一种盐酸西替利嗪喷雾剂的制作方法
专利名称：一种盐酸西替利嗪喷雾剂的制作方法
一种盐酸西替利嗪喷雾剂技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪喷雾剂。
技术背景
目前，在治疗过敏性疾病的临床用药中主要是第二代抗组胺药物，其中西替利嗪 药物活性较强，有较好的抗过敏和抗炎作用，且具有较高的生物利用度，给药后不仅能大范 围抑制荨麻疹和皮肤泛红，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过 敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物。
盐酸西替利嗪口服制剂(片剂、胶囊等)适用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾 病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎 和哮喘等。盐酸西替利嗪口服制剂还用于治疗各种类型皮肤科过敏性疾病，如慢性、人工 性、寒冷性、迟发压力性、日光性寻麻疹及异位皮炎等的治疗，经常口服对皮肤疾病而言会 产生严重的全身不良反应，是一种不理想的给药方式。
为了降低口服盐酸西替利嗪带来的副作用，鲁南制药集团有限公司在专利申请公 布说明书(公开号为CN1634063A)中公开盐酸西替利嗪的外用制剂，主要包括盐酸西替利 嗪普通喷雾剂、脂质体喷雾剂、气雾剂、软膏剂(专利申请公布说明书CN1634063A第9_13 页)，而盐酸西替利嗪喷雾剂仅仅在权利要求书中提到，说明书中没有公开具体的盐酸西替 利嗪喷雾剂的药剂学和药效学实施例。公开的盐酸西替利嗪气雾剂由盐酸西替利嗪、乙醇、 尿素、二氯二氟甲烷、维生素C和蒸馏水组成，但没有给出盐酸西替利嗪气雾剂药效学数 据。
气雾剂主要在呼吸道、耳鼻腔等腔道内部起局部作用。目前气雾剂在医疗上主要 用于治疗哮喘、烫伤、耳鼻喉等疾病。气雾剂较少用于体表局部皮肤性疾病，分析主要的原 因在于气雾剂中的抛射剂(例如二氯二氟甲烷)会给体表皮肤造成不适感。
气雾剂也有缺陷①需用较高的耐压容器和阀门系统，成本较高；②需要冷却和 灌装的机械设备，制备操作均较麻烦；③气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆 炸；④气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效。
另外，专利申请公布说明书(公开号为CN1634063A)中公开的盐酸西替利嗪气雾 剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想。起效时间仍旧较常规治疗蚊虫 叮咬的外用制剂(例如清凉油)长，并且盐酸西替利嗪气雾剂(因含有抛射剂)用于治疗 局部皮肤蚊虫叮咬时使用不方便。
目前在治疗蚊虫叮咬方面存在误区，大都使用花露水，花露水中的樟脑等成分非 但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎。因此需要开发治疗效果 明显、刺激性更加微弱的药物。
《开卷有益求医问药》(2009年第6期第63页)一文中提到，遭到蚊虫叮咬不要 擅自涂抹刺激性药物，而应在医生指导下谨慎用药。花露水虽然有清凉止痒的作用，但不具 有治疗功效。
《江苏安全生产》(2007年8期第45页)一文中提到，对于一些皮肤敏感的人，花 露水中的樟脑等成分非但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎。发明内容
由于专利申请公布说明书(公开号为CN1634063A)中公开的盐酸西替利嗪气雾 剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想，以及盐酸西替利嗪气雾剂用于 治疗局部皮肤过敏性疾病或蚊虫叮咬时使用不方便，本发明提供了一种盐酸西替利嗪喷雾 剂，该喷雾剂具有使用方便、治疗蚊虫叮咬以及过敏性疾病效果显著的特点。
本发明根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适 的辅料，提供了一种抗过敏疗效更为显著的盐酸西替利嗪喷雾剂，并且该喷雾剂对蚊虫叮 咬引起的瘙痒非常有效。本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂对皮肤刺激小，透皮吸收快。适 合不同年龄段的过敏皮肤患者使用，更适用于对药物过敏的皮肤患者。并且制备工艺简单， 使用原料少，成本低，可以推广应用。
本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂含有盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、尿 素和氯化钠，所述溶剂为蒸馏水，潜溶剂为丙二醇或丙三醇，防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己 定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯或山梨酸。
本发明对盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、尿素和氯化钠五种组分的重量比 进行了优选。优选地，每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中盐酸西替利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿 素、氯化钠五种组分的重量比为
盐酸西替利嗪0.2-2潜溶剂10-40
防腐剂0.01-0.2尿素1-3氯化钠0.01-5。
进一步优选地，每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中盐酸西替利嗪、潜溶剂、防腐剂、 尿素、氯化钠五种组分的重量比为
盐酸西替利嗪1潜溶剂10-40 防腐剂 0.1尿素2氯化钠0.5-1.5。
本发明对盐酸西替利嗪喷雾剂中潜溶剂和防腐剂进行了优选。优选地，盐酸西替 利嗪喷雾剂中的潜溶剂为丙三醇，盐酸西替利嗪喷雾剂中防腐剂为苯扎溴铵。
