作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的苯氧基苄胺衍生物的制作方法
专利名称：作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的苯氧基苄胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的二苯基醚化合物，它们抑制单胺再摄取。确切地，本发明的化合物表现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的活性，因此在各种治疗领域中具有实用性。特别是本发明的化合物可用于治疗或预防各种障碍，包括其中牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的那些，例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍和性功能障碍(包括早泄)，本发明还涉及含有这类化合物的药物制剂。
按照第一方面，本发明提供通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2与它们所连接的氮一起构成氮杂环丁烷环；Z或Y是-SR3，另一个Z或Y是卤素或-R3；其中R3独立地是可选被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其条件是若R5是氟，R2是甲基，则稠合环不是1，3-二氧戊环，Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氢、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氢或可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R9是可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R11是氢、可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F(优选至多3个)、OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起构成可选独立被一个或多个R13取代的4、5或6元杂环；或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；其中R13是羟基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
除非另有指示，任何烷基都可以是直链或支链的，是1至6个碳原子的，优选1至4个、特别是1至3个碳原子。
除非另有指示，任何碳环基团含有3至8个环原子，可以是饱和的、不饱和的或芳族的。优选的饱和碳环基团是环丙基、环戊基或环己基。优选的不饱和碳环基团含有至多3条双键。优选的芳族碳环基团是苯基。术语碳环应当作类似的解释。另外，术语碳环包括碳环基团的任意稠合组合，例如萘基、菲基、二氢茚基和茚基。
除非另有指示，任何杂环基团含有5至7个环原子，其中至多4个可以是杂原子，例如氮、氧和硫，可以是饱和的、不饱和的或芳族的。杂环基团的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代基、二噻烷基、硫代吗啉代基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、二氮杂基和噻唑啉基。另外，术语杂环包括稠合的杂环基团，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂基、吲哚基和异吲哚基。术语杂环应当作类似的解释。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或C1-C6烷基，更优选为氢或甲基。
当Z或Y是-SR3时，R3优选为甲基或乙基。
当Z和Y构成稠合的环时，该环优选为杂环。更优选地，键中含有一个或两个硫原子。
优选地，R4和R5不都是氢。
优选地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2(优选为0或1)；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如第一方面所定义的，或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子(优选为噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
更优选地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢或可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R4是氢。
优选地，R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基。更优选地，R6和R7可以相同或不同，是氢或甲基，进而更优选为氢。
当存在时，R12优选地是噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。更优选为三唑基、咪唑基或吡唑基。
在R6和R7与它们所连接的氮一起构成杂环的情况下，优选的环是吡咯烷或哌啶环，各自可以被OH或CONH2取代，或者是吗啉环，可以被CONH2取代。
优选地，R11是氢或C1-6烷基。
优选地，R8是氢、羟基乙基或甲基，更优选为氢。
优选地，R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基，更优选为甲基或乙基(优选为甲基)。
优选地，R10是甲基或乙基。
优选地，p是1或0，更优选为0。
优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起可以构成吗啉、吡咯烷或哌啶环，各自可以被OH或CONH2取代；R8是氢、羟基乙基或甲基(优选为氢)；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；R10是甲基或乙基；或者噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
更优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元杂环，含有1或2个硫原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的饱和5至7元杂环，含有1或2个硫原子；R4是氢；以及R5是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R4和R5不都是氢。
优选的化合物是4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例2)；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)苄基]胺(实施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺(实施例35)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺(实施例60)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺(实施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺(实施例79)；4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(实施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基]-甲醇(实施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(实施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(实施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(实施例116)；和N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(实施例124)。
按照第二方面，本发明提供式(I)或(XIX)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中(在这方面)R1和R2独立地代表H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3，或者其中NR1R2当连在一起时代表4元环，其中R1和R2一起代表C3烷基；Z和Y都独立地代表-SR3，其中若Z＝-SR3，则Y＝卤素、-ORa、-Ra或-SRa；或者若Y＝-SR3，则Z＝卤素、-ORa、-Ra或-SRa；R3和Ra独立地代表C1-C4烷基(可选地被氟原子取代，例如-CF3)；或者Z和Y当连在一起时可以代表如通式XIX所阐述的稠合的5至7元环，其中所述5至7元环可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中所述5至7元环可以可选地含有一个或多个杂原子P和Q，其中P和Q可以独立地是O、S或N，其中E、F或G独立地代表CH或CH2，其中k和p可以独立地是0、1、2或3，m＝1、2或3；以及
R4和R5独立地代表A-X，其中A＝-(CH2)n-，其中n代表0、1或2，其中X代表H、F、Cl、Br、I、CONR6R7或SO2NR6R7、OH、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、S(O)mR10，其中m＝0、1或2，其中R6、R7、R8和R10独立地代表H或C1-6烷基，其中R9代表C1-8烷基，R11代表H、C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R6，其中所述C1-6烷基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、和5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子；或者其条件是若P＝Q＝氧，则k和p不都是零；其条件是Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4或R5可以代表5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子；另外，R6和R7可以与它们所连接的N原子一起代表可以可选被取代的5或6元杂环；及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其条件是R4和R5不都是H。
为了避免疑问，除非另有指示，术语“取代的”表示被一个或多个所定义的基团取代。在其中的基团可以选自大量可供选择的基团的情况下，所选择的基团可以是相同或不同的。
为了避免疑问，术语“独立地”表示，当一个以上取代基选自大量可能的取代基时，这些取代基可以是相同或不同的。
按照第三方面，本发明提供通式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、Z和Y是如第一方面所定义的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是极性基团。在这方面，极性基团可以被定义为具有负π值的那些(参见C Hahsch and A Leo，“Substituent Constants for Correlation Analysis inChemistry and Biology”，Wiley，New York，1979)。在这种系统中，例如H的π值是0.00，-OCH3的π值是-0.02，-SO2NH2的π值是-1.82(参见Table VI-I，“Well-Characterized AromaticSubstituents”，p 49，出处同上)。更优选的极性基团具有更负的π值；因而，优选的基团具有比-0.1更负的π值，更优选地比-0.5更负，最优选地比-1.0更负。进而当上述定义中的p不是零时，A’的定义基于上述标准(如同p为零一样)。
除非另有指示，第一、第二和第三方面的化合物以下称为本发明的化合物。
本发明化合物的优点在于它们是5-羟色胺再摄取选择性抑制剂(SRIs)(因此可能减少了副作用)，它们起效快(使它们适合于在需要药效前不久给药)，它们具有可取的效力和有关的性质。选择性抑制5-羟色胺而非去甲肾上腺素或多巴胺的再摄取的化合物是优选的。
我们已经发现具有这些性质的式I化合物在R4/R5上具有相对极性的基团。
含有碱性中心的式I化合物的药学上或兽医上可接受的盐例如是与无机酸、羧酸或有机磺酸生成的无毒的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。本发明化合物还可以与碱提供药学上或兽医上可接受的金属盐，确切为无毒的碱金属与碱土金属盐。实例包括钠、钾、铝、钙、镁、锌、二醇胺、醇胺、乙二胺、氨丁三醇、胆碱(chloine)、葡甲胺(megulamine)和二乙醇胺盐。关于适合的药物盐的评论，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，InternationalJournal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；Bighley等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel DekkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497。
下面，在本发明任意方面所定义的化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的溶剂化物和多晶型物(化学过程中的中间体化合物除外)都称为“本发明的化合物”。
本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在大量立体异构形式。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。利用本领域技术人员已知的方法，外消旋化合物既可以利用制备型HPLC和具有手性固定相的柱子加以分离，也可以拆分，得到单个的对映体。另外，手性中间体化合物可以被拆分用于制备本发明的手性化合物。
在本发明化合物以E与Z异构体存在的情况下，本发明包括单个的异构体及其混合物。
在本发明化合物以互变异构体存在的情况下，本发明包括单个的互变体及其混合物。
在本发明化合物以旋光异构体存在的情况下，本发明包括单个的异构体及其混合物。
在本发明化合物以非对映异构体存在的情况下，本发明包括单个的非对映异构体及其混合物。
非对映异构体或E与Z异构体的分离可以通过常规工艺实现，例如分步结晶、色谱或H.P.L.C.。本发明化合物的单个对映体可以这样制备，从对应的旋光纯中间体开始，或者利用适合的手性载体拆分，例如对应的外消旋物的H.P.L.C.，或者分步结晶对应的外消旋物酌情与适合的旋光活性酸或碱的反应所得非对映异构盐。
本发明化合物可以存在一种或多种互变形式。所有互变体及其混合物都包括在本发明的范围内。例如2-羟基吡啶基的专利范围也将覆盖它的互变形式α-吡啶酮基。
将被本领域技术人员领会到的是，可以在最终的去保护之前制备的本发明化合物的某些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是在某些情形中可以被口服或肠胃外给药，之后在体内被代谢生成药理活性的本发明化合物。这类衍生物因此可以被描述为“前体药物”。进而，某些本发明化合物可以充当其他本发明化合物的前体药物。
本发明化合物的所有被保护的衍生物和前体药物都包括在本发明的范围内。适合于本发明化合物的前体药物的实例描述在Drugs ofToday，Vol.19，No.9，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，Chapt.31，pp 306-316；“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapt.1(这些文献的公开内容引用在此作为参考)。
进一步将被本领域技术人员领会到的是，某些部分是本领域技术人员已知的“前体部分”，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中所述(该文献的公开内容引用在此作为参考)，它们可以被赋予适当的官能度，当这类官能度存在于本发明化合物内时。
优选的本发明化合物的前体药物包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛和缩酮。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。同位素变体被定义为至少一个原子被原子数相同但原子质量不同于自然界常见的原子质量的原子所代替的种类。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的某些同位素变体、例如结合了放射性同位素、例如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。进而，用氘、即2H等同位素取代，因代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的优点，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因此在有些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以利用适合试剂的适当同位素变体通过常规工艺加以制备，例如下列实施例和制备例所述的方法或制备。
本发明化合物可以按各种已知方式制备。在下列反应流程和下文中，除非另有规定，R1至R13、Z和Y是如第一方面所定义的。这些方法构成本发明的其它方面。
遍及本说明书的通式用罗马数字I、II、III、IV等指定。这些通式的子集被定义为Ia、Ib、Ic等……IVa、IVb、IVc等。
通式(I)化合物可以这样制备，从式(II)化合物开始，与通式HNR1R2胺反应，或者与其适合的盐形式反应，以及与氢化物还原剂一起在适合的溶剂中反应(参见流程1)。当R1或R2是氢时，适合的溶剂包括质子溶剂，例如乙醇，硼氢化钠是适当的还原剂，例如本文实施例36所述。当R1或R2都不是氢时，四氢呋喃/二氯甲烷是适合的溶剂系统，三乙酰氧基硼氢化钠是适合的还原剂。在这类反应中，HNR1R2盐形式、例如盐酸盐的使用是优选的，并且可以可选地加入辅助性碱，有助于HNR1R2盐的溶解，例如三乙胺，以及加入乙酸，例如本文实施例25所述。
流程1 式(II)化合物可以继而这样制备，偶联通式(IV)化合物与通式(III)醛化合物，其中L是适合的离去基团，例如卤素(F、Cl、Br或I)或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，优选地，L是F或Cl.这类偶联反应可以利用本领域已知的工艺完成，例如与碳酸钾反应，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在适当的反应条件下，例如提高的温度和惰性气氛中。
因而按照又一方面，本发明提供从通式(II)化合物制备通式(I)化合物的方法。
作为替代选择，R4和/或R5可以在醚偶联之后被引入(参见流程2)。通式(I)化合物可以这样制备，从通式(Ia)化合物开始，也就是其中R4和R5是氢的通式(I)化合物。通式(Ia)化合物可以从(IIa)制备，方式类似于从(II)制备(I)(参见流程1)，而通式(IIa)化合物可以从(IV)和(IIIa)制备，方式类似于(II)的制备(参见流程1)。
流程2 因而按照又一方面，本发明提供从通式(Ia)化合物制备通式(I)化合物的方法。
向式(Ia)化合物引入R4和/或R5的方法包括i)若R4/R5是卤素，则使(Ia)与适合的卤化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应。适合的卤化剂包括三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰亚胺，适合的惰性溶剂包括二氯甲烷。
ii)若R4/R5是-NO2，则使(Ia)与适合的硝化剂、例如碱金属硝酸盐反应，该溶剂不会不利地影响反应，温度为室温或以下。适合的硝化剂包括三氟甲磺酸/硝酸钾，适合的溶剂包括三氟乙酸。
