括，但不局限于糖尿病白内障、青光眼、视网膜病、肾病(微白蛋白尿症和进行性的糖尿病肾病)、多神经病、单神经病、自主神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化的冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非动态高血糖高容积渗摩尔浓度昏迷、脚溃疡、关节问题、和皮肤或黏膜并发症(如传染病、胫前斑、念珠菌感染或渐进性坏死类脂糖尿病)；免疫复合物脉管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，如心肌症、缺血性心脏病高胆甾醇血、和动脉硬化症；以及多种其他的可具有明显炎性成分的疾病，包括预惊厥、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤、和癌症。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物也可用于抑制、治疗或预防与炎性疾病相关的疼痛，上述炎性疾病可以是例如身体的系统炎症，如革兰氏阳性休克或革兰氏阴性休克，出血性休克或过敏性休克，或响应前炎性细胞素的癌症化疗引起的休克，例如与前炎性细胞素相关的休克。上述休克可由例如用于癌症治疗的化疗剂引起。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一实施方案中是人，用于治疗和预防腹泻。4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗或预防急性或慢性腹泻。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于，但不限制于治疗或预防由病毒引起的急性腹泻，上述病毒例如，但不局限于诺瓦克病毒、诺瓦克样病毒、轮状病毒、和细胞巨化病毒；原生动物，例如，但不局限于兰氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫和溶组织内阿米巴；和细菌，包括但不局限于金黄色葡萄球菌、腊状芽孢杆菌、产气荚膜梭菌、产肠毒素的大肠杆菌、霍乱弧菌、肠出血的大肠杆菌O157:H5、副溶血弧菌、艰难梭菌、空肠弯曲杆菌、沙门氏菌、肠入侵的大肠杆菌、气单胞菌、邻单胞菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、衣原体、淋病奈瑟菌、和单核细胞增生李斯特氏菌。例如，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可用于治疗或预防慢性腹泻，分类为，但不局限于渗透性腹泻、分泌腹泻、或由炎性条件、吸收不良综合症、自动力紊乱、和慢性感染所致的腹泻。
申请人:认为，不像传统的类阿片激动剂和非甾族的消炎剂，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不会明显地通过血脑屏障。因此，申请人认为，对动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物只产生较小的副作用，包括由施用传统的类阿片激动剂或非甾族消炎剂所致的呼吸压抑、有害的欣快症、镇静、便秘、药物耐性增加，和药物依赖性增加。在一个实施方案中，给动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物不会导致上述的副作用。因此，在某些实施方案中，本方法包括治疗或预防疼痛，同时减轻或消除一种或多种上述的副作用。
不想受到理论的限制，因此可以认为，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物是能够刺激类阿片受体的激动剂。
本发明还涉及刺激细胞的类阿片受体功能的方法，包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物能够接触表达类阿片受体的细胞。该方法还用于刺激动物体内细胞的类阿片受体功能，在一个实施方案中是人，用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触动物的能够表达类阿片受体的细胞。在一个实施方案中，该方法用于治疗或预防动物的疼痛或腹泻。脑组织、脊髓组织、免疫细胞、胃肠道细胞以及原始传入神经细胞是能够表达类阿片受体的组织和/或细胞的实例。该方法可用于体外使用，例如选择表达类阿片受体细胞的测定。
4.4.1治疗/预防和本发明的组合物 4-四唑基-4-苯基哌啶化合物由于它们的活性可有利地用于兽医和人类医药中。如上文所述，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于治疗或预防有需要的动物的疼痛或腹泻。
当给动物用药时，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物作为药物组合物中的一种组分来用药，该组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂。含有4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的本发明组合物在一个实施方案中是口服用药。本发明组合物也可通过任一其他的常规途径用药，例如灌注或造影剂团注射，通过上皮或粘膜与皮肤的内层的吸收(例如口腔黏膜、直肠黏膜和肠黏膜等)，可与另一种治疗剂一起施用。给药可以是全身的或局部的。多种传递系统是已知的，例如脂质体的胶囊化、微颗粒、微胶囊、胶囊等，可用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的给药。
用药的方法包括，但不局限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外、口服、舌下、大脑内、叶鞘内、经皮、直肠、吸入、或局部，特别是耳、鼻、眼或皮肤。用药的模式取决于从业者的判断力。在大多数情况下，用药会使4-四唑基-4-苯基哌啶化合物释放到血流中。
在具体的实施方案中，理想地是局部施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。这可以通过以下方式来完成，例如，但不是进行限制，通过手术过程中的局部灌输，局部用药，例如结合手术后的伤口包扎，通过注射，通过导管，通过栓剂，或通过植入物，所述的植入物是可渗透的、非渗透的、或凝胶状的材料，包括膜，如sialastic膜，或纤维。
肺部用药也可通过例如使用吸入器或喷雾器，和含有气雾剂的制剂来进行，或通过用碳氟化合物或人工合成肺部表面活性剂灌注来进行。在某些实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可与传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酸酯加工成栓剂。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可在囊泡，特别是脂质体中传递(参见Langer，Science2491527-1533(1990)和 Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer 317-327和353-365(1989))。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以控制释放的系统来传递(参见，例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用Langer的综述Science 2491527-1533(1990)中讨论的其他的控制释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery88507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一实施方案中，可使用聚合材料(参见Medical Applications ofControlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Balleds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等人，Science228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25351(1989)，和Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一实施方案中，控制释放系统可置于接近4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的靶，因此只需要系统剂量的一部分。
本发明组合物可任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂，以便得到适于对动物给药的剂型。