优选地，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂还含有矫味剂，所述的矫味剂包括天然香料或人造香料，天然香料为橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气素、桂皮水或桂皮油， 人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精。
本发明还对盐酸西替利嗪喷雾剂中矫味剂的含量进行了优选。优选地，矫味剂在 每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中的含量为0. 02g-lg。
优选地，上述盐酸西替利嗪喷雾剂的PH为5. 0-7. 0，进一步优选地，盐酸西替利嗪 喷雾剂的PH值为6.0。
本发明盐酸西替利嗪喷雾剂的制备方法中调节盐酸西替利嗪喷雾剂PH值的物质 为碱性的钾盐、碱性的钠盐、碱性的磷酸盐或者它们的组合。优选地，调节盐酸西替利嗪喷 雾剂PH值的物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠中的一种或几 种，进一步优选地，调节PH值的物质为氢氧化钠或碳酸钠，再进一步优选地，调节PH值所用 到的物质为氢氧化钠。
本发明药物制剂部分(实施例1-1 提供了盐酸西替利嗪喷雾剂。
本发明通过实施例13和实施例14分别证实了本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂 对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用、对IgE诱导的皮肤速发相(IP) 过敏反应模型的小鼠耳肿胀的抗炎作用比盐酸西替利嗪气雾剂有着更为显著的影响。
本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂可以用于治疗蚊虫叮咬引起的体表局部皮肤 红肿和瘙痒。本发明通过实施例15，使用本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂(10mg/ml和 12mg/ml)以及阳性对照药盐酸西替利嗪气雾剂、普通搽剂、脂质体搽剂和风油精共对300 名受蚊虫叮咬的志愿者进行治疗。临床结果显示，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂对蚊 虫叮咬引起的红肿和瘙痒总有效率达90%以上。西替利嗪喷雾剂高、低剂量组的平均起效 时间分别为8. 5分钟和9. 5分钟，并且患者使用本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂后并未 出现病情加重以及其它不良反应。在治疗蚊虫叮咬引志愿者时，在起效时间和治疗有效率 两个方面，盐酸西替利嗪喷雾剂治疗组与盐酸西替利嗪气雾剂组、普通搽剂组、脂质体搽剂 组、风油精组相比都具有显著性差异(P < 0. 05)。
以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施方式
第一部分药物制剂部分
本部分实施例包括实施例1-12，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂不仅仅限于该 部分的实施例。
实施例1
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪 蒸馏水 丙二醇 苯甲酸钠0.2g适量IOgO.OlgIg尿素氯化钠0.01
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至7. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪0.2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照 处方中各组分的配比分别加入其中，即丙二醇10g，尿素lg，苯甲酸钠0. Olg，氯化钠0. Olg， 最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至7.0， 罐装，封口，检验得成品。
实施例2
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪蒸馏水 丙三醇 苯扎溴铵 尿素 氯化钠2g适量 40g 0. 2g 3g 5g
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至5. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇40g，尿素3g，苯扎溴铵0. 2g，氯化钠5g，最后加 蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH至5. 0，罐装，封 口，检验得成品。
实施例3
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8；尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0. 9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. Oc
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37．8g，尿素2g，苯扎溴铵o．1g，氯化钠o．9g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量nq lO％的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例4
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪1．2g蒸馏水适量
丙三醇45．4g尿素2．4g苯扎溴铵0．12g氯化钠1．08g
加蒸馏水至[OOml，同时适量nq lO％的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法同实施例3。
实施例5
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪工g蒸馏水适量丙三醇37．8g尿素2g苯扎溴铵o。1g氯化钠o．9g桔子香精0．1g