iii)若R4/R5是-SO2NR6R7，则使中间体磺酰氯与必需的式HNR6R7胺在适合的溶剂中反应。适合的溶剂包括水与二氯甲烷的混合物，反应一般是在室温或以下的温度下进行的。中间体磺酰氯可以这样制备，从式(Ia)化合物开始，与氯磺酸在低温条件下反应，存在不会不利地影响反应的溶剂，随后在溶剂中用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，所述溶剂不会不利地影响反应。适合与氯磺酸反应的溶剂包括三氟乙酸，典型的反应温度是0℃。适合与氯化剂反应的溶剂包括乙腈，适合的条件包括在回流下，如本文实施例12所述。
例如，其中R5是-SO2NR6R7的式(Iq)化合物可以这样制备，经由中间体磺酰氯(XVIII)，从式(Ia)化合物开始，与氯磺酸反应，随后用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，然后与HNR6R7反应(参见流程2a)。反应条件通常包含低温。反应可以纯净地进行，也就是没有溶剂的存在，或者在惰性溶剂的存在下，惰性溶剂不会不利地影响反应。可以将中间体磺酰氯(XVII)分离、纯化，然后与HNR6R7反应，作为替代选择它可以是就地生成的，不用分离，然后与HNR6R7反应。
流程2a 因而按照又一方面，本发明提供从通式(II)化合物制备通式(I)化合物的方法。在优选的实施方式中，提供了制备式(Iq)化合物的方法使式(Ia)化合物在适合的溶剂中与氯磺酸反应，随后用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，得到式(XVIII)化合物，然后与HNR6R7反应，得到式(Iq)化合物。优选地，式(XVIII)化合物是就地生成的，不用分离即可与HNR6R7反应。
作为替代选择，具有特定R4/R5取代基的通式(I)化合物可以利用已知工艺转化为其他式(I)化合物。例如i)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以经由与氰化物盐的反应转化为氰基，反应在Pd(O)或(II)催化剂的存在下，在高沸点溶剂中，在高温下进行。适合的Pd催化剂包括四(三苯膦)钯，适合的氰化物盐包括Zn(CN)2，适合的高沸点溶剂不会不利地影响反应，包括二甲基甲酰胺，例如本文实施例78所述；ii)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以用一氧化碳处理转化为对应的酯-CO2R，反应在高压下，在Pd(O)或(II)催化剂的存在下，在醇溶剂(ROH，其中R是C1-C4烷基)中，在碱的存在下，在高温下进行。例如，反应可以在约100p.s.i.的压力下进行，适合的Pd催化剂包括二氯双(三苯膦)钯(II)，适合的碱包括三乙胺，适合的醇溶剂包括甲醇，例如本文制备例50所述；iii)若R4/R5是硝基，则它可以经由还原剂处理还原为对应的-NH2基团，反应在质子溶剂中，在室温或以上的温度下进行。适合的还原剂包括铁粉/氯化钙，适合的质子溶剂包括乙醇水溶液，典型的反应温度从约70℃至约100℃，优选约90℃，例如本文实施例103所述；iv)若R4/R5是-NH2，则它可以通过与磺酰化剂的反应转化为对应的-NHSO2R9基团，反应在碱的存在下，在不会不利地影响反应的惰性溶剂中，在室温或以下的温度下进行。适合的磺酰化剂包括甲磺酰氯，适合的碱包括三乙胺，适合的惰性溶剂包括二氯甲烷，例如本文实施例128所述；v)若R4/R5是-NHSO2R9基团，则它可以经由烷基化剂和碱处理转化为对应的-NR8SO2R9基团，反应在适合的惰性溶剂中进行。适合的烷基化剂的实例包括甲基碘，适合的碱包括碳酸钾，适合的惰性溶剂包括乙腈，例如本文制备例88所述；vi)若R4/R5是腈-CN，则它可以通过在碱性、氧化性或酸性条件下的水解作用转化为对应的-C(O)NH2基团。碱性水解优选地利用氢氧化物盐进行，例如氢氧化钾，反应在质子溶剂中，例如叔丁醇，在高温下进行，例如本文实施例79所述；vii)若R4/R5是酯-CO2R，则它可以经由氢化物还原剂处理转化为对应的醇基-CH2OH，还原剂例如氢化锂铝，例如本文制备例69所述；viii)若R4/R5是酯-CO2R，则它可以通过用适合的氢氧化物盐处理转化为对应的酸-CO2H，反应在水和适合的助溶剂的存在下进行。适合的氢氧化物盐包括氢氧化锂，适合的助溶剂包括四氢呋喃，例如本文制备例55所述；ix)若R4/R5是酸-CO2H，则它可以通过用偶联剂、碱和胺HNR6R7处理转化为对应的酰胺-CONR6R7，反应在适合的惰性溶剂中进行，溶剂不会不利地影响反应。适合的偶联剂包括在1-羟基苯并三唑的存在下的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，适合的碱包括三乙胺，适合的溶剂包括二氯甲烷，例如本文制备例59所述；x)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以通过用丙烯酰胺、Pd(O)或(II)催化剂和适合的碱处理转化为α，β-不饱和酰胺，反应在不会不利地影响反应的惰性溶剂中，在高温下进行。适合的Pd催化剂包括在三(邻甲苯基)膦的存在下的乙酸钯(II)，适合的碱包括三乙胺，适合的惰性溶剂包括乙腈，例如本文实施例50所述；xi)若R4/R5是α，β-不饱和酰胺，则它可以通过用适合的还原剂处理转化为-CH2CH2CO2NH2，反应在适当的温度下，在适合的溶剂中进行，该溶剂不会不利地影响反应。适合的还原剂包括室温下的二碘化钐，适合的溶剂包括含有少量水的四氢呋喃，例如本文实施例51所述；xii)若R4/R5是-CH2OH，则它可以借助Mitsunobu反应转化为-CH2NR8SO2R9，反应在适当的温度下，在适合的溶剂中进行，该溶剂不会不利地影响反应。适合的试剂包括偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦和甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯，0℃是适合的反应温度，四氢呋喃是适合的溶剂，例如本文制备例72所述。
作为替代选择，具有特定NR1R2基团的通式(I)化合物可以转化为其他具有不同NR1R2基团的通式(I)化合物。例如i)其中R1或R2是氢的式(Ib)化合物可以通过式(Ib)化合物与醛和氢化物还原剂的反应转化为其中R1和R2都不是氢的式(Ic)化合物。适合的醛包括甲醛，适合的还原剂包括三(乙酰氧基)硼氢化钠，反应优选地在不会干扰反应的溶剂中，例如二氯甲烷，在室温或以下的温度下进行，例如本文实施例12所述。
ii)其中R1或R2是氢的式(Ib)化合物可以这样转化为其中R1或R2是甲基的式(Ic)化合物式(Ib)化合物与甲酰化剂在适合的溶剂中反应，然后将中间体N-甲酰基化合物用氢化物还原剂还原，反应在惰性溶剂中，优选在高温下进行。适合的甲酰化剂包括五氟苯基甲酸酯(从甲酸、五氟苯酚和二环己基碳二亚胺生成)，适合于甲酰化的溶剂包括二氯甲烷。适合的还原剂包括硼烷-四氢呋喃配合物，适合于还原的惰性溶剂包括四氢呋喃，例如本文实施例110所述。
作为替代选择，通式(I)化合物可以从式V化合物制备(参见流程3)，其中L是如流程1所定义的，T是可以转化为CH2NR1R2的基团。适合的T取代基的实例包括-CO2R10、-CN和-C(O)NR1R2。
流程3 转化式(V)化合物至式(I)化合物的方法包括i)若T是-CO2R10，R10＝甲基或乙基，则与通式NHR1R2胺反应生成酰胺，然后还原得到胺。
ii)若T＝-CN，则还原为其对应的式-CH2NH2胺。
iii)若T＝-C(O)NR1R2，则还原得到胺。
通式(V)化合物继而可以通过偶联通式(VI)化合物与通式(IV)化合物加以制备。这类偶联反应的试剂和条件是如前面流程1中通式(IV)与(III)化合物偶联所定义的。
通式(VI)化合物继而可以从通式(VII)化合物制备(参见流程4)。
流程4
式(VI)化合物可以通过式(VII)化合物的芳族亲电取代加以制备，直接得到式(VI)化合物。作为替代选择，式(VI)化合物可以分两个或多个步骤制备；式(VII)化合物的芳族亲电取代得到中间体化合物，然后经历进一步的反应，得到式(VI)化合物。中间体化合物可以被分离或者被就地生成，不用分离。优选的途径如流程5所示。
流程5 式(VII)化合物与磺酰氯反应，得到式(VIII)化合物，然后与NHR6R7反应，得到式(VIa)化合物。
按照又一方面，本发明提供如上所定义的式(II)、(IIa)和(V)化合物。
式(III)、(IIIa)、(IV)、(VI)或(VII)化合物是已知的、可从商业来源得到或者利用已知工艺可从商业上可得到的原料制得(参见下列实施例)。
将被本领域技术人员领会到的是，敏感性官能团可能需要在式I化合物的合成期间被保护和去保护。这可以通过常规工艺实现，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，T W Greeneand P G M Wuts，John Wiley and Sons Inc，1999。实施例35提供在本发明化合物的合成中所采用的保护基团策略的一个实例。
熟练的化学家将领会到，二芳基醚可以利用大量合成方法制备。关于方法的评论，参见J S Sawyer，Tetrahedron，56(2000)5045-5065，引用在此作为参考。
本发明的化合物是有用的，因为它们对哺乳动物、包括人具有药理活性。更确切地，它们可用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍。可以提到的疾病状态包括高血压、抑郁(例如癌症患者中的抑郁、帕金森病患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征性症状性抑郁、不孕妇女中的抑郁、儿科抑郁、重症抑郁、单发作性抑郁、复发性抑郁、虐待儿童诱发的抑郁、产后抑郁和性情乖戾的老年男性综合征)、泛化性焦虑症、恐怖(例如广场恐怖、社交恐怖和单纯型恐怖)、创伤后精神紧张综合征、怯生性人格障碍、早泄、进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯并二氮杂成瘾)、簇性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫症、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症和与衰老有关的认知衰退(ARCD))、帕金森病(例如帕金森病中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍)、内分泌障碍(例如高催乳激素血症)、血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)、小脑性共济失调、胃肠道障碍(牵涉能动力和分泌上的改变)、精神分裂症的消极症状、经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳痿、注意涣散多动症(ADHD)、慢性阵发性偏头痛、头痛(与血管障碍有关)、情绪不稳定、病理性哭叫、睡眠障碍(猝倒)和休克。
特别有关的障碍包括抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍和性功能障碍，(确切地)包括早泄。早泄可以被定义为在阴茎插入性伴侣之前、之时或之后不久的持续性或复发性射精。它还可以被定义为发生在个体意愿之前的射精(参见“The Merck Manual”，第16版，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992)。
因而，按照又一方面，本发明提供i)用作药物的本发明化合物；ii)本发明化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍，例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍，包括早泄；
iii)本发明化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防早泄；iv)治疗或预防抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍、包括早泄的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物对需要这类治疗或预防的患者给药；v)增加射精潜伏期的方法，包括将有效量的本发明化合物对需要增加射精潜伏期的男性给药；以及vi)用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍的本发明化合物，这些障碍例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍，包括早泄；vii)用于治疗早泄的本发明化合物。
所要领会到的是本文所有涉及治疗的称谓包括治愈、减轻和预防性处理。
本发明化合物可以单独给药或者作为联合疗法的一部分。如果给以活性药物的组合，那么它们可以同时、单独或顺序给药。确切地，本发明化合物可以优选地与下列治疗PE的药物联合给药i)α-阻滞剂(例如酚妥拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO 9830560的实施例19。α-阻滞剂治疗早泄的可能原理如下。通过去甲肾上腺素的释放，射精平滑肌(输精管、精囊和尿道)的肌肉活动受交感神经系统的控制。去甲肾上腺素作用于α1肾上腺素能受体，刺激肌肉收缩，引起精液发射和随后的射精。阻滞这些受体将因此抑制射精。
ii)阿朴吗啡，关于阿朴吗啡作为药物的用途的教导可以参见US-A-5945117。
iii)多巴胺D2激动剂(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物，编号PNU95666)。
iv)Melanocortin受体激动剂(例如Melanotan II)。
v)PGE1受体激动剂(例如前列地尔)。
vi)单胺转运蛋白抑制剂，确切为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)(例如瑞波西汀)，其他5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs)(例如帕罗西汀)或多巴胺再摄取抑制剂(DRIs)。
vii)5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)。5-HT3拮抗剂治疗早泄的可能原理如下。存在于尿道后部腔内的5-HT3受体在精液发射期间受精液中的5-HT的刺激，引起脊髓反射途径的敏化，引起射精。因此，拮抗剂将防止这种敏化作用，从而延迟射精。
viii)PDE抑制剂，例如PDE2(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤和EP 0771799的实施例100，引用在此作为参考)，确切为PDE5抑制剂(例如西地那非、1-{[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即vardenafil/Bayer BA 38-9456或IC351(参见下列结构，Icos Lilly))。PDE抑制剂治疗早泄的可能原理如下。射精平滑肌中的cAMP和CGMP水平调节这些射精肌肉的肌肉步调，因此延迟射精。 ix)钾通道开放剂。
x)P2X嘌呤能受体拮抗剂。
xi)内皮缩血管肽受体拮抗剂。
关于人用，本发明化合物可以单独给药，但是在人的疗法中，一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，它们的选择根据预期给药途径和标准药学实践。
例如，本发明化合物可以口服、颊用或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂(包括软凝胶胶囊剂)、卵状体剂、酏剂、溶液或悬液，其中可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、双重、控制释放或脉冲释放的应用。本发明化合物还可以经由阴茎海绵体内注射给药。本发明化合物还可以经由快速分散或快速溶解的剂型给药。
这类片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，可以将本发明化合物及其药学上可接受的盐与各种甜味或矫味剂、着色剂或染剂、乳化和/或悬浮剂和稀释剂——例如水、乙醇、丙二醇和甘油——及其组合混合在一起。
改性释放和脉冲释放的剂型可以含有赋形剂，例如关于立即释放的剂型所详细描述的那些，和另外充当释放速率调节剂的赋形剂，它们被涂覆和/或包括在药具体之上和/或之内。释放速率调节剂包括但不排他性地限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、卡波姆、异丁烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、异丁烯酸共聚物及其混合物。改性释放和脉冲释放的剂型可以含有释放速率调节性赋形剂的一种或组合。释放速率调节性赋形剂可以存在于剂型内，也就是基质内，和/或剂型上，也就是表面或包衣上。
快速分散或溶解的剂型制剂(FDDFs)可以含有下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、异丁烯酸甲酯、薄荷矫味剂、聚乙二醇、发烟硅石、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、木糖醇。本文用于描述FDDFs的术语分散或溶解依赖于所用药物物质的溶解度，也就是说，若药物物质是不溶性的，则可以制备快速分散的剂型，若药物物质是可溶性的，则可以制备快速溶解的剂型。
本发明化合物还可以被肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注技术给药。关于这类肠胃外给药，它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当地缓冲(优选至pH 3至9)。适合的肠胃外制剂在无菌条件下的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准药学技术加以实现。
下列剂量水平和本文其他剂量水平是关于体重约65至70kg的普通人的。技术人员将容易能够确定体重超出该范围的受治疗者所需的剂量水平，例如儿童和老人。
关于对人类患者口服和肠胃外给药，本发明化合物或其盐或溶剂化物的每日剂量水平将通常从10至500mg(单一或分次的剂量)。
因而例如，本发明化合物的片剂或胶囊剂可以含有5mg至250mg活性化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是平均情况的示范。当然可以存在个体情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。技术人员还将领会到，在某些疾病(包括PE)的治疗中，在“视需要而定”的基础上(也就是根据需要或要求)，本发明化合物可以采取单一的剂量。
片剂实施例一般而言，片剂通常可以含有约0.01mg至500mg本发明化合物，而片重可以从50mg至1000mg。10mg片剂实施例如下成分％w/w本发明化合物10.000*乳糖64.125淀粉21.375交联羧甲基纤维素钠 3.000
硬脂酸镁 1.500*该数量通常根据药物活性加以调整。
本发明化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器内释放出来，在释放时使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标]))、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每计量单位的剂量或“每喷”含有1至50mg用于释放给患者的本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在1至50mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。
本发明化合物还可以被配制成经由雾化器释放。用于雾化器的制剂可以含有下列成分作为增溶剂、乳化剂或悬浮剂水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化钠、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸酯、油酸。
作为替代选择，本发明化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。本发明化合物还可以经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们还可以通过眼、肺或直肠途径给药。
关于眼用，本发明化合物可以被配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液，或者优选为在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，可选地与防腐剂组合，例如苯扎氯铵。作为替代选择，它们可以被配制在软膏剂中，例如矿脂。