上述药物赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或人工合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、和着色剂。当对动物给药时，药学上可接受的赋形剂可以是无菌的。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物静脉内用药时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和含水葡萄糖以及甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是注射的溶液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干的脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可含有微量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物静脉内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的聚乙二醇(“PEG”)，和用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物腹膜内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的PEG，用盐水或水稀释的约25-约30％的丙二醇(PG)，和用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物皮下和肌肉给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于水、标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的PEG，和用盐水或水稀释的约25-约30％的PG。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物口服给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于水、标准的(约0.9％)盐水，用盐水或水稀释的约25-约30％的聚乙二醇PEG，用水稀释的约2-约30％的羟丙基β-环状糊精、用盐水或水稀释的约25-约30％的PG，和用水稀释的约1-约5％的甲基纤维素。
用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物大脑内心室内和鞘内给药的适合的药学上可接受的载体或赋形剂包括，但不局限于标准的(约0.9％)盐水。
本发明的组合物可采用溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、颗粒状物、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放剂、栓剂、气雾剂、喷剂、悬浮剂或其他任一适用的形式。在一个实施方案中，该组合物是胶囊的形式(参见例如美国专利5,698,155)。其他适合的药物赋形剂的实例在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)中描述，在此处引入作为参考。
在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物根据常规方法加工成适于动物，特别是人口服的组合物。口服传递的组合物可以是例如片剂、药糖块、水或油悬浮剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服给药的组合物可含有防腐剂、着色剂、一种或多种制剂，例如甜味剂如果糖、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯或糖精和调味剂如薄荷油、冬青或樱桃的油，得到药学上可口的制剂。另外，在片剂或丸剂中，该组合物可被包被以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而得到超过预期时间的持续活性。给渗透活性的活性化合物包围选择透过的膜也适用于口服给药的组合物。在这些后平台中，包围在胶囊周围的环境中的流体被活性化合物所吸收，该化合物膨胀替换了空隙中的制剂或制剂组合物。上述的传递平台可提供与直接释放剂的锥形曲线相反的基本为零顺序的传递曲线。也可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，上述赋形剂是药物级的。
在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可加工用于静脉内给药。在一个实施方案中，用于静脉内给药的组合物包括溶解于无菌等渗的含水缓冲液中的化合物。如果需要，该组合物还可包括加溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选地包括局部麻醉药如利诺卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，上述成分分别供给或以单位剂量一起混合，例如冷冻干燥的粉末或无水的浓缩物，在密封容器如显示活性剂含量的一次用量的针剂或扁囊(sachette)中。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物用于灌输给药时，它们可分散于例如含有无菌药物级的水或盐水的灌输瓶中。当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物通过注射给药时，可提供用于注射的无菌水或盐水的一次用量的针剂，使得上述成分在给药前混合。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可通过控制释放的方法或通过本领域普通技术人员公知的传递设备来给药。实例包括，但不局限于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中所描述的，每个专利的内容在此处引入作为参考。上述剂型可用于得到一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球体、或它们的组合得到变化比例的所需的释放曲线。本领域的普通技术人员已知的适合的控制释放剂，包括此处所描述的，可进行合理的选择用于4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。因此本发明包括适于口服的单一的单剂量剂型如，但不局限于片剂、胶囊剂、gelcap、和适于控制释放的囊片。
控制释放药物组合物可具有超过非控制释放的药物组合物所达到的提高药物治疗的一般目的。在一个实施方案中，控制释放组合物含有在最短的时间内治疗或控制症状的最小量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。控制释放组合物的优点包括延长药物的活性，减少用药次数，以及增加患者的顺从性。另外，控制释放组合物可有利地影响活性或其他特性开始的时间，如4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的血浓度，从而可减少副(例如不利的)作用的发生。
在一个实施方案中，为了维持治疗或预防效果的水平超过预期时间，控制释放组合物可开始以迅速地治疗或预防疼痛或腹泻的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量释放，再逐渐地和连续地释放其他量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。为了在体内维持该恒量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可以能够代替由身体代谢和排泄的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量的比率由剂型中释放。活性成分的控制释放可受多种条件的刺激，包括但不局限于pH的变化、温度的变化、酶的浓度或可利用率、水的浓度或可利用率、或其他的生理学条件或化合物。
在治疗或预防疼痛或腹泻中有效的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的量可取决于导致疼痛的疾病或病症的种类或严重程度，可通过标准的临床技术来确定。另外，体外或体内测定可任选地用于帮助鉴定最佳的有效剂量。要使用的准确剂量也可取决于预期的给药途径，疼痛或腹泻的程度和严重性，应根据从业者的判断和每位患者的环境考虑已公开的临床研究来确定。然而，适合的有效剂量是约每4小时约10毫克至约2500毫克，一般约100毫克或更少。在一个实施方案中，有效剂量约每4小时约0.01毫克至约100毫克的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，在另一实施方案中，约每4小时约0.020毫克至约50毫克，在另一实施方案中，约每4小时约0.025毫克至约20毫克。本文所述的剂量指得是给药的总量；即如果4-四唑基-4-苯基哌啶化合物给药超过一次，有效剂量对应于给药总量。