加蒸馏水至[OOml，同时适量I~lO％o的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37．8g，尿素2g，苯扎溴铵o．1g，氯化钠o．9g，桔子香精o．1g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量I~lO％．的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例6
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8,尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0. 9g
丁香油0. 02g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯扎溴铵0. Ig,氯化钠0. 5g，丁 香油0. 02g，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调 节PH至6. 0，罐装，封口，检验得成品。
实施例7
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0.9g苹果香精Ig
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯扎溴铵0. Ig,氯化钠0. 9g，苹 果香精lg，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节 PH至6. 0，罐装，封口，检验得成品。
实施例8
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪lg蒸馏水适量丙二醇lOg尿素2g苯扎溴铵o．2g氯化钠1．5g
香气素O．工g
加蒸馏水至[OOml，同时适量nq lO％o的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙二醇tOg，尿素2g，苯扎溴铵o．2g，氯化钠1．5g，香气素o．1g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量nq 10 N；的氢氧化钠溶液调’PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例9
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪0。2g蒸馏水适量丙三醇lOg尿素lg苯扎溴铵。．Olg氯化钠o．Olg香蕉香精O．05g
加蒸馏水至rOOml，同时用适量nq lo％．的碳酸钠溶液调节PH值至5．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪o．2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇tOg，尿素lg，苯扎溴铵o．Olg，氯化钠o．Olg，香蕉香精o．05g，最后加蒸馏水至。rOOml，充分搅拌混匀，同时用适量n~lO％o的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例lo
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪2g蒸馏水适量丙三醇40g尿素3g苯扎溴铵0. 2g氯化钠5g
香蕉香精Ig
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至5. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇40g，尿素3g，苯扎溴铵0. 2g，氯化钠5g，香蕉香 精lg，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至 6.0，罐装，封口，检验得成品。
实施例11
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪蒸馏水丙三醇 尿素苯甲酸钠 氯化钠Ig适量 37. 8g 2g0. Ig 0.9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯甲酸钠0. Ig,氯化钠0. 9g，最 后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至6.0，罐 装，封口，检验得成品。
实施例12
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37.8g尿素相醋酸氯己定0.05g氯化钠0.9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照 处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，醋酸氯己定0. 05g,氯化钠 0. 9g，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至 6.0，罐装，封口，检验得成品。
由于已经根据以上述优选实施例描述了本发明的盐酸西替利嗪喷雾剂及其制备 方法，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范 围之内。具体地，所述的某些修饰和等价变化主要包括
1)、在实施例3中，用丙二醇代替丙三醇或用醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、 尼泊金甲酯、山梨酸代替苯扎溴铵得到其它盐酸西替利嗪喷雾剂，对于本领域的普通技术 人员是显而易见的且包括在本发明之中；
2)、在实施例5中，用丙二醇代替丙三醇或用醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、 尼泊金甲酯、山梨酸代替苯扎溴铵，或用橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气素、桂皮水或 桂皮油，香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精代替桔子香精对于本领域的普通技术人 员是显而易见的且包括在本发明之中；