关于皮肤局部用药，可以将本发明化合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中的活性化合物矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇酯、蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以修饰药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
关于对人类患者口服或肠胃外给药，本发明化合物的每日剂量水平将从0.01至30mg/kg(单一或分次的剂量)，优选0.01至5mg/kg。因而，片剂将含有1mg至0.4g化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。当然，上述剂量仅是平均情况的示范，可以存在这样的情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。
口服给药是优选的。优选地，给药在需要治疗效果之前不久进行。
关于兽医用途，按照正常的兽医实践本发明化合物是作为适当可接受的制剂给药的，兽医将确定最适合于特定动物的给药制度和给药途径。
因而按照又一方面，本发明提供药物制剂，含有本发明化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
下列非限制性实施例阐述本发明，其中使用下列缩写和定义Arbocel 过滤剂br 宽峰Boc 叔丁氧羰基CDI 羰基二咪唑δ 化学位移d 双峰Δ 加热DCCI二环己基碳二亚胺DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜ES+电喷电离阳性扫描ES-电喷电离阴性扫描Ex 实施例h 小时HOBt1-羟基苯并三唑HPLC高压液相色谱m/z 质谱峰min 分钟MS 质谱NMR 核磁共振Prec前体Prep制备例q 四重峰s 单峰t 三重峰Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TS+热喷电离阳性扫描WSCDI盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与设想结构一致。特性化学位移(δ)是从四甲基硅烷下移百万分之份数给出的，使用常规的缩写表示主要的峰例如s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，br为宽峰。下列缩写用于表示常用溶剂CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲基亚砜。缩写psi表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨质谱。若使用薄层色谱(TLC)时，它表示使用硅胶60 F254板的硅胶TLC，Rf是TLC板上化合物移行距离除以溶剂前沿移行距离。熔点是利用Perkin Elmer DSC7测定的，加热速率为20℃/分钟。
当如此表示时，化合物是作为它们的盐酸盐加以特征鉴别的。实施例12给出了典型的用于生成盐酸盐的工艺。该工艺可利用其他溶剂进行，例如二乙醚或DCM。
商业原料是从Aldrich Chemical Co、Lancaster Synthesis Ltd或Acros Organics得到的。
实施例13-[(甲氨)甲基]-4-[3-甲基-4-甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 将制备例8的酰胺(760mg，2.07mmol)悬浮在THF(10ml)中，将所得悬液在室温下用硼烷-四氢呋喃配合物(1M THF溶液，6.22ml，6.22mmol)处理。将所得溶液在干燥氮气氛下加热回流5小时。将反应冷却至室温，小心地用6M HCl溶液(6ml)处理。将所得混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用水(10ml)稀释，小心加入碳酸钾固体进行碱化。含水层用EtOAc(20ml)萃取，在有机层中产生沉淀，含水层进一步用DCM萃取(2×20ml)。EtOAc部分用2M NaOH(20ml)洗涤，分离为澄清的两相，碱性层用DCM萃取(4×25ml)。合并所有的有机部分，用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至无色的油。经过快速色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880NH3)]，得到所需胺的白色粉末(646mg，89％)。δH(300MHz，d6-DMSO)2.26(3H，d)，2.32(3H，d)，2.45(3H，d)，3.75(2H，d)，6.90(3H，m)，7.25(3H，br)，7.67(1H，t)7.98(1H，d)；MS m/z(TS+)353(MH+).
按照类似于实施例1的方式，从所指定的前体制备式Id化合物，即其中R1是甲基、R2是氢且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表1所示。 表1
实施例12和133-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)和3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例13) 在室温和氮下，向实施例1仲胺(409mg，1.16mmol)的DCM(20ml)悬液加入甲醛(37％水溶液，282μl，3.76mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(984mg，4.64mmol)。将所得反应混合物搅拌5小时，然后用饱和NaHCO3溶液(10ml)碱化，用DCM萃取(3×20ml)。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。经过HPLC纯化(Phenomonex Luna C1875×4.6mm柱，CH3CN，H2O，TFA)。蒸发含有主要产物的部分，将残余物用饱和NaHCO3溶液(5ml)处理，用DCM萃取(3×30ml)。合并有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到实施例12的白色泡沫(155mg，36％)；δH(300MHz，CDCl3)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MSm/z(TS+)367(MH+).
HPLC纯化后还得到次要产物。蒸发有关的部分，将残余物用饱和NaHCO3溶液(5ml)处理，用DCM萃取(2×30ml)。合并有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至树胶。将其溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl(2ml)处理，蒸发得到实施例13的白色粉末(39mg，9％)；HCl盐
δH(CDCl3，300MHz)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
在重复反应中，对实施例1胺使用1当量甲醛，在柱色谱[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880 NH3)]后得到实施例12，收率78％。将其溶于EtOAc，加入1M醚性HCl转化为HCl盐。将所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到实施例12的HCl盐；m.p.188℃。
作为替代选择，还可以通过实施例110的方法从实施例1胺生成实施例12。
实施例12还是如下制备的。
向氯磺酸(72g)溶液缓慢加入实施例94盐酸盐(20g)的三氟乙酸(100ml)溶液，同时保持温度在0与5℃之间。1小时后，在0-20℃下将反应混合物缓慢猝灭到水(200ml)中。混合物然后用二氯甲烷(200ml)萃取，分离。含水层然后用二氯甲烷(60ml)萃取，分离。合并有机层，用水(200ml)洗涤。分离各层，在真空中除去二氯甲烷，得到固体。加入乙腈(240ml)，向该浆液加入磷酰氯(28.8ml)。然后将溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，猝灭到搅拌着的氨(90ml)、二氯甲烷(240ml)与水(100ml)的混合物中，同时保持温度在0与10℃之间。用氨调整混合物(如果必要的话)至pH大于8。15分钟后，使反应混合物温热至室温，分离各层。在真空中浓缩有机层，得到浓稠褐色的油。将其溶于丙酮(100ml)，加入碳(Norit SX plus，50％w/w)，过滤，用另一部分碳(Norit SX plus，50％w/w)处理。再次过滤混合物，浓缩溶液，用水(200ml)代替。将浆液造粒，过滤，真空干燥过夜，得到标题产物，为乳油状白色固体(40％)。
实施例14和154-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺和4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺 按照类似于实施例12和13的方式，从实施例5仲胺开始，生成这些化合物。
实施例14，HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.97(6H，s)，3.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.52(2H，s)，6.68(2H，d)，6.99(1H，d)，7.14(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
实施例15，HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.56(3H，s)，2.80(6H，s)，3.17(2H，m)，4.35(2H，s)，4.41(2H，m)，6.68(2H，m)，6.98(1H，d)，7.13(1H，d)，7.81(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z (ES+)395(MH+)按照实施例12，从所指定的前体制备式Ie化合物，即其中R1和R2是甲基且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表2所示。在这些反应中不分离类似于实施例13的N-甲基磺酰胺，也不需要HPLC纯化。
表2 实施例243-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 通过实施例110的方法，从实施例9仲胺制备标题化合物；δH(CD3OD，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，2.61(6H，s)，4.19(2H，s)，6.76(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)，7.20(1H，d)，7.82(1H，d)，8.03(1H，d)；MSm/z(TS+)367(MH+).
实施例25N-{5-甲氧基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲胺 向制备例24醛(1.00g，3.47mmol)的THF(15ml)与DCM(15ml)溶液加入盐酸二甲胺(424mg，5.2mmol)、Et3N(725μl，5.2mmol)、AcOH(298μl，5.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.2mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂后，将残余物溶于2M HCl(20ml)，用乙醚洗涤(2×15ml)。将含水层用NaOH颗粒碱化，用DCM萃取(4×20ml)。合并DCM萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。将残余物溶于少量DCM，用1M醚性HCl处理，沉淀出HCl盐。将其过滤，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体(936mg)，含有盐酸三乙胺。将其溶于1M NaOH(10ml)，用EtOAc萃取(3×15ml)。将有机萃取液用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，然后再次溶于EtOAc，再次蒸发。将残余物溶于DCM，用1M醚性HCl处理，沉淀出HCl盐，将其过滤，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体(635mg，52％)；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，2.79(6H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，s)，6.70(1H，d)，6.73(1H，s)，6.90(2H，m)，7.18(1H，d)，7.65(1H，s)，12.83(1H，brs)；MS m/z(TS+)318(MH+).
按照实施例25，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表3所示。 表3
实施例343-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 向实施例29(50mg，0.16mmol)的DCM(2ml)溶液加入氯磺酸(106μl，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(2ml)，将混合物用饱和NaHCO3水溶液调整至pH 6，用DCM萃取(2×5ml)。将有机萃取液于燥(MgSO4)，过滤，加入8M甲胺的EtOH溶液(0.3ml)。放置1小时后，在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]。将产物溶于EtOAc，加入醚性HCl转化为HCl盐。得到所需产物，为吸湿性固体(3mg，5％)；δH(CD3OD，300MHz)2.60(3H，s)，2.99(6H，s)，4.60(2H，s)，7.21(1H，d)，7.96(1H，d)，8.04(3H，m)，8.19(1H，s)，8.38(1H，d)，9.03(1H，d)，9.18(1H，d)；MS m/z(TS+)371(MH+).
实施例353-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 在0℃下，向实施例48胺(900mg，3.4mmol)与三乙胺(1.9ml，13.6mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液加入三氟乙酸酐(0.96ml，6.8mmol)，将混合物搅拌5分钟。在真空中除去溶剂，使残余物在CH2Cl2与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色的油，使用时无需进一步纯化。将该粗油溶于CH2Cl2(20ml)，冷却至0℃，滴加ClSO3H(2.4ml，36.1mmol)。使混合物温热至室温，搅拌4小时，然后倒在冰水中。混合物用CH2Cl2(50ml)萃取，有机层用饱和NH3的MeOH溶液(10ml)处理。搅拌4小时后，加入1M LiOH(20ml)，继续搅拌过夜。分析显示反应不完全，因此加入另外的1MLiOH(50ml)，将混合物搅拌2小时。将混合物用2M HCl酸化至pH 8，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发，残余物用乙醚研制，得到标题化合物(500mg，43％)，为黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，3.87(2H，s)，6.93(1H，d)，7.25(1H，s)，7.39(1H，t)，7.42(1H，d)，7.78(1H，d)，8.00-8.08(2H，m)，8.12(1H，d)，8.86(1H，s)；MS m/z(ES+)344(MH+).
实施例36N-[5-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基]-N-甲胺 将制备例19醛(1.10g，3.28mmol)溶于8M甲胺的EtOH溶液(4.1ml，32.8mmol)，搅拌5小时，然后历经30分钟分批加入NaBH4(372mg，9.83mmol)。加入EtOH(100ml)，将反应搅拌16小时，然后在真空中浓缩。残余物用6M HCl猝灭至pH 1，过滤收集所沉淀的HCl盐，用水(100ml)洗涤，在真空中干燥，得到结晶性固体(1.04g，82％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.62(3H，s)，3.26(2H，t)，3.41(2H，t)，4.18(2H，s)，6.66(1H，d)，6.90(1H，d)，7.03(1H，s)，7.19(1H，d)，7.39(1H，d)，7.80(1H，s)；MS m/z(ES+)350，352(MH+).
按照实施例36，从所指定的前体制备式Ig化合物，即其中R1和R4是氢且R2是甲基的通式I化合物，如表4所示。关于被分离为游离碱的那些化合物，在真空中除去反应溶剂后，使反应混合物在2M HCl与乙醚之间分配。然后将含水层碱化，用DCM萃取，将DCM层干燥(MgSO4)，蒸发得到所需仲胺。
表4 a使用2M甲胺的MeOH溶液(2当量)和Ti(OiPr)4(2当量)的EtOH溶液(～0.1M醛溶液)代替甲胺的EtOH溶液。分离游离碱后，通过标准方法转化为马来酸盐。
实施例50(2E)-3-{4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺
将实施例32溴化物(400mg，1.10mmol)、丙烯酰胺(156mg，2.19mmol)、三乙胺(0.38ml，2.74mmol)、乙酸钯II(12.5mg，0.06mmol)与三邻甲苯膦(33.4mg，0.11mmol)在乙腈(15ml)中的混合物加热回流72小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(50ml)与2M HCl(50ml)之间分配。含水相用2M NaOH碱化，用EtOAc萃取(3×50ml)。合并碱性萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；96∶4∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加极性至90∶10∶1]，得到标题化合物(196mg，50％)，为米色泡沫；δH(CDCl3，400MHz)2.28(6H，s)，3.24(2H，t)，3.38(2H，t)，3.51(2H，s)，5.73(2H，br)，6.42(1H，d)，6.59(1H，dd)，6.82(2H，m)，7.10(1H，d)，7.32(1H，d)，7.60(1H，d)，7.69(1H，s)；MS m/z(ES+)355(MH+).
实施例513-{4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}丙酰胺 在氮下，向实施例50烯烃(194mg，0.55mmol)的THF(5ml)溶液加入SmI2的THF溶液(0.1M，21.9ml，2.19mmol)，然后加入水(1ml)。在室温下搅拌10分钟后，将反应用6M NaOH(10ml)猝灭，搅拌30分钟。分离有机相，含水相用EtOAc萃取(2×20ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至油，经过柱色谱纯化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880 NH3)增加极性至90∶10∶1]，得到标题化合物(90mg，46％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.54(2H，t)，2.97(2H，t)，3.22(2H，t)，3.36(2H，t)，3.42(2H，s)，5.20-5.46(2H，br)，6.54(1H，d)，6.73(1H，s)，6.81(1H，d)，7.05(2H，m)，7.31(1H，s)；MS m/z(TS+)357(MH+).