当用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物体外接触能够表达类阿片受体的细胞时，有效量一般为约0.01mg至约100mg/L，在一个实施方案中约0.1mg至约50mg/L，在另一实施方案中，约1mg至约20mg/L的药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮液。
当用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物体内接触能够表达类阿片受体的细胞时，有效量一般每公斤体重每天约0.01mg至约100mg，在一个实施方案中，每公斤体重每天约0.1mg至约50mg，在另一实施方案中，每公斤体重每天约1mg至约20mg。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物在用于人类前可在体内或体外测定其治疗或预防疼痛或腹泻的能力。动物模型系统可用于证明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的安全性或功效。
本发明治疗或预防动物的疼痛或腹泻的方法还可包括对动物施用有效量的另一种治疗剂。
本发明刺激细胞的类阿片受体功能的方法还可包括用有效量的另一种治疗剂接触细胞。
其他治疗剂的实例包括，但不局限于类阿片激动剂、非类阿片止痛药、非甾族消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、抗呕剂、β-肾上腺素阻滞剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、抗焦虑剂、治疗或预防上瘾紊乱的制剂，及其混合物。
其他治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围也是本领域技术人员所熟知的。在本发明的一个实施方案中，当另一种治疗剂对动物给药时，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的有效量低于没有使用其他治疗剂的有效量。在此情况下，不受理论的限制，可以认为，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他治疗剂协同作用治疗或预防疼痛或腹泻。
可用的类阿片激动剂的实例包括，但不局限于，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依地佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦芬太奴、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、麦托朋、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、戊唑辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、苯唑星、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
在某些实施方案中，类阿片激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、双氢可待因、双氢吗啡、吗啡、曲多马、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
可用的非类阿片止痛药的实例包括非甾族的消炎药，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡罗洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉昔洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨基洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚甲新、舒林酸、托美丁、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、二氢氧二苯并硫杂、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。其他适合的非类阿片止痛药的实例包括下列药物，但不限制于止痛药、解热药和非甾族消炎药的化学类药物水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、胆碱镁三水杨酸盐、双水杨酸、二氟尼柳、水杨基水杨酸、柳氮胺吡啶、和奥沙拉嗪；对氨基苯酚衍生物包括醋氨酚和非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲灭酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicam类(吡罗昔康、替诺昔康)，和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和脂肪酮，包括萘丁美酮。对于NSAID的更详细的描述参见Paul A.Insel，AnalgesicAntipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in theTreatment of Gout，Goodman&Gilman的The Pharmacological Bisisof Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddoneds.，9th ed 1996)以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Antiinflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部内容在此处引入作为参考。适合的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂，以及它们的组合，描述在美国专利6,136,839中。Cox II抑制剂包括，但不局限于罗非昔布和塞来昔布。
可用的抗偏头痛剂的实例包括，但不局限于阿吡必利、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角可宁碱、麦角异可宁碱、麦角隐亭、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、利舒脲、洛美利嗪、美西麦角奥昔托隆、苯噻啶，以及它们的混合物。
其他的治疗剂也可以是抗呕剂。可用的抗呕剂包括，但不局限于氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、乘晕宁、地芬尼多、多拉司琼、美其敏、每沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼，以及它们的混合物。
可用的β-肾上腺素阻滞剂的实例包括，但不局限于醋丁洛尔、阿普洛尔、amosulabol、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、倍凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、赛利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈必洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、心得乐、醋氨心安、普罗纳塞洛、心得安、心得怡、硫氧洛尔、他林洛尔、特地洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
可用的抗惊厥剂的实例包括，但不局限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟丁酸、苯乳胺、苄氯丙酰胺、布拉氨酯、溴化钙、氨甲酰氮草、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内醯、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝基安定、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、普里米酮、普鲁加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、硫噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁剂的实例包括，但不局限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛、异丙氯肼、异烟酰异丙肼、异恶唑肼、烟肼酰胺、奥她莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仓、阿密曲替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多虑平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛菲帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、苯乃静、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己基戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、苯基六氢吡啶甲醇乙酸酯、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡啶琥醇、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、强内心百乐明、左旋色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