3)、在实施例3、实施例5和上述1)和2~)中所有涉及盐酸西替利嗪喷雾剂中各组 合含量的改变，对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明之中；
4)、在其它实施例中可以参照上述1)或2)或3)中所述的方法进行修饰或等价变 化，对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明之中。
第二部分药效学部分
该部分实施例(实施例13-15)分别涉及盐酸西替利嗪喷雾剂的止痒、抗炎活性以 及对蚊虫叮咬的疗效观察。
实施例13盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的 止痒作用研究
1.实验目的
验证盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作 用研究。
2.受试药物
2. 1盐酸西替利嗪气雾剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实 施例9，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml ；
2. 2盐酸西替利嗪喷雾剂，具体制备方法按照本发明实施例3，盐酸西替利嗪的浓 度为 10mg/ml ；
3.组别设置与给药
3. 1正常对照组，外用生理盐水；
3. 2模型对照组，外用生理盐水；
3. 3西替利嗪气雾剂组，外用盐酸西替利嗪气雾剂；
3. 4西替利嗪喷雾剂组，外用盐酸西替利嗪喷雾剂；
注以上各组均为等体积(0. 025ml)给予相应药物或生理盐水。
4.实验方法
取体重20_25g小鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、西替利嗪气雾剂组、 西替利嗪喷雾组共4组，每组10只，雌雄各半。所有小鼠颈背部用8%硫化钠脱毛，脱毛面 积为1.5cm*2cm，然后将各组对应的外用药物等体积的(0.025ml)涂或洒于小鼠颈背部脱 毛区固定部位(1.5cm*2cm)，正常对照组、模型对照组涂等体积的生理盐水。30分钟后，将 除正常对照组外的所有小鼠皮下注射浓度为0. 01%的4-氨基吡啶G-AP)，给药剂量Img/ kg。给药完毕后，将鼠分别放入鼠笼内，30s左右小鼠即出现反复扭头舔两侧背部的行为， 即舔体反应。以小鼠连续舔体至出现短暂停顿作为舔体一次计算，记录给4-AP后30分钟 内小鼠的舔体次数。以舔体次数作为衡量止痒作用的指标，舔体次数越小，表示止痒效果越 好。比较组间差异性。
5.实验结果
实验结果表明
1)与模型组相比，各西替利嗪气雾剂、喷雾剂组对4-氨基吡啶(4AP)诱发小鼠舔 体反应模型止痒作用的均有显著性差异(见表1)；
2)与西替利嗪气雾剂组相比，盐酸西替利嗪喷雾剂组对4-氨基吡啶G-AP)诱发 小鼠舔体反应模型的止痒作用具有显著性差异(见表1)。
表1盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用
权利要求
1.一种盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于它含有盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、 尿素和氯化钠，所述的溶剂为蒸馏水，潜溶剂为丙二醇或丙三醇，防腐剂至少包含苯扎溴 铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯和山梨酸中的一种。
2.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于每IOOml喷雾剂中盐酸西替 利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿素、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪0. 2-2潜溶剂10-40防腐剂0. 01-0. 2尿素1-3氯化钠0.01 -5。
3.如权利要求2所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于每IOOml喷雾剂中盐酸西替 利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿素、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪1潜溶剂10-40防腐剂0. 1尿素2氯化钠0.5-1.5。
4.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于所述的潜溶剂是丙三 醇，所述的防腐剂是苯扎溴铵。
5.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于它还含有矫味剂，所 述的矫味剂包括天然香料或人造香料，天然香料为橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气 素、桂皮水或桂皮油，人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精。
6.如权利要求5所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于所述的矫味剂在每IOOml盐 酸西替利嗪喷雾剂中的含量为0. 02g-lg。
7.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在PH为5.0-7. 0。
全文摘要
针对盐酸西替利嗪气雾剂在治疗体表皮肤过敏性疾病使用时不方便，以及盐酸西替利嗪气雾剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想的缺陷，本发明根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适的辅料，提供了一种使用方便、抗过敏疗效以及治疗蚊虫叮咬效果更为显著的盐酸西替利嗪喷雾剂。本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂相对于盐酸西替利嗪气雾剂制备工艺简单，成本较低，对皮肤几乎没有刺激性，可以推广利用。
文档编号A61K31/495GK102028656SQ200910174178