按照制备例50，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表5所示。 表5 按照制备例55，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表6所示。
表6 按照制备例59，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表7所示。
表7 按照制备例69，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表8所示。
表8 制备例604-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺
在0℃下，将被保护的制备例59胺(317mg，0.76mmol)溶于饱和HCl的DCM溶液(25ml)，放置1小时，然后加入10％ K2CO3水溶液(25ml)进行中和。加入水(50ml)，分离各层。含水层用DCM(25ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。将所得油溶于EtOAc(10ml)，用1M醚性HCl(1ml)处理。过滤收集白色沉淀，在真空中干燥，得到所需产物(211mg，77％)； δH(CD3OD，400MHz)2.77(3H，s)，3.35(2H，obs)，3.39(2H，t)，4.34(2H，s)，6.79(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，s)，7.21(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z(TS+)315(MH+).
按照实施例60，从所指定的前体制备式Ig化合物，即其中R1和R4是氢且R2是甲基的通式I化合物，如表9所示。
表9
实施例77N-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺 通过实施例60的方法，从Boc保护的制备例74磺酰胺制备实施例77；HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，2.82(3H，s)，2.89(6H，s)，4.17(2H，s)，4.39(2H，s)，6.39(3H，m)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)；MS m/z(TS+)395(MH+).
实施例783-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄腈 向实施例44溴化物(3.0g，8.52mmol)的DMF(20ml)溶液加入Zn(CN)2(700mg，5.96mmol)和Pd(PPh3)4(1.97g，1.7mmol)，将混合物在100℃下加热17小时。将反应冷却至室温，用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×100ml，然后3×50ml)。合并有机层，用水洗涤(3×50ml)，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。最初经过柱色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]是不成功的，因此再次经过色谱纯化[SiO2；含50％戊烷的95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加极性至0％戊烷]，得到产物(1.275g，50％)，为淡黄色油。将样本溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl处理，得到HCl盐，为白色粉末，过滤收集之；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(6H，s)，3.88(2H，s)，6.79(1H，d)，6.87(2H，m)，7.20(1H，d)，7.46(1H，d)，7.72(1H，s)；MS m/z(TS+)299(MH+).
实施例793-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺 将实施例78腈(404mg，1.35mmol)与KOH(304mg，5.42mmol)在叔丁醇(10ml)中的混合物在N2下加热回流1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在水(10ml)与DCM(10ml)之间分配。含水层用DCM萃取(4×20ml)，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到所需产物(376mg，88％)，为白色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，3.88(2H，s)，5.90-6.30(2H，brs)，6.82(3H，m)，7.19(1H，d)，7.70(1H，d)，7.90(1H，s)；MS m/z(TS+)317(MH+).
按照实施例12，从所指定的前体制备式Ih化合物，即其中R1和R2是甲基且R4是氢的通式I化合物，如表10所示。
表10 实施例94还是如下制备的。
向THF(1.4L)加入制备例30产物(200g，0.78mol)的DCM(1.4L)溶液。向该混合物连续加入盐酸二甲胺(69.5g，0.85mol)和三乙胺(235g，2.33mol)。将温度调整至20℃，3小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(246g，1.16mol)(20小时后，如果反应已经完成，继续操作；否则见下注释)。加入二氯甲烷(2L)，历经0.5小时加入8％碳酸氢钠溶液(0.9L)。分离各层，有机层用水(1L)洗涤。再次分离各层，浓缩有机层。加入乙酸乙酯(0.27L)，除去溶剂，用新鲜的乙酸乙酯(800ml)代替。然后将溶液冷却至5℃以下，加入7.02M HCl/IPA(0.117L，0.82mol)，同时保持温度在10℃以下。在5℃以下搅拌1小时后，过滤浆液，用乙酸乙酯洗涤(3×0.2L)，在50℃真空烘箱内干燥过夜，得到所需产物，为粉状固体(141.5g，56％)。[注如果反应在20小时还没有完成，连续加入另一部分盐酸二甲胺(13g，0.16mol)和三乙胺(43.4g，0.43mol)。在室温下2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(46g，0.22mol)。放置20小时，然后如上操作。]按照实施例79，从所指定的前体制备式Ii化合物，即其中R2是甲基、R4是氢且R5是-C(＝O)NH2的通式I化合物，如表11所示。 表11
实施例103N-{5-氨基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲胺 将实施例27硝基化合物(2.0g，6mmol)、Fe粉(2.51g，44.9mmol)与CaCl2(300mg，2.7mmol)在EtOH(20ml)与水(4ml)中的混合物加热回流20小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在盐水(100ml)与乙醚(100ml)之间分配。含水层用乙醚(50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到产物(1.47g，81％)，为橙色的油；δH(CDCl3，300MHz)2.22(6H，s)，2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，3.33(2H，s)，6.59(1H，dd)，6.60-6.75(2H，m)，6.78(1H，dd)，6.94(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)；MS m/z(ES+)303(MH+).
实施例104N-[5-氨基-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基]-N，N-二甲胺 通过实施例103的方法，从实施例28硝基化合物制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.20(6H，s)，3.16(2H，t)，3.30(4H，m)，3.54(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.71(2H，m)，6.79(1H，d)，7.01(1H，d)；MS m/z(ES+)301(MH+).
实施例105N-[3-(氨基甲基)-4-(2，3-二-氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)苯基]-甲磺酰胺 将制备例95腈(720mg，1.99mmol)溶于1M BH3.THF的THF溶液(10ml，10mmol)，将混合物加热回流3小时。冷却至室温后，小心加入MeOH(10ml)猝灭反应。蒸发溶剂，将残余物用6M HCl(10ml)处理，加热回流1小时。冷却后，将混合物用2M NaOH碱化，用饱和NH4Cl水溶液调整pH至7。混合物用EtOAc(3×50ml)和DCM(2×50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到米色泡沫(685mg，94％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.00(3H，s)，3.13(2H，m)，3.87(2H，s)，4.40(2H，m)，6.62(1H，d)，6.67(1H，s)，6.79(2H，d)，7.08(1H，d)，7.25(1H，d)；MS m/z(TS+)367(MH+).
按照实施例105，从所指定的前体制备式Ij化合物，即其中R1、R2和R4是氢且R5是-NR8-SO2Me的通式I化合物，如表12所示。
表12 实施例110N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺 向五氟苯酚(413mg，2.24mmol)的乙醚(10ml)溶液加入二环己基碳二亚胺(460mg，2.23mmol)，然后加入甲酸(95μl，2.5mmol)。将混合物搅拌2小时，然后过滤，残余物用乙醚洗涤。浓缩滤液至～5ml，加入实施例105伯胺(411mg，1.1mmol)的DCM(10ml)溶液。将混合物搅拌16小时，然后浓缩至油性残余物。将该粗油溶于BH3.THF的THF溶液(1M，20ml，20mmol)，在N2下加热回流1.5小时。冷却至室温后，小心加入MeOH(10ml)猝灭反应，然后在真空中浓缩。将油性残余物用6M HCl处理，加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取(3×)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；90∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到无色的油，将其溶于EtOAc(20ml)，用1M醚性HCl(2ml)处理。搅拌1.5小时后，过滤收集固体，得到标题产物(282mg，60％)；δH(CD3OD，400MHz)2.78(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18(2H，m)，4.29(2H，s)，4.39(2H，m)，6.74(1H，d)，6.80-6.90(3H，m)，7.22(1H，d)，7.44(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
按照实施例110，从所指定的前体制备式Ik化合物，即其中R1和R4是氢、R2是甲基且R5是-NHSO2Me的通式I化合物，如表13所示。 表13
按照实施例110，从所指定的前体制备式Im化合物，即其中R1和R4是氢、R2是甲基且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表14所示。 表14 a还通过实施例110的方法从实施例108制备。
按照实施例12，从所指定的前体制备式In化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氢且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表15所示。 表15
实施例128N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺 在0℃下，向实施例103苯胺(725mg，2.4mmol)与Et3N(1ml，7.17mmol)的DCM(10ml)溶液加入甲磺酰氯(371μl，4.79mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使反应温热至室温，然后在真空中除去溶剂。向残余物加入2M NaOH(10ml)，将混合物搅拌过夜。向所得澄清溶液加入饱和NH4Cl水溶液进行中和，用DCM萃取(2×30ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到油。将其溶于EtOAc(10ml)。加入1M醚性HCl沉淀出HCl盐，过滤收集产物(669mg，67％)；δH(d6-DMSO，400MHz)2.23(3H，s)，2.42(3H，s)，2.75(6H，s)，3.04(3H，s)，4.38(2H，s)，6.84(1H，d)，6.93(1H，d)，6.98(1H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.50(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
按照实施例128，从所指定的前体制备式Ip化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氢且R5是-NHSO2R9的通式I化合物，如表16所示。
表16 制备例制备例15-(氨基磺酰基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 在室温和氮下，向5-(氨基磺酰基)-2-氟苯甲酸[按照Chem.Pharm.Bull.1995，43，582-7制备](22.98g，105mmol)的THF(500ml)溶液加入羰基二咪唑(17g，105mmol)。搅拌2.25小时后，滴加甲胺的THF溶液(2M，70ml，140mmol)，将反应搅拌18小时。浓缩粗反应混合物至小体积，向所得浓稠的油加入EtOAc(150ml)。搅拌该混合物，有颗粒状沉淀生成，过滤收集之。将含有咪唑的该粗产物悬浮在DCM(300ml)中，加热回流5小时。冷却至室温后，过滤混合物，得到所需产物(19.8g，81％)，含有＜2％w/w咪唑；1H NMRδH(300MHz，d4-MeOH)2.97(3H，s)，7.40(1H，t)，8.05(1H，m)，8.29(1H，d)；MS m/z(TS+)250(MNH4+).
制备例23-氯-4-(甲硫基)苯酚 (i)2-氯-1-(甲硫基)-4-硝基苯的制备在室温下，向4-氟-3-氯硝基苯(27g，156mmol)的DMF(150ml)溶液加入5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯基硫醚(100mg)，然后加入硫代甲醇钠(NaSMe)(10g，143mmol)，将反应搅拌6小时。在真空中除去DMF，使残余物在乙醚(1L)与水(1L)之间分配。将乙醚层用水(1L)和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；DCM∶戊烷1∶5增加极性至3∶7)，得到标题化合物(15.22g，49％)，为黄色固体； δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s)，7.20(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.20(1H，d).
(ii)3-氯-4-(甲硫基)苯胺的制备向上述化合物(14.08g，69mmol)在乙酸(300ml)与水(60ml)中的混合物加入Fe粉(23g，412mmol)，将反应混合物打漩直至全部原料已经溶解。将混合物放置1.5小时，然后在减压下除去乙酸。将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(500ml)和EtOAc(500ml)，通过Arbocel过滤。分离各层，含水相用EtOAc(300ml)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(11.52g，96％)，为米色固体； δH(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，3.66(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.12(1H，d)；MS m/z(ES+)174(MH+).
(iii)3-氯-4-(甲硫基)苯酚的制备将上述苯胺(11.5g，66.2mmol)溶于少量THF(～15ml)，在剧烈搅拌下加入水(500ml)，然后加入浓H2SO4(25ml)。在冰水浴中冷却混合物，在反应混合物的表面以下经由吸移管加入NaNO2(5.0g，72.5mmol)的冰水(10ml)溶液。将反应在0℃下搅拌1.5小时，将所得黄色/褐色溶液从其余固体中滗析到含有冰(～200g)的滴液漏斗内。在室温下，将该溶液以稳定速率历经7分钟加入到剧烈搅拌着的Cu(NO3)2(230g，0.99mol)与Cu2O(8.52g，67.4mmol)在水(1L)中的混合物中。加入完全后，将混合物搅拌另外15分钟，然后用乙醚(500ml)萃取。将残留在反应烧瓶内的红色/褐色固体溶于MeOH(100ml)，用乙醚(300ml)稀释，然后倒入上述含水层。分离乙醚层，合并有机层，用1M NaOH萃取(3×100ml)。将含水萃取液用浓HCl酸化，然后用乙醚萃取(2×150ml)。然后将乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到苯酚(5.465g，47％)，为褐色结晶性固体；δH(400MHz，CDCl3)2.44(3H，s)，5.08(1H，br)，6.77(1H，d)，6.93(1H，d)，7.18(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制备例33-氟-4-(甲硫基)苯酚 利用与上述制备例2相似的方法，从商业上可得到的3，4-二氟硝基苯制备该化合物； δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，5.03(1H，br)，6.60(2H，m)，7.27(1H，m obscured)；MS m/z(ES-)157(M-H+).
制备例42，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-醇 将1，2-二溴乙烷(2.3ml，26.7mmol)和K2CO3(8.21g，59.4mmol)悬浮在丙酮(250ml)中，向搅拌着的混合物历经4小时加入2-硫基-1，4-苯二酚(按照J.Org.Chem.1990，55，2736制备)(4.22g，29.7mmol)的丙酮(50ml)溶液。一旦加入完全，继续搅拌另外10小时，然后在真空中除去溶剂。使残余物在水(50ml)与EtOAc(50ml)之间分配，含水层用EtOAc(50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，得到标题化合物(2.48g，55％)，为淡橙色油； δH(CDCl3，400MHz)3.08(2H，m)，4.31(2H，m)，4.44(1H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，s)，6.66(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制备例52，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-醇 按照与制备例4化合物相似的方式，从4-硫基-1，3-苯二酚(按照J.Org.Chem.1979，26，4971-4973制备)制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)3.05(2H，t)，4.37(2H，t)，6.32(1H，s)，6.35(1H，d)，6.84(1H，d)；MS m/z(TS+)169(MH+).