可用的Ca2+通道阻断剂的实例包括，但不局限于苄普地尔、clentiazem、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、甲基乙烯胺、司莫地尔、特罗地林、戊脉安、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
可用的抗癌药的实例包括，但不局限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、双奈法德二甲磺酸盐、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、亚硝脲氮芥、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉曲滨、克立那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎胍宁、地扎胍宁甲磺酸盐、地吖醌、多西他赛、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、屈洛昔芬柠檬酸盐、屈他雄酮丙酸盐、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊甙、依托泊甙磷酸盐、艾托卜宁、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氮尿苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素2(包括重组白介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登素I、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯基嘌呤、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米特卡辛、丝裂红素、米托洁林、丝裂马菌素、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌波舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、波尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸钠、稀疏霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替罗昔隆、睾内酪、硫唑鸟嘌呤、巯鸟嘌呤、噻替派、磺唑呋啉、替拉扎明、托瑞米芬柠檬酸盐、醋酸曲托龙、曲西立滨磷酸盐、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗新、长春瑞宾酒石酸盐、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、伏氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。
其他抗癌剂的实例包括，但不局限于20-桥-1，25-二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗癌肽类；反义寡核苷酸；蚜肠菌素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司琼；重氮毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；必桑郡；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇硫氧胺(buthioninesulfoximine)；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；金丝雀痘(canarypox)IL-2；卡培他滨；羧酰胺氨基三唑；羧酰氨基三唑；CaRestM3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉曲滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽(cryptophycin)8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；细胞抑制素、达昔单抗；地西他滨；脱氢海鞘环肽B；地洛瑞林；地塞美松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；海鞘环肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胺苷；二氢紫杉醇；9-二噁霉素；苯基苯螺莫司汀；多西他赛；天然二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊甙磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇；氟噻司汀；氟甾酮；氟达拉滨；盐酸氟桑红霉素(fluorodaunorubicinhydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；氟莫司汀；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增强药肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素类；白介素类；碘苄胍；磺阿霉素；4-呋喃戊酮醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；丽阿唑；线性的聚胺类似物；亲脂的二糖肽；亲脂的铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷酯；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；马力马司他；马索罗酚；脉丝平；竹桃溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂霉素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人绒促性素；单磷酰基脂A+分枝杆菌细胞壁骨骼；莫哌达醇；多抗药性基因抑制剂；基于治疗的多肿瘤抑制基因-1；芥末抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼沙霉素；一氧化氮调节子；硝基氧抗氧剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；派劳胺；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制剂；溶链菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活药抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强体松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节物；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白质的酪胺酸磷酸抑制剂；嘌呤核苷磷酸化抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血红素聚氧乙烯络合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼186依替膦酸钠；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；感觉寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节子；单一链抗原结合蛋白质；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白质；索钠明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；密挤青霉酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；豌豆素；合成物质糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血细胞生长素；凝血细胞生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；锡乙基初红紫素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；多能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；窦衍生的生长因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统、红血球基因疗法；维拉雷锁；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