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
一种盐酸西替利嗪喷雾剂技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪喷雾剂。
技术背景
目前，在治疗过敏性疾病的临床用药中主要是第二代抗组胺药物，其中西替利嗪 药物活性较强，有较好的抗过敏和抗炎作用，且具有较高的生物利用度，给药后不仅能大范 围抑制荨麻疹和皮肤泛红，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过 敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物。
盐酸西替利嗪口服制剂(片剂、胶囊等)适用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾 病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎 和哮喘等。盐酸西替利嗪口服制剂还用于治疗各种类型皮肤科过敏性疾病，如慢性、人工 性、寒冷性、迟发压力性、日光性寻麻疹及异位皮炎等的治疗，经常口服对皮肤疾病而言会 产生严重的全身不良反应，是一种不理想的给药方式。
为了降低口服盐酸西替利嗪带来的副作用，鲁南制药集团有限公司在专利申请公 布说明书(公开号为CN1634063A)中公开盐酸西替利嗪的外用制剂，主要包括盐酸西替利 嗪普通喷雾剂、脂质体喷雾剂、气雾剂、软膏剂(专利申请公布说明书CN1634063A第9_13 页)，而盐酸西替利嗪喷雾剂仅仅在权利要求书中提到，说明书中没有公开具体的盐酸西替 利嗪喷雾剂的药剂学和药效学实施例。公开的盐酸西替利嗪气雾剂由盐酸西替利嗪、乙醇、 尿素、二氯二氟甲烷、维生素C和蒸馏水组成，但没有给出盐酸西替利嗪气雾剂药效学数 据。
气雾剂主要在呼吸道、耳鼻腔等腔道内部起局部作用。目前气雾剂在医疗上主要 用于治疗哮喘、烫伤、耳鼻喉等疾病。气雾剂较少用于体表局部皮肤性疾病，分析主要的原 因在于气雾剂中的抛射剂(例如二氯二氟甲烷)会给体表皮肤造成不适感。
气雾剂也有缺陷①需用较高的耐压容器和阀门系统，成本较高；②需要冷却和 灌装的机械设备，制备操作均较麻烦；③气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆 炸；④气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效。
另外，专利申请公布说明书(公开号为CN1634063A)中公开的盐酸西替利嗪气雾 剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想。起效时间仍旧较常规治疗蚊虫 叮咬的外用制剂(例如清凉油)长，并且盐酸西替利嗪气雾剂(因含有抛射剂)用于治疗 局部皮肤蚊虫叮咬时使用不方便。
目前在治疗蚊虫叮咬方面存在误区，大都使用花露水，花露水中的樟脑等成分非 但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎。因此需要开发治疗效果 明显、刺激性更加微弱的药物。
《开卷有益求医问药》(2009年第6期第63页)一文中提到，遭到蚊虫叮咬不要 擅自涂抹刺激性药物，而应在医生指导下谨慎用药。花露水虽然有清凉止痒的作用，但不具 有治疗功效。
《江苏安全生产》(2007年8期第45页)一文中提到，对于一些皮肤敏感的人，花 露水中的樟脑等成分非但不能改善其局部的炎症，反而会产生过敏反应，导致接触性皮炎。发明内容
由于专利申请公布说明书(公开号为CN1634063A)中公开的盐酸西替利嗪气雾 剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想，以及盐酸西替利嗪气雾剂用于 治疗局部皮肤过敏性疾病或蚊虫叮咬时使用不方便，本发明提供了一种盐酸西替利嗪喷雾 剂，该喷雾剂具有使用方便、治疗蚊虫叮咬以及过敏性疾病效果显著的特点。
本发明根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适 的辅料，提供了一种抗过敏疗效更为显著的盐酸西替利嗪喷雾剂，并且该喷雾剂对蚊虫叮 咬引起的瘙痒非常有效。本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂对皮肤刺激小，透皮吸收快。适 合不同年龄段的过敏皮肤患者使用，更适用于对药物过敏的皮肤患者。并且制备工艺简单， 使用原料少，成本低，可以推广应用。
本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂含有盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、尿 素和氯化钠，所述溶剂为蒸馏水，潜溶剂为丙二醇或丙三醇，防腐剂为苯扎溴铵、醋酸氯己 定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯或山梨酸。
本发明对盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、尿素和氯化钠五种组分的重量比 进行了优选。优选地，每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中盐酸西替利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿 素、氯化钠五种组分的重量比为
盐酸西替利嗪0.2-2潜溶剂10-40
防腐剂0.01-0.2尿素1-3氯化钠0.01-5。
进一步优选地，每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中盐酸西替利嗪、潜溶剂、防腐剂、 尿素、氯化钠五种组分的重量比为
盐酸西替利嗪1潜溶剂10-40 防腐剂 0.1尿素2氯化钠0.5-1.5。
本发明对盐酸西替利嗪喷雾剂中潜溶剂和防腐剂进行了优选。优选地，盐酸西替 利嗪喷雾剂中的潜溶剂为丙三醇，盐酸西替利嗪喷雾剂中防腐剂为苯扎溴铵。
优选地，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂还含有矫味剂，所述的矫味剂包括天然香料或人造香料，天然香料为橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气素、桂皮水或桂皮油， 人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精。