制备例61，3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇 将1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-胺(按照US 4000286制备)(2.7g，20mmol)溶于水(300ml)与浓H2SO4(21ml)的混合物，冷却至0℃，历经15分钟加入NaNO2(1.43g，20.7mmol)的水(10ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将混合物在10℃下搅拌30分钟，加入尿素，直至观察到淀粉/KI试纸试验阴性。然后在90℃下将溶液历经2分钟倒入水(180ml)与浓H2SO4(12.6ml)的混合物中，在该温度下搅拌1.5小时。过滤热的混合物，然后冷却至室温。含水混合物用EtOAc萃取(2×100ml)，合并有机层，于燥(MgSO4)，蒸发得到标题苯酚(974mg，36％)，为乳油状固体； δH(CDCl3，400MHz)5.03(4H，s)，6.71(2H，m)，7.08(1H，d).
制备例72，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇 (i)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇1，1-二氧化物的制备加热2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物(按照J.Am.Chem.Soc.1955，77，5939制备)(15.73g，85.8mmol)的水(500ml)与浓H2SO4(35ml)悬液，直至形成溶液。将混合物冷却至0℃，然后历经5分钟加入NaNO2(6.22g，90mmol)的水(15ml)溶液。将反应在0℃下搅拌1小时，然后加入尿素，以除去过量的亚硝酸酯，直至淀粉/KI试纸试验得到阴性结果。使混合物温热至室温，然后在搅拌下加入到90℃的浓H2SO4(55ml)与水(750ml)的混合物中。将反应再次加热至90℃，在该温度下搅拌30分钟。将热的反应混合物通过Arbocel过滤，然后在室温下搅拌过夜。含水混合物用乙醚(2.5L)萃取，然后用EtOAc萃取(5×500ml)，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到所需苯酚(12.7g，80％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(1H，s)，7.23(1H，m)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
(ii)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇的制备向DIBAL的甲苯溶液(1M，100ml，100mmol)加入阶段(i)砜(4.84g，26.3mmol)的甲苯(100ml)与THF(70ml)溶液，然后将混合物加热回流16小时。冷却至室温后，小心加入EtOH(75ml)，然后在搅拌下加入水(100ml)。向所得浓稠悬液加入6M HCl，分离有机层。含水层用EtOAc萃取(3×150ml)，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至米色固体。经过柱色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(97∶3∶0.25)增加极性至(95∶5∶0.5)]，得到所需标题苯酚，为米色固体(1.85g，53％)；δH(CD3OD，400MHz)3.13(2H，t)，3.30(2H，m)，6.41(1H，d)，6.60(1H，s)，6.98(1H，d)；MS m/z(ES-)151(M-H+).
制备例85-(氨基磺酰基)-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺 将制备例1氟酰胺(732mg，3.15mmol)用4-(甲硫基)-间甲酚(商业上可得到)(535mg，3.47mmol)和碳酸钾(457mg，3.31mmol)的DMF(10ml)溶液处理。将混合物在100℃下加热5小时。在减压下蒸发除去溶剂，残余物用2M HCl(10ml)处理。所得悬液用二氯甲烷萃取若干次。合并二氯甲烷层，含有悬液，蒸发至固体残余物。残余物用乙醚(5ml)研制，其余固体用乙醚洗涤(3×10ml)，得到灰白色固体(765mg，66％)；66％).δH(300MHz，d6-DMSO)2.28(3H，s)，2.48(3H，s)，2.70(3H，d)，6.90(1H，d)，7.02(1H，d)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d)，7.35(2H，s)，7.79(1H，d)，8.10(1H，d)，8.30(1H，m)；MS m/z(TS+)367(MH+)，385(MNH4+).
制备例9-18按照制备例8，使用制备例1磺酰胺和所指定的苯酚制备式Va化合物，即其中T是-C(＝O)NHMe、R4是氢且R5是-SO2NH2的通式V化合物，如表17所示。 表17 制备例195-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲醛 将5-溴-2-氟苯甲醛(1.08g，5.32mmol)、5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩(如Synth.Commun.1991，21，959-964所述制备)(808mg，5.31mmol)与K2CO3(1.47g，10.6mmol)在DMF(5ml)中的混合物在90℃下加热16小时。冷却至室温后，使混合物在水(50ml)与乙醚(50ml)之间分配，含水层用乙醚(50ml)萃取。合并有机萃取液，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，然后用乙醚研制，得到产物(1.1g，62％)，为淡黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)3.28(2H，t)，3.41(2H，t)，6.78(1H，d)，6.84(1H，d)，6.92(1H，s)，7.20(1H，d)，7.58(1H，d)，8.00(1H，s)，10.43(1H，s).
按照制备例19，使所指定的苯酚与所需2-氟苯甲醛反应，制备通式II化合物，如表18所示。在大多数情况下，含水操作后的粗反应产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。 表18
a4-氟-3-甲酰基苄腈是按照Synth.Commun.1997，27(7)，1199和J.Org.Chem.1961，26，2522合成的。
制备例30产物还是如下制备的。
向DMF(2L)连续加入碳酸钾(334.1g，2.42mol)和4-(甲硫基)-间甲酚(273.4g，1.77mol)。然后向浆液加入2-氟苯甲醛(200g，1.61mol)，在100-110℃的范围内加热混合物。48小时后，使反应混合物冷却至室温，加入水(1.2L)。将溶液冷却至10℃以下，用浓HCl(0.37L)调整pH至5，同时保持温度在10℃以下。加入水(0.15L)和二氯甲烷(0.9L)，搅拌混合物。分离各层，有机层用水洗涤(4×0.75L)。蒸馏溶剂，以共沸除去水。根据需要加入新鲜的二氯甲烷。然后在真空中浓缩无水二氯甲烷溶液，得到粗产物，为油(422g，100％)。
按照制备例19，使用2-氯-5-硝基苯甲醛或2-氯-5-硝基苄腈和所指定的苯酚制备式IX化合物，如表19所示。关于这些反应，更短的反应时间(约2-3小时)通常足以实现良好的转化。在大多数情况下，含水操作后的粗反应产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。
表19
制备例445-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 将实施例36盐酸盐(1.04g，2.7mmol)悬浮在DCM(12ml)中，加入Et3N(750μl，5.38mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(766mg，3.51mmol)。在室温下搅拌20分钟后，加入0.2M HCl(20ml)猝灭反应。分离充分摇动过的混合物，含水层用DCM(10ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到产物(假设定量收率)，为无色的油，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)1.56(9H，s)，2.82-2.98(3H，brd)，3.23(2H，t)，3.40(2H，t)，4.44(2H，brd)，6.71(2H，d)，6.79(1H，s)，7.12(1H，d)，7.29(1H，d)，7.39(1H，s).
按照制备例44，从所指定的前体开始制备式X化合物，如表20所示。
表20 制备例495-氰基-2-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苄基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯 通过实施例78的方法，从制备例47溴化物制备标题化合物；；δH(CDCl3，300MHz)1.48(9H，brs)，2.50(3H，s)，2.93(3H，brs)，4.55(2H，brs)，6.79(2H，m)，6.88(1H，d)，7.35(1H，t)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)；MS m/z(TS+)403(MH+).
制备例503-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸甲酯 将制备例44溴化物(1.22g，2.7mmol)、Et3N(1.13ml，8.11mmol)与二氯双(三苯膦)钯(II)(190mg，0.27mmol)在MeOH(14ml)中的混合物在80℃和100psi CO压力下加热18小时。tlc分析显示反应不完全，因此加入另一部分催化剂(190mg，0.27mmol)，将混合物在100℃和100psi CO压力下加热24小时。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，通过硅胶垫过滤，用过量EtOAc洗脱。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(50ml)与水880NH3的2∶1混合物(50ml)之间分配。含水层用EtOAc(25ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。经过柱色谱纯化[SiO2；4∶1(戊烷/EtOAc)]，得到产物(970mg，84％)，为油；δH(CDCl3，400MHz)1.42(9H，s)，2.90(3H，brs)，3.22(2H，t)，3.38(2H，t)，3.84(3H，s)，4.50(2H，brd)，6.74(2H，d)，6.82(1H，s)，7.13(1H，d)，7.82(1H，d)，7.93(1H，brd)；MS m/z(ES+)430(MH+).
按照制备例50，从所指定的前体开始制备式XI化合物，如表21所示。 表21
制备例553-{[叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸 将制备例50酯(970mg，2.26mmol)的THF(20ml)与1M LiOH(20ml)溶液加热回流16小时。冷却至室温后，在真空中除去THF，残余物用饱和NH4Cl水溶液中和，混合物用DCM(100ml)萃取，然后用乙醚(100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色泡沫(960mg)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)1.30(9H，s)，2.78(3H，brs)，3.20(2H，brs)，3.38(2H，t)，4.41(2H，m)，6.62(2H，m)，6.78(1H，m)，7.10(1H，m)，7.84(1H，m)，7.99(1H，m)；MS m/z(ES-)414(M-H).
按照制备例55，从所指定的前体制备式XII化合物，如表22所示。
表22 制备例595-(氨基羰基)-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 向制备例55酸(318mg，0.77mmol)的DCM(10ml)溶液加入Et3N(267μl，1.92mmol)、HOBt.H2O(129mg，0.84mmol)和WSCDI(191mg，1.0mmol)，将混合物搅拌1小时，然后加入饱和NH3的THF溶液(2ml)。搅拌另外16小时后，将反应用水(50ml)、0.2M HCl(20ml)和DCM(25ml)稀释。分离有机层，含水层用DCM(25ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色泡沫(假设定量收率)，使用时无需进一步纯化；
δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.91(3H，br)，3.27(2H，t)，3.40(2H，t)，4.54(2H，br)，6.75-6.88(3H，m)，7.18(1H，d)，7.68(1H，d)，7.74(1H，s).
按照制备例59，从所指定的前体制备式XIII化合物，如表23所示。 表23 制备例692-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-5-(羟甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例52酯(452mg，1mmol)的THF(10ml)溶液滴加LiAlH4的THF溶液(1M，2ml，2mmol)。一旦通过tlc分析判断反应完全，加入乙醚(10ml)，小心加入2M NaOH猝灭过量LiAlH4。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；39∶1(DCM/MeOH)]，得到所需醇(200mg，47％)，为胶状白色固体；δH(CDCl3，400MHz)1.41(9H，brs)，1.80(1H，brs)，2.43(3H，s)，2.81(3H，brd)，4.42(2H，brd)，4.66(2H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，d)，6.96(1H，s)，7.16(1H，d)，7.27(2H，obs)；MS m/z(ES+)446(MNa+).
按照制备例69，从所指定的前体开始制备式XIV化合物，如表24所示。 表24 制备例723-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(按照Tetrahedron Lett.1994，35，379-380合成)(655mg，3.36mmol)、制备例71醇(1.226g，3.04mmol)与三苯膦(880mg，3.36mmol)的THF(15ml)溶液滴加偶氮二羧酸二乙酯(505μl，3.21mmol)的THF(5ml)溶液。将反应在0℃下搅拌2小时，然后用EtOAc(80ml)稀释，用10％K2CO3水溶液(100ml)洗涤。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；1∶4 EtOAc∶戊烷]，得到标题化合物(1.406g，80％)，为无色的油； δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，1.52(9H，s)，2.38(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.22(3H，s)，4.49(2H，s)，4.85(2H，s)，6.74-6.83(3H，m)，7.18-7.29(3H，obs)；MS m/z(TS+)481(MH+-BOC).
制备例733-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 通过制备例72的方法，从制备例70醇制备标题化合物；
δH(CDCl3，300MHz)1.44(9H，s)，1.52(9H，s)，2.44(3H，s)，2.82(3H，s)，3.23(3H，s)，4.45(2H，s)，4.87(2H，s)，6.61-6.70(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.33(3H，m)；MS m/z(ES+)607(MNa+).
制备例744-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 通过制备例72的方法，从实施例59醇制备标题化合物。粗产物不经过柱色谱纯化，而是直接用于下一步；δH(CDCl3，400MHz)1.39(9H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.07(3H，s)，3.42(2H，s)，4.76(2H，s)，6.72(2H，m)，6.79(1H，s)，7.07(1H，d)，7.12(1H，d)，7.40(1H，obs).
制备例75甲基[2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯 使用三氟甲磺酰胺代替甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯，通过制备例72的方法，从制备例71醇制备标题化合物。所需产物含有5-({{3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，被视为混合物；MS m/z(ES-)533(M-H+)。
按照制备例44，使用所指定的前体制备式XV化合物，如表25所示。 表25 制备例79甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}氨基甲酸叔丁酯 N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺和{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇向制备例39醛(21.0g，69.2mmol)的EtOH(100ml)悬液加入8M甲胺的EtOH溶液(86.5ml，692mmol)。得到溶液，短时间搅拌后，观察到沉淀。加入THF(100ml)再次溶解，将溶液冷却至0℃，然后加入NaBH4(7.85g，208mmol)。使反应缓慢温热至室温，搅拌过夜，然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于水(150ml)和乙醚(150ml)，小心加入2M HCl直至pH 1。分离各层，含水层用乙醚洗涤(2×100ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发，得到{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，89％)，为黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，4.90(2H，s)，6.79(1H，d)，6.89(1H，s)，6.91(1H，d)，7.22(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.41(1H，d).
将上述含水层倒在过量固体K2CO3上进行中和。碱溶液用乙醚萃取(2×100ml)，将这些乙醚萃取液干燥(MgSO4)，蒸发，得到N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺(1.65g，7.5％)，为橙色的油；MS m/z(ES+)319(MH+)。
从{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇制备N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺向{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，61.9mmol)与Et3N(9.5ml，68.2mmol)的DCM(60ml)溶液缓慢加入甲磺酰氯(4.81ml，61.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入水中，用DCM萃取(3次)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到深色粘性的油。将该油溶于DCM(50ml)，加入8M甲胺的EtOH溶液(200ml，1.6mol)，然后加入Et3N(10ml，71.7mmol)。搅拌18小时后，在真空中浓缩混合物，得到粗的胺，使用时无需进一步纯化。
甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}氨基甲酸叔丁酯在0℃下，将上述粗胺溶于DCM(100ml)，加入Et3N(11.4ml，81.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(15.0g，68.7mmol)。使反应温热至室温，搅拌16小时，然后在真空中浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，含水层用EtOAc萃取(2次)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；第1柱-含3％MeOH的DCM；第2柱-EtOAc∶戊烷1∶3)，得到标题化合物(14.2g，54％)，为黄色的油；δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，2.95(3H，s)，4.56(2H，br)，6.75(1H，d)，6.84(2H，m)，7.17(1H，d)，8.00(1H，d)，8.18(1H，br)；MS m/z(TS+)419(MH+).