可用于治疗或预防上瘾紊乱的治疗剂包括，但不局限于美沙酮、地昔帕明、盐酸金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、鸦片剂激动剂、3-苯氧剂吡啶、或5-羟色胺拮抗剂。
可用的抗焦虑剂的实例包括，但不局限于苯二氮卓，如阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、氯拉卓酸、安定、哈拉西泮、劳拉西泮、去甲羟基安定、和普拉西泮；非苯二氮卓制剂，如丁螺环酮；和镇定剂，如巴比妥酸。
可用的抗腹泻剂包括，但不局限于咯哌丁胺、含有阿脱托品的苯乙哌啶、可乐定、奥曲肽、和降胆敏。
4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和其他的治疗剂可以是活性相加的，或者，在一个实施方案者，是增效的。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与另一种治疗剂同时给药；例如可施用包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物、有效量的另一种治疗剂的组合物。有选择性地，可同时施用含有效量4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物和不同的包含有效量的另一种治疗剂的组合物。在另一实施方案中，在施用有效量的另一种治疗剂的前或后施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物。在该实施方案中，当其他的治疗剂表现出其治疗效果时施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，或者当4-四唑基-4-苯基哌啶化合物表现出其治疗或预防疼痛或腹泻的预防或治疗效果时施用其他的治疗剂。
本发明的组合物通过以下方法来制备，包括混合4-四唑基-4-苯基哌啶化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。混合可利用已知的混合化合物(或盐)和药学上可接受的载体或赋形剂的方法来完成。在一个实施方案中，制备组合物，使得4-四唑基-4-苯基哌啶化合物以有效的量在组合物中存在。
4.4.2试剂盒 本发明包括使对动物施用4-四唑基-4-苯基哌啶化合物简单化的试剂盒。
本发明的一般试剂盒包含4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的单位剂型。在一个实施方案中，该单位剂型是一个容器，在一个实施方案是无菌容器，含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。该试剂盒还可包含标签和说明4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗和预防疼痛或腹泻的用途的打印说明书。该试剂盒还可另外包含另一治疗剂的单位剂型，例如，含有有效量的其他治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包含含有有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物和有效量的另一治疗剂的容器。另一治疗剂的实例包括，但不局限于上文所列举的治疗剂。
本发明的试剂盒还可包含用于施用单位剂型的设备。上述设备的实例包括，但不局限于注射器、点滴器、眼罩、灌肠器包、和吸入器。
下面实施例是用于帮助理解本发明，当然不是具体地限定此处所述和要求保护的发明。本发明的上述改变，包括现在已知的或后来开发的所有等价形式的替换，都会在本领域技术人员所熟知的范围内，以及剂型上的变化或试验设计的微小变化，都加入此处，都被认为落在本发明的范围内。
5.实施例 实施例1-7涉及本发明的说明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的合成。
5.1实施例1化合物AAA的合成 方案11
向(A)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2当量的DIEA。该混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的产物(C)，无色固体。化合物(C)收率85％，纯度(HPLC)＞97％；MS m/z 381.3；1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.4-2.5(m，4H)，2.95-3.05(m，2H)，4.0(t，1H)，7.1-7.4(m，11H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.55(m，2H)。
方案12
向(C)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2当量的Me3SiN3和0.1当量的氧化二丁锡。该混合物在回流温度氩气下搅拌24小时。LC/MS表明完全反应。真空蒸出溶剂。粗物质溶解于CHCl3中，装载到装有5g硅胶的柱子上。进行快速色谱法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脱，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脱。最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇、和83％的CH2Cl2洗脱。得到化合物(AAA)，固体。化合物(AAA)收率30％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 424.2；1H NMR(MeOD)δ2.3-2.5(m，4H)，2.8-3.1(m，6H)，3.4-3.5(m，2H)，3.9(t，1H)，7.1-7.3(m，15H)。
5.2实施例2化合物ACY的合成 方案13
向(D)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10ml DMF溶液中加入1.2当量的DIEA。该混合物在80℃搅拌过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并后的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到所需的产物(E)，无色固体。化合物(E)收率80％，纯度(HPLC)＞97％；MS m/z 406.2；1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.5-2.7(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，7.3-7.5(m，15H)。
方案14
向(E)(4.0mmol)的15ml对二甲苯溶液中加入1.1当量的Me3SiN3。该混合物在回流温度氩气下搅拌36小时。反应混合物冷却，倒入到150ml的1M NaOH中。加入乙醚(150ml)，该溶液在室温搅拌1小时。分层，水层用乙醚(150mlx1)萃取。水层用乙酸/乙酸铵酸化至pH6.3。固体过滤，用水(100ml)洗涤，用冷的甲醇研制得到白色固体产物。快速色谱法用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯∶甲醇(70∶30)洗脱，得到化合物(ACY)，白色固体。化合物(ACY)(5.0g，11.14mmol)悬浮在沸腾的甲醇(200mL)中，同时搅拌。加入氨基磺酸(1.08g，11.14mmol)的热水(5mL)溶液形成清澈的溶液。该溶液缓慢冷却几小时，然后过滤得到化合物(ACY)的氨基磺酸盐(4.46g，73％)，白色针状。化合物(ACY)(氨基磺酸盐)纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 449.2；1H NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.4(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.1-3.25(m，2H)，3.3-3.4(bs，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.3实施例3化合物ADI和BDI的合成 方案15