本发明还对盐酸西替利嗪喷雾剂中矫味剂的含量进行了优选。优选地，矫味剂在 每IOOml盐酸西替利嗪喷雾剂中的含量为0. 02g-lg。
优选地，上述盐酸西替利嗪喷雾剂的PH为5. 0-7. 0，进一步优选地，盐酸西替利嗪 喷雾剂的PH值为6.0。
本发明盐酸西替利嗪喷雾剂的制备方法中调节盐酸西替利嗪喷雾剂PH值的物质 为碱性的钾盐、碱性的钠盐、碱性的磷酸盐或者它们的组合。优选地，调节盐酸西替利嗪喷 雾剂PH值的物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠中的一种或几 种，进一步优选地，调节PH值的物质为氢氧化钠或碳酸钠，再进一步优选地，调节PH值所用 到的物质为氢氧化钠。
本发明药物制剂部分(实施例1-1 提供了盐酸西替利嗪喷雾剂。
本发明通过实施例13和实施例14分别证实了本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂 对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用、对IgE诱导的皮肤速发相(IP) 过敏反应模型的小鼠耳肿胀的抗炎作用比盐酸西替利嗪气雾剂有着更为显著的影响。
本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂可以用于治疗蚊虫叮咬引起的体表局部皮肤 红肿和瘙痒。本发明通过实施例15，使用本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂(10mg/ml和 12mg/ml)以及阳性对照药盐酸西替利嗪气雾剂、普通搽剂、脂质体搽剂和风油精共对300 名受蚊虫叮咬的志愿者进行治疗。临床结果显示，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂对蚊 虫叮咬引起的红肿和瘙痒总有效率达90%以上。西替利嗪喷雾剂高、低剂量组的平均起效 时间分别为8. 5分钟和9. 5分钟，并且患者使用本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂后并未 出现病情加重以及其它不良反应。在治疗蚊虫叮咬引志愿者时，在起效时间和治疗有效率 两个方面，盐酸西替利嗪喷雾剂治疗组与盐酸西替利嗪气雾剂组、普通搽剂组、脂质体搽剂 组、风油精组相比都具有显著性差异(P < 0. 05)。
以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。
具体实施方式
第一部分药物制剂部分
本部分实施例包括实施例1-12，本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂不仅仅限于该 部分的实施例。
实施例1
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪 蒸馏水 丙二醇 苯甲酸钠0.2g适量IOgO.OlgIg尿素氯化钠0.01
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至7. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪0.2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照 处方中各组分的配比分别加入其中，即丙二醇10g，尿素lg，苯甲酸钠0. Olg，氯化钠0. Olg， 最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至7.0， 罐装，封口，检验得成品。
实施例2
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪蒸馏水 丙三醇 苯扎溴铵 尿素 氯化钠2g适量 40g 0. 2g 3g 5g
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至5. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇40g，尿素3g，苯扎溴铵0. 2g，氯化钠5g，最后加 蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH至5. 0，罐装，封 口，检验得成品。
实施例3
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8；尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0. 9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. Oc
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37．8g，尿素2g，苯扎溴铵o．1g，氯化钠o．9g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量nq lO％的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例4
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪1．2g蒸馏水适量
丙三醇45．4g尿素2．4g苯扎溴铵0．12g氯化钠1．08g
加蒸馏水至[OOml，同时适量nq lO％的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法同实施例3。
实施例5
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪工g蒸馏水适量丙三醇37．8g尿素2g苯扎溴铵o。1g氯化钠o．9g桔子香精0．1g