按照实施例103，从所指定的前体制备式XVI化合物，如表26所示。 表26
制备例84甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向制备例83苯胺(9.5g，24.5mmol)与Et3N(7.5ml，53.8mmol)的DCM(50ml)溶液滴加甲磺酰氯(4.16ml，53.7mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，使反应温热至室温，然后在真空中除去溶剂。向残余物加入2M NaOH(50ml)，将混合物搅拌30分钟。混合物用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到油。经过柱色谱纯化[SiO2；97.5∶2.5∶0.25(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(9.0g，79％)，为褐色泡沫； δH(CDCl3，300MHz)1.43(9H，brs)，2.35(3H，s)，2.42(3H，s)，2.88(3H，brs)，3.01(3H，s)，4.46(2H，brs)，6.76(2H，d+s)，6.83(1H，d)，7.16(1H，s)，7.20(2H，brs)；MS m/z(ES+)467(MH+).
按照制备例84，从所指定的前体制备式XVII化合物，如表27所示。
表27 制备例88甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)与K2CO3(592mg，4.3mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物滴加MeI(1.07ml，17.2mmol)。将混合物搅拌16小时，然后在EtOAc(50ml)与2M NaOH(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；590∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(1.23g，60％)，为黄色的油；δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.86(3H，s)，2.90(3H，s)，3.28(3H，s)，4.49(2H，s)，6.80(3H，br)，7.18(3H，m)；MS m/z(TS+)498(MNH4+).
制备例895-[(2-羟基乙基)(甲磺酰基)氨基]-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)与K2CO3(2.605g，18.8mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物加入2-溴乙醇(1.34ml，18.9mmol)。将混合物加热回流16小时，冷却，然后在EtOAc(50ml)与2M NaOH(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；390∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(524mg，24％)，为粉红色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.37(3H，s)，2.43(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.68(2H，brs)，3.79(2H，d)，4.49(2H，s)，6.81(3H，m)，7.19(3H，m)；MS m/z(TS+)528(MNH4+).
制备例905-氨基-2-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)苄腈 向制备例41硝基化合物(740mg，2.38mmol)的AcOH(5ml)与水(1ml)溶液加入Fe粉(930mg，16.7mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(50ml)和10％K2CO3水溶液(50ml)，通过Arbocel过滤。分离有机层，含水层用EtOAc(50ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发至褐色泡沫(670mg，99％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.18(2H，m)，4.36(2H，m)，6.60-6.70(2H，m)，6.70-6.80(3H，m)，6.85(1H，s)；MS m/z(TS+)302(MNH4+).
按照制备例90，从所指定的前体制备式Vb化合物，即其中T是氰基、R4是氢且R5是氨基的式V化合物，如表28所示。 表28
制备例945-氨基-2-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]苄腈 通过实施例103的方法，从制备例43硝基化合物制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.66(2H，br)，6.62(1H，d)，6.79(2H，s)，6.82(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，d)；MS m/z(ES+)293(MNa+)，(ES-)269(M-H+).
按照制备例84，从所指定的前体制备式Vc化合物，即其中T是氰基、R4是氢且R5是-NHSO2Me的式V化合物，如表29所示。 表29 制备例100N-{3-氰基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺 通过制备例88的方法，从制备例98磺酰胺制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.27(3H，s)，6.79(1H，d)，6.88(2H，m)，7.17(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.58(1H，d)；MS m/z(ES+)385(MNa+).
制备例1011，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇 (i)[4-(烯丙氧基)-2-(羟甲基)苯基]甲醇的制备将4-(烯丙氧基)邻苯二甲酸二甲酯[按照Inouye，M.；Tsuchiya，K.；Kitao，T.Angew.Chem.1992，104，198-200制备(另见Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，204-205)](9.9g，38mmol)溶于THF(40ml)，冷却至0℃，然后历经10分钟滴加氢化锂铝(1M THF溶液，77ml，77mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，然后小心加入水(1.4ml)，再加入2M NaOH(1.4ml)进行猝灭。然后加入过量MgSO4，再加入水，直至生成颗粒状沉淀(约5ml)。然后过滤混合物，蒸发至褐色的油(7.1g，约95％)。1H NMR显示该物质纯度大约85％。直接用于下一阶段无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)2.63(1H，brs)，2.91(1H，brs)，4.52(2H，m)，4.67(4H，m)，5.26(1H，dd)，5.38(1H，dd)，5.97-6.09(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.22(1H，d).
(ii)5-(烯丙氧基)-1，3-二氢-2-苯并噻吩的制备将阶段(i)粗二醇(3.5g，18mmol)溶于DCM(60ml)，用Et3N(10ml，72mmol)处理，将溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(4.2ml，54mmol)，将溶液搅拌1小时，使其达到室温。然后加入水，再加入2M HCl(50ml)猝灭反应。分离DCM层，含水层用DCM(50ml)反萃取。合并有机部分，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至体积约30ml。加入氯化苄基三乙铵(1g)，然后加入硫化钠(5g，91mmol)的水(50ml)溶液。将混合物在氮气氛下迅速搅拌15小时。分离有机层，含水层用DCM(50ml)反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。快速色谱得到两部分；第一份是纯产物，第二份产物含有二聚的物质。研制第二部分，导致二聚物质结晶，过滤除去之。合并滤液与第一色谱部分，得到所需产物(800mg，23％)；δH(CDCl3，400MHz)4.16(2H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，m)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.95-6.06(1H，m)，6.74(2H，m)，7.09(1H，d).
(iii)1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇的制备将阶段(ii)烯丙基醚(800mg，4.16mmol)溶于THF(10ml)，用四(三苯膦)钯(481mg，0.42mmol)处理，然后用硼氢化钠(944mg，25mmol)处理。然后将混合物加热至45℃，在该温度下搅拌15小时。冷却至室温后，蒸发THF，使残余物在2M NaOH溶液(25ml)与二乙醚(25ml)之间分配。分离含水层，有机层用2M NaOH溶液(25ml)反萃取。合并含水层，用浓盐酸中和至pH 7-8，用EtOAc萃取(2×25ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发至澄清的油，即为标题苯酚，放置后固化(540mg，85％)；4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.63-6.68(2H，m)，7.04(1H，d).
生物活性通过抑制人5-羟色胺转运蛋白摄取5-羟色胺的能力，试验大量化合物的生物活性如下。
(i)细胞培养利用标准细胞培养技术培养用人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)、去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)或多巴胺转运蛋白(hDAT)稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK-293)(细胞生长在37℃和5％CO2下，DMEM培养基(补充有10％透析胎牛血清(FCS)、2mM l-谷氨酰胺和250μg/ml遗传霉素))。收获用于测定的细胞，得到750,000细胞/ml的细胞悬液。
(ii)抑制剂效力的测定将全部供试化合物溶于100％DMSO，稀释在测定缓冲液中，得到适当的试验浓度。测定是在96孔过滤底平板中进行的。将细胞(7500细胞/测定孔)在标准测定缓冲液中预先培育5分钟，其中含有供试化合物、标准抑制剂或化合物载体(1％DMSO)。加入3H-5-羟色胺、3H-去甲肾上腺素或3H-多巴胺底物开始反应。所有反应都是在室温下、在摇动培育器内进行的。关于培育时间，hSERT和hDAT测定是5分钟，hNET测定是15分钟。反应是这样终止的，利用真空歧管除去反应混合物，然后用冰冷的测定缓冲液迅速洗涤。然后量化结合在细胞内的3H-底物的量。
将测定平板在微波炉内干燥，加入闪烁流体，测量放射性。供试化合物的效力被量化为IC50值(抑制50％放射性标记的底物被特异性摄取进入细胞所需供试化合物的浓度)。
(iii)标准测定缓冲液组成盐酸Trizma(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗坏血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)帕吉林(100μM)注在加入CaCl2和帕吉林之前将缓冲液的pH用1M NaOH调整至7.4O。
(iv)测定参数总结
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM的化合物包括实施例1-6、8-23、25、26、29-32、34-36、43、45-49、51、56-102、109-130的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取或去甲肾上腺素再摄取抑制作用强10倍的化合物包括实施例1-6、9-13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、47-49、51、57-88、90-102、109-121、123、124、127、129的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取或去甲肾上腺素再摄取抑制作用强100倍的化合物包括实施例1、2、4、5、9、12、13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、48、49、58-80、83-88、90、92-97、99-102、111-113、115-118、120、123、124、127的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于50nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取抑制作用强100倍的化合物包括实施例1、2、4、9、12、17、18、26、29、30、36、43、45、48、49、60-66、68-75、78、79、90、92-94、100、102、116、118、124的标题化合物。
确切地，实施例16标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为4.7nM；实施例29标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为2.0nM；实施例62标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为3.7nM。
权利要求
1.通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2与它们所连接的氮一起构成氮杂环丁烷环；Z或Y是-SR3，另一个Z或Y是卤素或-R3；其中R3独立地是可选被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其条件是，若R5是氟，R2是甲基，则稠合环不是1，3-二氧戊环，Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氢、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氢或可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R9是可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R11是氢、可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F、OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起构成可选独立被一个或多个R13取代的4、5或6元杂环；或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；其中R13是羟基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同，是氢或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中当Z或Y是-SR3时，R3是甲基或乙基。
4.根据权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中当Z和Y连接构成稠合的环时，该环是杂环。
5.根据权利要求4的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中除了碳原子以外，键中含有一个或两个硫原子。
6.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
7.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R8是氢、羟基乙基或甲基。
8.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。
9.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中p是1或0。
10.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如权利要求1所定义的，或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子。
11.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢或可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
12.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5不都是氢。
13.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4是氢。
14.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，选自4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例2)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)苄基]胺(实施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯磺酰胺(实施例35)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例60)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺(实施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯甲酰胺(实施例79)；4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-甲醇(实施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(实施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(实施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(实施例116)；和N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(实施例124)。
15.用作药物的、如任一在先权利要求所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
16.药物制剂，含有如权利要求1至14任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
17.如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍。
18.根据权利要求17的用途，其中该障碍是抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍。
19.根据权利要求18的用途，其中该障碍是早泄。
20.治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要这类治疗或预防的患者给药。
21.治疗或预防早泄的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要这类治疗或预防的患者给药。
22.增加射精潜伏期的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要增加射精潜伏期的男性给药。
23.制备通式(I)化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如权利要求1至14任意一项所定义的，包括使通式Ia化合物 在适合的反应条件下反应，生成式I化合物，其中适合的反应条件是i)若R4/R5是卤素，则使(Ia)与适合的卤化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应；ii)若R4/R5是-NO2，则使(Ia)与适合的硝化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应，温度为室温或以下；或者ii)若R4/R5是-SO2NR6R7，则使中间体磺酰氯与必需的式HNR6R7胺在适合的溶剂中反应。