向化合物(ACY)(0.45mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)2C(O)O(CH2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到无色至浅黄色胶体。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADI)，白色固体，收率24％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 549.3(M+1)；1HNMR(DMSOd6)δ2.2-2.6(m，6H)，2.7-2.9(m，4H)，3.05(t，3H)，3.2-3.4(m，4H)，3.95(q，2H)，4.9(t，2H)，7.1-8.1(m，17H)。
母液中包含化合物(ADI)和化合物(BDI)，利用常规的分离方法进行分离。
5.4实施例4化合物ADQ和BDQ的合成 方案16
向化合物(ACY)(0.45mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.54mmol)，继而加入烷基化试剂(Br(CH2)2NHSO2CH3)(0.54mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到无色至浅黄色胶体。用乙醚/己烷或乙醚/乙酸乙酯(1∶1，10mL)研制由母液中沉淀出化合物(ADQ)，白色固体，收率59％；纯度(HPLC)＞97％； MSm/z 570.2(M+1)；1H NMR(CD3OD)δ2.1-2.3(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，2.75(s，3H)2.85(d，4H)，3.25-3.35(m，1H)，3.6(t，2H)，4.65(t，2H)，7.15-7.2(m，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.38-7.45(m，8H)。
母液中包含化合物(ADQ)和化合物(BDQ)，利用常规的分离方法进行分离。
5.5实施例5化合物ACZ和BCZ的合成 方案17
向化合物(ACY)(0.78mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.94mmol)，继而加入2-溴乙酰胺(0.27mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物在乙醚和盐水间分配，分出有机相，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中分出溶剂得到浅黄色胶体。快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(1000∶4∶1))得到化合物(ACZ)，白色固体。(48％的收率)。化合物(ACZ)纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 506.2(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ1.8(m，2H)，2.2(m，4H)，2.6-2.8(m，6H)，5.35(s，2H)，7.0-7.5(m，16H)，7.7(m，1H)。
再进行色谱法得到化合物(BCZ)。
5.6实施例6化合物AFD的合成 方案18
4-溴-2，2-联苯基丁酸(化合物(F)，23g，72mmol)悬浮在150mL的氯仿中，逐滴地加入20mL的亚硫酰氯(270mmol)。加入亚硫酰氯后，加入0.2mL的二甲基甲酰胺，所得的溶液在回流温度下加热约4小时。该反应混合物然后减压浓缩得到4-溴-2，2-联苯基丁酰氯(化合物(G)，浅黄色油，不用进一步纯化用于下一步骤中。
向100mL的饱和Na2CO3水溶液中加入50mL的2M二甲胺的四氢呋喃溶液。所得的溶液冷却至0℃，逐滴地加入按照上文所述进行制备的化合物(G)的溶解于100mL甲苯中的溶液。所得的混合物搅拌约12小时。反应混合物的有机层和水层分离，水层用30mL的甲苯萃取，然后用100mL的氯仿萃取3次，合并有机相。合并后的有机萃取液用水(30mL)洗涤，干燥(K2CO3)，减压分出溶剂得到残余物，由甲基异丁酮中结晶得到12g(53％的收率)的二甲基(四氢-3，3-联苯基-2-呋喃亚基)铵溴化物(化合物(H))。
方案19
向化合物(H)(3.0mmol)和(B)(3.0mmol)的10mlDMF溶液中加入3当量的Na2CO3。混合物在80℃搅拌3小时。该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水(20mlx2)洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取一次。合并的有机相干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发仪分出溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(5％NEt3/25％EtOAc/70％己烷)得到产物化合物(I)，无色晶体(收率81％)；纯度(HPLC)＞97％；MSm/z 452.2；1H MR(CDCl3)δ2.0-2.1(m，4H)，2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，5H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，12H)。
方案20
向化合物(I)(0.5mmol)的10ml甲苯溶液中加入2当量的Me3SiN3和0.1当量的氧化二丁锡。该混合物在回流温度氩气下搅拌24小时。LC/MS表明完全反应。减压下蒸出溶剂。粗产物溶解于CHCl3中，装载到装有5g硅胶的柱子上。进行快速色谱法，用5％Et3N、25％的乙酸乙酯和70％的己烷洗脱，然后用10％的Et3N、40％的EtOAc、50％的己烷洗脱，最后用2％的NH3/H2O、15％的甲醇和83％的CH2Cl2洗脱。获得化合物(AFD)，固体(收率35％)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z495.2；1H NMR(DMSO d6)δ2.2(bs，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9(bs，3H)，3.3-3.4(bs，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，8H)。
5.7实施例7化合物AFE和BFE的合成 方案21
向化合物(AFD)(0.40mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)C(O)NH2(0.45mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物倒入到1M NaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中蒸出溶剂，得到胶体。残余物经快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(200∶10∶1))得到化合物(AFE)，无色胶体。(69％的收率)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 552.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.2-2.3(br s，3H)，2.35-3.0(m，11H)，3.3-3.4(m，4H)，5.35(s，2H)，7.15-7.5(m，16H)，7.8(br s，1H)。
再进行色谱法得到化合物(BFE)。
5.8实施例8化合物AFV和BFV的合成 方案22
向化合物(AFD)(0.40mmol)的无水DMF溶液中加入三乙胺(0.45)，继而加入烷基化试剂Br(CH2)2NHSO2CH3(0.45mmol)。所得的混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却的混合物倒入到1MNaOH(150mL)中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有机萃取物干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪中蒸出溶剂，得到胶体。残余物经快速色谱法(SiO2，乙醚∶甲醇∶氢氧化铵(200∶10∶1))得到化合物(AFV)，无色树脂。(收率26％)；纯度＞97％(HPLC)； MSm/z 616.3(M+1)；1H NMR(DMSO d6)δ2.1-2.2(br s，3H)，2.3-2.4(m，5H)，2.75(s，3H)2.9-2.10(br s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，3.5(m，3H)，4.65(m，2H)，7.15-7.5(m，16H)。
再进行色谱法得到化合物(BFV)。
5.9实施例22μ-和ORL-1-受体粘合亲和力测定 下面的实施例会证实4-四唑基-4-苯基哌啶化合物与μ-或ORL-1-受体的粘合，因此，用于治疗或预防疼痛或腹泻。