加蒸馏水至[OOml，同时适量I~lO％o的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37．8g，尿素2g，苯扎溴铵o．1g，氯化钠o．9g，桔子香精o．1g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量I~lO％．的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例6
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8,尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0. 9g
丁香油0. 02g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯扎溴铵0. Ig,氯化钠0. 5g，丁 香油0. 02g，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调 节PH至6. 0，罐装，封口，检验得成品。
实施例7
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37. 8尿素2g苯扎溴铵0. Ig氯化钠0.9g苹果香精Ig
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯扎溴铵0. Ig,氯化钠0. 9g，苹 果香精lg，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节 PH至6. 0，罐装，封口，检验得成品。
实施例8
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪lg蒸馏水适量丙二醇lOg尿素2g苯扎溴铵o．2g氯化钠1．5g
香气素O．工g
加蒸馏水至[OOml，同时适量nq lO％o的氢氧化钠溶液调节PH值至6．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙二醇tOg，尿素2g，苯扎溴铵o．2g，氯化钠1．5g，香气素o．1g，最后加蒸馏水至lOOml，充分搅拌混匀，同时用适量nq 10 N；的氢氧化钠溶液调’PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例9
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪0。2g蒸馏水适量丙三醇lOg尿素lg苯扎溴铵。．Olg氯化钠o．Olg香蕉香精O．05g
加蒸馏水至rOOml，同时用适量nq lo％．的碳酸钠溶液调节PH值至5．o。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪o．2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇tOg，尿素lg，苯扎溴铵o．Olg，氯化钠o．Olg，香蕉香精o．05g，最后加蒸馏水至。rOOml，充分搅拌混匀，同时用适量n~lO％o的氢氧化钠溶液调节PH至6．o，罐装，封口，检验得成品。
实施例lo
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪2g蒸馏水适量丙三醇40g尿素3g苯扎溴铵0. 2g氯化钠5g
香蕉香精Ig
加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至5. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪2g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇40g，尿素3g，苯扎溴铵0. 2g，氯化钠5g，香蕉香 精lg，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至 6.0，罐装，封口，检验得成品。
实施例11
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪蒸馏水丙三醇 尿素苯甲酸钠 氯化钠Ig适量 37. 8g 2g0. Ig 0.9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处 方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，苯甲酸钠0. Ig,氯化钠0. 9g，最 后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至6.0，罐 装，封口，检验得成品。
实施例12
盐酸西替利嗪喷雾剂
盐酸西替利嗪Ig蒸馏水适量丙三醇37.8g尿素相醋酸氯己定0.05g氯化钠0.9g
加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6. 0。
制备方法在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照 处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37. Sg,尿素2g，醋酸氯己定0. 05g,氯化钠 0. 9g，最后加蒸馏水至100ml，充分搅拌混勻，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至 6.0，罐装，封口，检验得成品。
由于已经根据以上述优选实施例描述了本发明的盐酸西替利嗪喷雾剂及其制备 方法，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范 围之内。具体地，所述的某些修饰和等价变化主要包括
1)、在实施例3中，用丙二醇代替丙三醇或用醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、 尼泊金甲酯、山梨酸代替苯扎溴铵得到其它盐酸西替利嗪喷雾剂，对于本领域的普通技术 人员是显而易见的且包括在本发明之中；
2)、在实施例5中，用丙二醇代替丙三醇或用醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、 尼泊金甲酯、山梨酸代替苯扎溴铵，或用橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气素、桂皮水或 桂皮油，香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精代替桔子香精对于本领域的普通技术人 员是显而易见的且包括在本发明之中；