24.根据权利要求23的方法，用于制备式(Iq)化合物，即其中R5是-SO2NR6R7且R4是氢的式I化合物， 包括a)可选地在适合的溶剂中，使式Ia化合物与氯磺酸反应，得到式XVIII化合物 然后b)与HNR6R7反应，得到式(Iq)化合物。
25.根据权利要求24的方法，其中式XVIII化合物是就地生成的，无需分离就与HNR6R7反应。
26.根据权利要求23至25任意一项的方法，进一步包括制备式(Ia)化合物的步骤，也就是使式(IIa)化合物 与式HNR1R2化合物或其适合的盐形式、以及氢化物还原剂在适合的溶剂中反应，生成式(Ia)化合物。
27.如权利要求23至26所定义的式(IIa)或(XVIII)中间体化合物。
28.制备式I化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如权利要求1至14任意一项所定义的，包括使式II化合物 与式HNR1R2化合物或其适合的盐形式、以及氢化物还原剂在适合的溶剂中反应。
29.根据权利要求28的方法，进一步包括在适合的反应条件下偶联式III化合物 其中L是适合的离去基团，例如卤素或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，与式IV化合物， 得到式II化合物。
30.如权利要求28所定义的式II中间体化合物。
31.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1、R2、Y和Z是如权利要求1所定义的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是极性基团。
32.根据权利要求23的化合物，其中该极性基团具有比-0.1更负的值。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R
文档编号A61P25/30GK1449380SQ01814846
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月22日 优先权日2000年8月31日
发明者M·D·亚当, M·D·安德鲁斯, M·L·埃里奥特, G·E·吉默, D·赫普沃斯, H·R·小霍华德, D·S·米德尔顿, A·斯托比 申请人:辉瑞大药厂
技术领域：
本发明涉及新颖的二苯基醚化合物，它们抑制单胺再摄取。确切地，本发明的化合物表现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的活性，因此在各种治疗领域中具有实用性。特别是本发明的化合物可用于治疗或预防各种障碍，包括其中牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的那些，例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍和性功能障碍(包括早泄)，本发明还涉及含有这类化合物的药物制剂。
按照第一方面，本发明提供通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2与它们所连接的氮一起构成氮杂环丁烷环；Z或Y是-SR3，另一个Z或Y是卤素或-R3；其中R3独立地是可选被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其条件是若R5是氟，R2是甲基，则稠合环不是1，3-二氧戊环，Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氢、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氢或可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R9是可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R11是氢、可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F(优选至多3个)、OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起构成可选独立被一个或多个R13取代的4、5或6元杂环；或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；其中R13是羟基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
除非另有指示，任何烷基都可以是直链或支链的，是1至6个碳原子的，优选1至4个、特别是1至3个碳原子。
除非另有指示，任何碳环基团含有3至8个环原子，可以是饱和的、不饱和的或芳族的。优选的饱和碳环基团是环丙基、环戊基或环己基。优选的不饱和碳环基团含有至多3条双键。优选的芳族碳环基团是苯基。术语碳环应当作类似的解释。另外，术语碳环包括碳环基团的任意稠合组合，例如萘基、菲基、二氢茚基和茚基。
除非另有指示，任何杂环基团含有5至7个环原子，其中至多4个可以是杂原子，例如氮、氧和硫，可以是饱和的、不饱和的或芳族的。杂环基团的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉代基、二噻烷基、硫代吗啉代基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、环丁砜基、四唑基、三嗪基、氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、二氮杂基和噻唑啉基。另外，术语杂环包括稠合的杂环基团，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹唑啉基、苯并噻唑基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂基、吲哚基和异吲哚基。术语杂环应当作类似的解释。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或C1-C6烷基，更优选为氢或甲基。
当Z或Y是-SR3时，R3优选为甲基或乙基。
当Z和Y构成稠合的环时，该环优选为杂环。更优选地，键中含有一个或两个硫原子。
优选地，R4和R5不都是氢。
优选地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2(优选为0或1)；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如第一方面所定义的，或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子(优选为噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
更优选地，R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢或可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R4是氢。
优选地，R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基。更优选地，R6和R7可以相同或不同，是氢或甲基，进而更优选为氢。
当存在时，R12优选地是噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。更优选为三唑基、咪唑基或吡唑基。
在R6和R7与它们所连接的氮一起构成杂环的情况下，优选的环是吡咯烷或哌啶环，各自可以被OH或CONH2取代，或者是吗啉环，可以被CONH2取代。
优选地，R11是氢或C1-6烷基。
优选地，R8是氢、羟基乙基或甲基，更优选为氢。
优选地，R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基，更优选为甲基或乙基(优选为甲基)。
优选地，R10是甲基或乙基。
优选地，p是1或0，更优选为0。
优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起可以构成吗啉、吡咯烷或哌啶环，各自可以被OH或CONH2取代；R8是氢、羟基乙基或甲基(优选为氢)；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；R10是甲基或乙基；或者噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
更优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元杂环，含有1或2个硫原子；以及R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R1和R2可以相同或不同，是氢或甲基；当存在时，R3是甲基或乙基；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的饱和5至7元杂环，含有1或2个硫原子；R4是氢；以及R5是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
进而更优选地，R4和R5不都是氢。
优选的化合物是4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例2)；
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)苄基]胺(实施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺(实施例35)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺(实施例60)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺(实施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺(实施例79)；4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯甲酰胺(实施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基]-甲醇(实施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(实施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯甲酰胺(实施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(实施例116)；和N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(实施例124)。
按照第二方面，本发明提供式(I)或(XIX)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中(在这方面)R1和R2独立地代表H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3，或者其中NR1R2当连在一起时代表4元环，其中R1和R2一起代表C3烷基；Z和Y都独立地代表-SR3，其中若Z＝-SR3，则Y＝卤素、-ORa、-Ra或-SRa；或者若Y＝-SR3，则Z＝卤素、-ORa、-Ra或-SRa；R3和Ra独立地代表C1-C4烷基(可选地被氟原子取代，例如-CF3)；或者Z和Y当连在一起时可以代表如通式XIX所阐述的稠合的5至7元环，其中所述5至7元环可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中所述5至7元环可以可选地含有一个或多个杂原子P和Q，其中P和Q可以独立地是O、S或N，其中E、F或G独立地代表CH或CH2，其中k和p可以独立地是0、1、2或3，m＝1、2或3；以及
R4和R5独立地代表A-X，其中A＝-(CH2)n-，其中n代表0、1或2，其中X代表H、F、Cl、Br、I、CONR6R7或SO2NR6R7、OH、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、S(O)mR10，其中m＝0、1或2，其中R6、R7、R8和R10独立地代表H或C1-6烷基，其中R9代表C1-8烷基，R11代表H、C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R6，其中所述C1-6烷基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、和5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子；或者其条件是若P＝Q＝氧，则k和p不都是零；其条件是Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4或R5可以代表5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子；另外，R6和R7可以与它们所连接的N原子一起代表可以可选被取代的5或6元杂环；及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其条件是R4和R5不都是H。
为了避免疑问，除非另有指示，术语“取代的”表示被一个或多个所定义的基团取代。在其中的基团可以选自大量可供选择的基团的情况下，所选择的基团可以是相同或不同的。
为了避免疑问，术语“独立地”表示，当一个以上取代基选自大量可能的取代基时，这些取代基可以是相同或不同的。
按照第三方面，本发明提供通式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、Z和Y是如第一方面所定义的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是极性基团。在这方面，极性基团可以被定义为具有负π值的那些(参见C Hahsch and A Leo，“Substituent Constants for Correlation Analysis inChemistry and Biology”，Wiley，New York，1979)。在这种系统中，例如H的π值是0.00，-OCH3的π值是-0.02，-SO2NH2的π值是-1.82(参见Table VI-I，“Well-Characterized AromaticSubstituents”，p 49，出处同上)。更优选的极性基团具有更负的π值；因而，优选的基团具有比-0.1更负的π值，更优选地比-0.5更负，最优选地比-1.0更负。进而当上述定义中的p不是零时，A’的定义基于上述标准(如同p为零一样)。
除非另有指示，第一、第二和第三方面的化合物以下称为本发明的化合物。
本发明化合物的优点在于它们是5-羟色胺再摄取选择性抑制剂(SRIs)(因此可能减少了副作用)，它们起效快(使它们适合于在需要药效前不久给药)，它们具有可取的效力和有关的性质。选择性抑制5-羟色胺而非去甲肾上腺素或多巴胺的再摄取的化合物是优选的。
我们已经发现具有这些性质的式I化合物在R4/R5上具有相对极性的基团。
含有碱性中心的式I化合物的药学上或兽医上可接受的盐例如是与无机酸、羧酸或有机磺酸生成的无毒的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。实例包括HCl、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。本发明化合物还可以与碱提供药学上或兽医上可接受的金属盐，确切为无毒的碱金属与碱土金属盐。实例包括钠、钾、铝、钙、镁、锌、二醇胺、醇胺、乙二胺、氨丁三醇、胆碱(chloine)、葡甲胺(megulamine)和二乙醇胺盐。关于适合的药物盐的评论，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，InternationalJournal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；Bighley等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel DekkerInc，New York 1996，Vol.13，p.453-497。
下面，在本发明任意方面所定义的化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的溶剂化物和多晶型物(化学过程中的中间体化合物除外)都称为“本发明的化合物”。
本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，因此存在大量立体异构形式。所有立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。利用本领域技术人员已知的方法，外消旋化合物既可以利用制备型HPLC和具有手性固定相的柱子加以分离，也可以拆分，得到单个的对映体。另外，手性中间体化合物可以被拆分用于制备本发明的手性化合物。
在本发明化合物以E与Z异构体存在的情况下，本发明包括单个的异构体及其混合物。
在本发明化合物以互变异构体存在的情况下，本发明包括单个的互变体及其混合物。
在本发明化合物以旋光异构体存在的情况下，本发明包括单个的异构体及其混合物。
在本发明化合物以非对映异构体存在的情况下，本发明包括单个的非对映异构体及其混合物。
非对映异构体或E与Z异构体的分离可以通过常规工艺实现，例如分步结晶、色谱或H.P.L.C.。本发明化合物的单个对映体可以这样制备，从对应的旋光纯中间体开始，或者利用适合的手性载体拆分，例如对应的外消旋物的H.P.L.C.，或者分步结晶对应的外消旋物酌情与适合的旋光活性酸或碱的反应所得非对映异构盐。
本发明化合物可以存在一种或多种互变形式。所有互变体及其混合物都包括在本发明的范围内。例如2-羟基吡啶基的专利范围也将覆盖它的互变形式α-吡啶酮基。
将被本领域技术人员领会到的是，可以在最终的去保护之前制备的本发明化合物的某些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是在某些情形中可以被口服或肠胃外给药，之后在体内被代谢生成药理活性的本发明化合物。这类衍生物因此可以被描述为“前体药物”。进而，某些本发明化合物可以充当其他本发明化合物的前体药物。
本发明化合物的所有被保护的衍生物和前体药物都包括在本发明的范围内。适合于本发明化合物的前体药物的实例描述在Drugs ofToday，Vol.19，No.9，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，Chapt.31，pp 306-316；“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapt.1(这些文献的公开内容引用在此作为参考)。
进一步将被本领域技术人员领会到的是，某些部分是本领域技术人员已知的“前体部分”，例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中所述(该文献的公开内容引用在此作为参考)，它们可以被赋予适当的官能度，当这类官能度存在于本发明化合物内时。
优选的本发明化合物的前体药物包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛和缩酮。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。同位素变体被定义为至少一个原子被原子数相同但原子质量不同于自然界常见的原子质量的原子所代替的种类。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的某些同位素变体、例如结合了放射性同位素、例如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化的、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。进而，用氘、即2H等同位素取代，因代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的优点，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因此在有些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以利用适合试剂的适当同位素变体通过常规工艺加以制备，例如下列实施例和制备例所述的方法或制备。
本发明化合物可以按各种已知方式制备。在下列反应流程和下文中，除非另有规定，R1至R13、Z和Y是如第一方面所定义的。这些方法构成本发明的其它方面。
遍及本说明书的通式用罗马数字I、II、III、IV等指定。这些通式的子集被定义为Ia、Ib、Ic等……IVa、IVb、IVc等。
通式(I)化合物可以这样制备，从式(II)化合物开始，与通式HNR1R2胺反应，或者与其适合的盐形式反应，以及与氢化物还原剂一起在适合的溶剂中反应(参见流程1)。当R1或R2是氢时，适合的溶剂包括质子溶剂，例如乙醇，硼氢化钠是适当的还原剂，例如本文实施例36所述。当R1或R2都不是氢时，四氢呋喃/二氯甲烷是适合的溶剂系统，三乙酰氧基硼氢化钠是适合的还原剂。在这类反应中，HNR1R2盐形式、例如盐酸盐的使用是优选的，并且可以可选地加入辅助性碱，有助于HNR1R2盐的溶解，例如三乙胺，以及加入乙酸，例如本文实施例25所述。
流程1 式(II)化合物可以继而这样制备，偶联通式(IV)化合物与通式(III)醛化合物，其中L是适合的离去基团，例如卤素(F、Cl、Br或I)或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，优选地，L是F或Cl.这类偶联反应可以利用本领域已知的工艺完成，例如与碳酸钾反应，在适合的溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在适当的反应条件下，例如提高的温度和惰性气氛中。