5.9.1材料和方法 ORL-1受体膜的制备 所有的试剂获自Sigma(St.Louis，MO)，除非另外注明。来自表达人类阿片受体样(ORL-1)受体(Perkin Elmer，Boston，MA)的重组HEK-293细胞的膜在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM的MgCl2，50mM的HEPES，pH7.4)(10mL/10cm dish)中通过溶解细胞，继而用组织研磨/聚四氟乙烯槌磨进行均质化来制备。在4℃，通过30,000xg离心15分钟收集膜，颗粒状物再悬浮在低渗缓冲液中至最后浓度为1-3mg/mL。利用伯乐(BioRad)(Hercules，CA)蛋白测定试剂，牛血清蛋白作标准确定蛋白浓度。ORL-1受体膜的等分试样在-80℃储存。
μ-和ORL-1-受体粘合测定方法 用于ORL-1和μ受体的放射配体剂量取代粘合测定使用0.1nM[3H]-孤啡肽(nociceptin)或0.2nM[3H]-二丙诺啡(diprenorphine)(NEN，Boston，MA)，分别地，用5-20mg的膜蛋白/孔，最后体积为500ml的粘合缓冲液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5％的DMSO、50mM的HEPES、pH7.4)。反应在浓度增加的未标记的分别用于ORL-1和μ的孤啡肽(American Peptide Company，Sunnyvale，CA)或纳洛酮的存在或未存在下进行。所有的反应在96深孔聚丙烯皿中室温进行1-2小时。粘合反应利用96-孔的组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地过滤到预浸在0.5％聚乙烯亚胺中的96孔Unifilter GF/C过滤皿(Packard，Meriden，CT)上来终止，之后用500μL冰冷的粘合缓冲液进行过滤洗涤三次。过滤皿随后在50℃干燥2-3小时。加入BetaScint scintillation cocktail(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count对各皿计数，1分钟/孔。在GraphPad PRISM v.3.0(San Diego，CA)中利用定点竞争(one-site)的曲线拟合函数(fitting function)分析数据。
5.9.2μ-受体结合数据 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物对于μ-类阿片受体的粘合具有约300或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约100或更小。在另一实施方案中，本发明的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约10或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约1或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约0.1或更小。化合物AFD，有说明性的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，与μ-类阿片受体粘合的Ki(nM)为3.2。
5.9.3ORL-1-受体结合数据 通常，Ki值越低，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物治疗或预防疼痛或腹泻的效果越好。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物对于ORL-1受体的粘合具有约10,000或更小的Ki(nM)。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约2000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的Ki(nM)约10或更小。
5.10实施例23μ-和ORL-1-类阿片受体γS功能活性 下面的实施例将证实4-四唑基-4-苯基哌啶化合物刺激μ-或ORL-1-受体功能，因此用于治疗或预防疼痛或腹泻。
5.10.1材料和方法 利用刚刚解冻的ORL-1或μ-受体膜适当地进行[35S]GTPγS功能测定。测定反应通过顺次地向冰上的粘合缓冲液(100mM NaCl，10mMMgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中加入下列试剂来进行(显示的最后浓度)膜蛋白(0.066mg/ml用于ORL-1受体，0.026mg/mL用于μ-受体)、皂角苷(10mg/ml)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)。所制备的膜溶液(190μL/孔)转移到含有10μL的20x浓缩的在二甲亚砜(“DMSO”)中制备的激动剂孤啡肽储存溶液的96浅孔聚丙烯皿中。在室温振荡温育上述各皿30分钟。反应利用96-孔的组织收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)迅速地过滤到96孔UnifilterGF/C过滤皿(Packard，Meriden，CT)上来终止，之后用200μL冰冷的粘合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)进行过滤洗涤三次。过滤皿随后在50℃干燥2-3小时。加入BetaScintscintillation cocktail(Wallac，Turku，Finland)(50μl/孔)，利用Packard Top-Count对各皿计数，1分钟/孔。在GraphPad PRISM v.3.0中利用∑形剂量反应曲线拟合函数分析数据。
5.10.2μ-受体功能数据 μGTP EC50是在μ受体上得到化合物的最大反应的50％的化合物的浓度。一般μGTP EC50(nM)约5000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激μ类阿片受体功能。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约10或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEC50(nM)约1或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP EC50(nM)约0.1或更小。
μGTP Emax％是相对于一种标准的μ激动剂[D-Ala2，N-甲基-Phe4，Gly-ol5]脑啡肽(“DAMGO”)所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，μGTP Emax(％)值测量用于治疗或预防疼痛或腹泻的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTPEmax(％)大于50％。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于75％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于88％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于100％。
5.10.3ORL-1-受体功能数据 ORL-1GTP EC50是在ORL-1受体上得到化合物的最大反应的50％的化合物的浓度。ORL-1GTP EC50(nM)约10,000或更小的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物可刺激ORL-1类阿片受体功能。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约1000或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEC50(nM)约100或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约50或更小。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)约10或更小。
ORL-1GTP Emax％是相对于一种标准的ORL-1激动剂孤啡肽所得到的效果而由化合物得到的最大效果。通常，ORL-1GTP Emax(％)值测量用于治疗或预防疼痛或腹泻的化合物的功效。一般地，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于50％。在一个实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于75％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)大于88％。在另一实施方案中，4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于100％。