3)、在实施例3、实施例5和上述1)和2~)中所有涉及盐酸西替利嗪喷雾剂中各组 合含量的改变，对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明之中；
4)、在其它实施例中可以参照上述1)或2)或3)中所述的方法进行修饰或等价变 化，对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明之中。
第二部分药效学部分
该部分实施例(实施例13-15)分别涉及盐酸西替利嗪喷雾剂的止痒、抗炎活性以 及对蚊虫叮咬的疗效观察。
实施例13盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的 止痒作用研究
1.实验目的
验证盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作 用研究。
2.受试药物
2. 1盐酸西替利嗪气雾剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实 施例9，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml ；
2. 2盐酸西替利嗪喷雾剂，具体制备方法按照本发明实施例3，盐酸西替利嗪的浓 度为 10mg/ml ；
3.组别设置与给药
3. 1正常对照组，外用生理盐水；
3. 2模型对照组，外用生理盐水；
3. 3西替利嗪气雾剂组，外用盐酸西替利嗪气雾剂；
3. 4西替利嗪喷雾剂组，外用盐酸西替利嗪喷雾剂；
注以上各组均为等体积(0. 025ml)给予相应药物或生理盐水。
4.实验方法
取体重20_25g小鼠40只，随机分为正常对照组、模型对照组、西替利嗪气雾剂组、 西替利嗪喷雾组共4组，每组10只，雌雄各半。所有小鼠颈背部用8%硫化钠脱毛，脱毛面 积为1.5cm*2cm，然后将各组对应的外用药物等体积的(0.025ml)涂或洒于小鼠颈背部脱 毛区固定部位(1.5cm*2cm)，正常对照组、模型对照组涂等体积的生理盐水。30分钟后，将 除正常对照组外的所有小鼠皮下注射浓度为0. 01%的4-氨基吡啶G-AP)，给药剂量Img/ kg。给药完毕后，将鼠分别放入鼠笼内，30s左右小鼠即出现反复扭头舔两侧背部的行为， 即舔体反应。以小鼠连续舔体至出现短暂停顿作为舔体一次计算，记录给4-AP后30分钟 内小鼠的舔体次数。以舔体次数作为衡量止痒作用的指标，舔体次数越小，表示止痒效果越 好。比较组间差异性。
5.实验结果
实验结果表明
1)与模型组相比，各西替利嗪气雾剂、喷雾剂组对4-氨基吡啶(4AP)诱发小鼠舔 体反应模型止痒作用的均有显著性差异(见表1)；
2)与西替利嗪气雾剂组相比，盐酸西替利嗪喷雾剂组对4-氨基吡啶G-AP)诱发 小鼠舔体反应模型的止痒作用具有显著性差异(见表1)。
表1盐酸西替利嗪喷雾剂对4-氨基吡啶G-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用
权利要求
1.一种盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于它含有盐酸西替利嗪、溶剂、潜溶剂、防腐剂、 尿素和氯化钠，所述的溶剂为蒸馏水，潜溶剂为丙二醇或丙三醇，防腐剂至少包含苯扎溴 铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯和山梨酸中的一种。
2.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于每IOOml喷雾剂中盐酸西替 利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿素、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪0. 2-2潜溶剂10-40防腐剂0. 01-0. 2尿素1-3氯化钠0.01 -5。
3.如权利要求2所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于每IOOml喷雾剂中盐酸西替 利嗪、潜溶剂、防腐剂、尿素、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪1潜溶剂10-40防腐剂0. 1尿素2氯化钠0.5-1.5。
4.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于所述的潜溶剂是丙三 醇，所述的防腐剂是苯扎溴铵。
5.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于它还含有矫味剂，所 述的矫味剂包括天然香料或人造香料，天然香料为橙皮油、茴香油、枸橼油、枸橼酊、香气 素、桂皮水或桂皮油，人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精或苹果香精。
6.如权利要求5所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在于所述的矫味剂在每IOOml盐 酸西替利嗪喷雾剂中的含量为0. 02g-lg。
7.如权利要求1-3任一所述的盐酸西替利嗪喷雾剂，其特征在PH为5.0-7. 0。
全文摘要
针对盐酸西替利嗪气雾剂在治疗体表皮肤过敏性疾病使用时不方便，以及盐酸西替利嗪气雾剂、普通搽剂、脂质体搽剂在治疗蚊虫叮咬方面效果不理想的缺陷，本发明根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适的辅料，提供了一种使用方便、抗过敏疗效以及治疗蚊虫叮咬效果更为显著的盐酸西替利嗪喷雾剂。本发明提供的盐酸西替利嗪喷雾剂相对于盐酸西替利嗪气雾剂制备工艺简单，成本较低，对皮肤几乎没有刺激性，可以推广利用。
文档编号A61K31/495GK102028656SQ200910174178
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司
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