本发明不是通过实施例中的具体实施方案来限定范围，上述实施例是对本发明一些方面的说明，功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。当然，除去此处所示和描述的，本发明的多种改变对本领域技术人员来说是显而易见的，被认为落在了附加的权利要求的范围内。
所引用的许多参考文献，其全部内容在此处引入作为参考。
权利要求
1.一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar1是-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5-至7-元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
Ar2是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
2.一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar3是苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
3.权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2是苯基。
4.权利要求2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中Ar3是苯基。
5.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中m＝1，且G＝H。
6.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或-CN。
7.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中p＝0，且q＝0。
8.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中G＝-(CH2)2NHSO2H、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NH(C1-C4烷基)、-CH2C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(CH2)2C(O)OCH2CH3或-(CH2)4C(O)OCH2CH3。
9.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐，其中p＝1。
10.一种组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物还包含类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
12.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用。
13.权利要求12的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
14.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于刺激细胞的类阿片受体功能的药物中的应用。
15.权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物腹泻的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
17.一种体外刺激细胞的类阿片受体功能的方法，所述方法包括用有效量的权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐接触能够表达类阿片受体的细胞。
18.权利要求17的方法，其中所述受体是κ-类阿片受体、μ-类阿片受体、δ-类阿片受体或ORL-1受体。
19.一种制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1或2的化合物或化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂。
20.一种包含含有权利要求10的组合物的容器的试剂盒。
21.权利要求10的组合物，其中所述组合物还包含抗腹泻剂。
22.下式所示化合物
或其药学上的盐。
23.下式所示化合物
或其药学上的盐。
24.一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar1是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
Ar2是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
G是-H、-L-(CH2)nCO2R4、-L-(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)CO2R4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
25.一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Ar3是苯基或-(5至7元)杂芳基，所述苯基或杂芳基分别是未被取代的或者被一个或多个R2基团所取代；
G＝H、-L(CH2)nC(O)OR4、-L(CH2)nR5、-(C1-C5亚烷基)COOR4或-(C1-C5亚烷基)R5；
L＝-C(O)-、-SO2-或-SO-；
R1＝H、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-CO2R4、-CHO、-CN、-(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、
R2和R3各自独立地是卤素、-C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)2；
R4＝-H、-C1-C10烷基、-CH2O(C1-C4烷基)、-CH2N(C1-C4烷基)2或-CH2NH(C1-C4烷基)；
R5＝-NH2、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-SO2NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-H、-OH、-CN、-C3-C8环烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基或-(5至7元)杂芳基，每个基团未被取代或被一个或多个R2基团所取代；
m＝0-4的整数；
n＝1-4的整数；
p＝0或1；
q＝0-3的整数；且
r＝1-6的整数。
26.下式所示化合物
或其药学上的盐。
27.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
28.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
29.下式所示化合物
或其药学上可接受的盐。
30.下式所示化合物
或其药学上的盐。
31.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用。
32.权利要求31的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
33.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于接触能够表达类阿片受体的细胞的药物中的应用。
34.权利要求33的方法，其中所述受体是κ-类阿片受体、μ-类阿片受体、δ-类阿片受体或ORL-1受体。
35.一种制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂。
36.权利要求26-30任一项的化合物或化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗腹泻的药物中的应用。
37.权利要求36的应用，其中所述药物还包含有效量的类阿片止痛药、非类阿片止痛药或抗呕剂。
全文摘要
公开了4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，包含有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物的组合物，治疗或预防动物的疼痛或腹泻的方法包括对有需要的动物施用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物，以及刺激细胞的类阿片受体功能的方法包括用有效量的4-四唑基-4-苯基哌啶化合物接触能够表达类阿片受体的细胞。
文档编号A61K31/454GK101648941SQ200910173679
公开日2010年2月17日 申请日期2003年11月17日 优先权日2002年11月18日
发明者陈正明 申请人:欧洲凯尔特公司
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