因而按照又一方面，本发明提供从通式(II)化合物制备通式(I)化合物的方法。
作为替代选择，R4和/或R5可以在醚偶联之后被引入(参见流程2)。通式(I)化合物可以这样制备，从通式(Ia)化合物开始，也就是其中R4和R5是氢的通式(I)化合物。通式(Ia)化合物可以从(IIa)制备，方式类似于从(II)制备(I)(参见流程1)，而通式(IIa)化合物可以从(IV)和(IIIa)制备，方式类似于(II)的制备(参见流程1)。
流程2 因而按照又一方面，本发明提供从通式(Ia)化合物制备通式(I)化合物的方法。
向式(Ia)化合物引入R4和/或R5的方法包括i)若R4/R5是卤素，则使(Ia)与适合的卤化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应。适合的卤化剂包括三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰亚胺，适合的惰性溶剂包括二氯甲烷。
ii)若R4/R5是-NO2，则使(Ia)与适合的硝化剂、例如碱金属硝酸盐反应，该溶剂不会不利地影响反应，温度为室温或以下。适合的硝化剂包括三氟甲磺酸/硝酸钾，适合的溶剂包括三氟乙酸。
iii)若R4/R5是-SO2NR6R7，则使中间体磺酰氯与必需的式HNR6R7胺在适合的溶剂中反应。适合的溶剂包括水与二氯甲烷的混合物，反应一般是在室温或以下的温度下进行的。中间体磺酰氯可以这样制备，从式(Ia)化合物开始，与氯磺酸在低温条件下反应，存在不会不利地影响反应的溶剂，随后在溶剂中用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，所述溶剂不会不利地影响反应。适合与氯磺酸反应的溶剂包括三氟乙酸，典型的反应温度是0℃。适合与氯化剂反应的溶剂包括乙腈，适合的条件包括在回流下，如本文实施例12所述。
例如，其中R5是-SO2NR6R7的式(Iq)化合物可以这样制备，经由中间体磺酰氯(XVIII)，从式(Ia)化合物开始，与氯磺酸反应，随后用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，然后与HNR6R7反应(参见流程2a)。反应条件通常包含低温。反应可以纯净地进行，也就是没有溶剂的存在，或者在惰性溶剂的存在下，惰性溶剂不会不利地影响反应。可以将中间体磺酰氯(XVII)分离、纯化，然后与HNR6R7反应，作为替代选择它可以是就地生成的，不用分离，然后与HNR6R7反应。
流程2a 因而按照又一方面，本发明提供从通式(II)化合物制备通式(I)化合物的方法。在优选的实施方式中，提供了制备式(Iq)化合物的方法使式(Ia)化合物在适合的溶剂中与氯磺酸反应，随后用氯化剂处理或者不用处理，例如磷酰氯、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯，得到式(XVIII)化合物，然后与HNR6R7反应，得到式(Iq)化合物。优选地，式(XVIII)化合物是就地生成的，不用分离即可与HNR6R7反应。
作为替代选择，具有特定R4/R5取代基的通式(I)化合物可以利用已知工艺转化为其他式(I)化合物。例如i)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以经由与氰化物盐的反应转化为氰基，反应在Pd(O)或(II)催化剂的存在下，在高沸点溶剂中，在高温下进行。适合的Pd催化剂包括四(三苯膦)钯，适合的氰化物盐包括Zn(CN)2，适合的高沸点溶剂不会不利地影响反应，包括二甲基甲酰胺，例如本文实施例78所述；ii)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以用一氧化碳处理转化为对应的酯-CO2R，反应在高压下，在Pd(O)或(II)催化剂的存在下，在醇溶剂(ROH，其中R是C1-C4烷基)中，在碱的存在下，在高温下进行。例如，反应可以在约100p.s.i.的压力下进行，适合的Pd催化剂包括二氯双(三苯膦)钯(II)，适合的碱包括三乙胺，适合的醇溶剂包括甲醇，例如本文制备例50所述；iii)若R4/R5是硝基，则它可以经由还原剂处理还原为对应的-NH2基团，反应在质子溶剂中，在室温或以上的温度下进行。适合的还原剂包括铁粉/氯化钙，适合的质子溶剂包括乙醇水溶液，典型的反应温度从约70℃至约100℃，优选约90℃，例如本文实施例103所述；iv)若R4/R5是-NH2，则它可以通过与磺酰化剂的反应转化为对应的-NHSO2R9基团，反应在碱的存在下，在不会不利地影响反应的惰性溶剂中，在室温或以下的温度下进行。适合的磺酰化剂包括甲磺酰氯，适合的碱包括三乙胺，适合的惰性溶剂包括二氯甲烷，例如本文实施例128所述；v)若R4/R5是-NHSO2R9基团，则它可以经由烷基化剂和碱处理转化为对应的-NR8SO2R9基团，反应在适合的惰性溶剂中进行。适合的烷基化剂的实例包括甲基碘，适合的碱包括碳酸钾，适合的惰性溶剂包括乙腈，例如本文制备例88所述；vi)若R4/R5是腈-CN，则它可以通过在碱性、氧化性或酸性条件下的水解作用转化为对应的-C(O)NH2基团。碱性水解优选地利用氢氧化物盐进行，例如氢氧化钾，反应在质子溶剂中，例如叔丁醇，在高温下进行，例如本文实施例79所述；vii)若R4/R5是酯-CO2R，则它可以经由氢化物还原剂处理转化为对应的醇基-CH2OH，还原剂例如氢化锂铝，例如本文制备例69所述；viii)若R4/R5是酯-CO2R，则它可以通过用适合的氢氧化物盐处理转化为对应的酸-CO2H，反应在水和适合的助溶剂的存在下进行。适合的氢氧化物盐包括氢氧化锂，适合的助溶剂包括四氢呋喃，例如本文制备例55所述；ix)若R4/R5是酸-CO2H，则它可以通过用偶联剂、碱和胺HNR6R7处理转化为对应的酰胺-CONR6R7，反应在适合的惰性溶剂中进行，溶剂不会不利地影响反应。适合的偶联剂包括在1-羟基苯并三唑的存在下的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，适合的碱包括三乙胺，适合的溶剂包括二氯甲烷，例如本文制备例59所述；x)若R4/R5是卤素，例如氯、溴或碘，则它可以通过用丙烯酰胺、Pd(O)或(II)催化剂和适合的碱处理转化为α，β-不饱和酰胺，反应在不会不利地影响反应的惰性溶剂中，在高温下进行。适合的Pd催化剂包括在三(邻甲苯基)膦的存在下的乙酸钯(II)，适合的碱包括三乙胺，适合的惰性溶剂包括乙腈，例如本文实施例50所述；xi)若R4/R5是α，β-不饱和酰胺，则它可以通过用适合的还原剂处理转化为-CH2CH2CO2NH2，反应在适当的温度下，在适合的溶剂中进行，该溶剂不会不利地影响反应。适合的还原剂包括室温下的二碘化钐，适合的溶剂包括含有少量水的四氢呋喃，例如本文实施例51所述；xii)若R4/R5是-CH2OH，则它可以借助Mitsunobu反应转化为-CH2NR8SO2R9，反应在适当的温度下，在适合的溶剂中进行，该溶剂不会不利地影响反应。适合的试剂包括偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦和甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯，0℃是适合的反应温度，四氢呋喃是适合的溶剂，例如本文制备例72所述。
作为替代选择，具有特定NR1R2基团的通式(I)化合物可以转化为其他具有不同NR1R2基团的通式(I)化合物。例如i)其中R1或R2是氢的式(Ib)化合物可以通过式(Ib)化合物与醛和氢化物还原剂的反应转化为其中R1和R2都不是氢的式(Ic)化合物。适合的醛包括甲醛，适合的还原剂包括三(乙酰氧基)硼氢化钠，反应优选地在不会干扰反应的溶剂中，例如二氯甲烷，在室温或以下的温度下进行，例如本文实施例12所述。
ii)其中R1或R2是氢的式(Ib)化合物可以这样转化为其中R1或R2是甲基的式(Ic)化合物式(Ib)化合物与甲酰化剂在适合的溶剂中反应，然后将中间体N-甲酰基化合物用氢化物还原剂还原，反应在惰性溶剂中，优选在高温下进行。适合的甲酰化剂包括五氟苯基甲酸酯(从甲酸、五氟苯酚和二环己基碳二亚胺生成)，适合于甲酰化的溶剂包括二氯甲烷。适合的还原剂包括硼烷-四氢呋喃配合物，适合于还原的惰性溶剂包括四氢呋喃，例如本文实施例110所述。
作为替代选择，通式(I)化合物可以从式V化合物制备(参见流程3)，其中L是如流程1所定义的，T是可以转化为CH2NR1R2的基团。适合的T取代基的实例包括-CO2R10、-CN和-C(O)NR1R2。
流程3 转化式(V)化合物至式(I)化合物的方法包括i)若T是-CO2R10，R10＝甲基或乙基，则与通式NHR1R2胺反应生成酰胺，然后还原得到胺。
ii)若T＝-CN，则还原为其对应的式-CH2NH2胺。
iii)若T＝-C(O)NR1R2，则还原得到胺。
通式(V)化合物继而可以通过偶联通式(VI)化合物与通式(IV)化合物加以制备。这类偶联反应的试剂和条件是如前面流程1中通式(IV)与(III)化合物偶联所定义的。
通式(VI)化合物继而可以从通式(VII)化合物制备(参见流程4)。
流程4
式(VI)化合物可以通过式(VII)化合物的芳族亲电取代加以制备，直接得到式(VI)化合物。作为替代选择，式(VI)化合物可以分两个或多个步骤制备；式(VII)化合物的芳族亲电取代得到中间体化合物，然后经历进一步的反应，得到式(VI)化合物。中间体化合物可以被分离或者被就地生成，不用分离。优选的途径如流程5所示。
流程5 式(VII)化合物与磺酰氯反应，得到式(VIII)化合物，然后与NHR6R7反应，得到式(VIa)化合物。
按照又一方面，本发明提供如上所定义的式(II)、(IIa)和(V)化合物。
式(III)、(IIIa)、(IV)、(VI)或(VII)化合物是已知的、可从商业来源得到或者利用已知工艺可从商业上可得到的原料制得(参见下列实施例)。
将被本领域技术人员领会到的是，敏感性官能团可能需要在式I化合物的合成期间被保护和去保护。这可以通过常规工艺实现，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，T W Greeneand P G M Wuts，John Wiley and Sons Inc，1999。实施例35提供在本发明化合物的合成中所采用的保护基团策略的一个实例。
熟练的化学家将领会到，二芳基醚可以利用大量合成方法制备。关于方法的评论，参见J S Sawyer，Tetrahedron，56(2000)5045-5065，引用在此作为参考。
本发明的化合物是有用的，因为它们对哺乳动物、包括人具有药理活性。更确切地，它们可用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍。可以提到的疾病状态包括高血压、抑郁(例如癌症患者中的抑郁、帕金森病患者中的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征性症状性抑郁、不孕妇女中的抑郁、儿科抑郁、重症抑郁、单发作性抑郁、复发性抑郁、虐待儿童诱发的抑郁、产后抑郁和性情乖戾的老年男性综合征)、泛化性焦虑症、恐怖(例如广场恐怖、社交恐怖和单纯型恐怖)、创伤后精神紧张综合征、怯生性人格障碍、早泄、进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯并二氮杂成瘾)、簇性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默病、强迫症、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症和与衰老有关的认知衰退(ARCD))、帕金森病(例如帕金森病中的痴呆、精神抑制药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍)、内分泌障碍(例如高催乳激素血症)、血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)、小脑性共济失调、胃肠道障碍(牵涉能动力和分泌上的改变)、精神分裂症的消极症状、经前期综合征、纤维肌痛综合征、压迫性失禁、图雷特综合征、拔毛发癖、偷窃狂、男性阳痿、注意涣散多动症(ADHD)、慢性阵发性偏头痛、头痛(与血管障碍有关)、情绪不稳定、病理性哭叫、睡眠障碍(猝倒)和休克。
特别有关的障碍包括抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍和性功能障碍，(确切地)包括早泄。早泄可以被定义为在阴茎插入性伴侣之前、之时或之后不久的持续性或复发性射精。它还可以被定义为发生在个体意愿之前的射精(参见“The Merck Manual”，第16版，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992)。
因而，按照又一方面，本发明提供i)用作药物的本发明化合物；ii)本发明化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍，例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍，包括早泄；
iii)本发明化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防早泄；iv)治疗或预防抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍、包括早泄的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物对需要这类治疗或预防的患者给药；v)增加射精潜伏期的方法，包括将有效量的本发明化合物对需要增加射精潜伏期的男性给药；以及vi)用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍的本发明化合物，这些障碍例如抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍，包括早泄；vii)用于治疗早泄的本发明化合物。
所要领会到的是本文所有涉及治疗的称谓包括治愈、减轻和预防性处理。
本发明化合物可以单独给药或者作为联合疗法的一部分。如果给以活性药物的组合，那么它们可以同时、单独或顺序给药。确切地，本发明化合物可以优选地与下列治疗PE的药物联合给药i)α-阻滞剂(例如酚妥拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO 9830560的实施例19。α-阻滞剂治疗早泄的可能原理如下。通过去甲肾上腺素的释放，射精平滑肌(输精管、精囊和尿道)的肌肉活动受交感神经系统的控制。去甲肾上腺素作用于α1肾上腺素能受体，刺激肌肉收缩，引起精液发射和随后的射精。阻滞这些受体将因此抑制射精。
ii)阿朴吗啡，关于阿朴吗啡作为药物的用途的教导可以参见US-A-5945117。
iii)多巴胺D2激动剂(例如Premiprixal，Pharmacia Upjohn化合物，编号PNU95666)。
iv)Melanocortin受体激动剂(例如Melanotan II)。
v)PGE1受体激动剂(例如前列地尔)。
vi)单胺转运蛋白抑制剂，确切为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)(例如瑞波西汀)，其他5-羟色胺再摄取抑制剂(SRIs)(例如帕罗西汀)或多巴胺再摄取抑制剂(DRIs)。
vii)5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)。5-HT3拮抗剂治疗早泄的可能原理如下。存在于尿道后部腔内的5-HT3受体在精液发射期间受精液中的5-HT的刺激，引起脊髓反射途径的敏化，引起射精。因此，拮抗剂将防止这种敏化作用，从而延迟射精。
viii)PDE抑制剂，例如PDE2(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)-腺嘌呤和EP 0771799的实施例100，引用在此作为参考)，确切为PDE5抑制剂(例如西地那非、1-{[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基}-4-乙基哌嗪，即vardenafil/Bayer BA 38-9456或IC351(参见下列结构，Icos Lilly))。PDE抑制剂治疗早泄的可能原理如下。射精平滑肌中的cAMP和CGMP水平调节这些射精肌肉的肌肉步调，因此延迟射精。 ix)钾通道开放剂。
x)P2X嘌呤能受体拮抗剂。
xi)内皮缩血管肽受体拮抗剂。
关于人用，本发明化合物可以单独给药，但是在人的疗法中，一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，它们的选择根据预期给药途径和标准药学实践。
例如，本发明化合物可以口服、颊用或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂(包括软凝胶胶囊剂)、卵状体剂、酏剂、溶液或悬液，其中可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、双重、控制释放或脉冲释放的应用。本发明化合物还可以经由阴茎海绵体内注射给药。本发明化合物还可以经由快速分散或快速溶解的剂型给药。
这类片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，可以将本发明化合物及其药学上可接受的盐与各种甜味或矫味剂、着色剂或染剂、乳化和/或悬浮剂和稀释剂——例如水、乙醇、丙二醇和甘油——及其组合混合在一起。
改性释放和脉冲释放的剂型可以含有赋形剂，例如关于立即释放的剂型所详细描述的那些，和另外充当释放速率调节剂的赋形剂，它们被涂覆和/或包括在药具体之上和/或之内。释放速率调节剂包括但不排他性地限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、卡波姆、异丁烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、异丁烯酸共聚物及其混合物。改性释放和脉冲释放的剂型可以含有释放速率调节性赋形剂的一种或组合。释放速率调节性赋形剂可以存在于剂型内，也就是基质内，和/或剂型上，也就是表面或包衣上。
快速分散或溶解的剂型制剂(FDDFs)可以含有下列成分阿司帕坦、乙酰舒泛钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、异丁烯酸甲酯、薄荷矫味剂、聚乙二醇、发烟硅石、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、木糖醇。本文用于描述FDDFs的术语分散或溶解依赖于所用药物物质的溶解度，也就是说，若药物物质是不溶性的，则可以制备快速分散的剂型，若药物物质是可溶性的，则可以制备快速溶解的剂型。
本发明化合物还可以被肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注技术给药。关于这类肠胃外给药，它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当地缓冲(优选至pH 3至9)。适合的肠胃外制剂在无菌条件下的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准药学技术加以实现。
下列剂量水平和本文其他剂量水平是关于体重约65至70kg的普通人的。技术人员将容易能够确定体重超出该范围的受治疗者所需的剂量水平，例如儿童和老人。
关于对人类患者口服和肠胃外给药，本发明化合物或其盐或溶剂化物的每日剂量水平将通常从10至500mg(单一或分次的剂量)。
因而例如，本发明化合物的片剂或胶囊剂可以含有5mg至250mg活性化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是平均情况的示范。当然可以存在个体情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。技术人员还将领会到，在某些疾病(包括PE)的治疗中，在“视需要而定”的基础上(也就是根据需要或要求)，本发明化合物可以采取单一的剂量。
片剂实施例一般而言，片剂通常可以含有约0.01mg至500mg本发明化合物，而片重可以从50mg至1000mg。10mg片剂实施例如下成分％w/w本发明化合物10.000*乳糖64.125淀粉21.375交联羧甲基纤维素钠 3.000
硬脂酸镁 1.500*该数量通常根据药物活性加以调整。
本发明化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器内释放出来，在释放时使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标]))、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每计量单位的剂量或“每喷”含有1至50mg用于释放给患者的本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在1至50mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。
本发明化合物还可以被配制成经由雾化器释放。用于雾化器的制剂可以含有下列成分作为增溶剂、乳化剂或悬浮剂水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化钠、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸酯、油酸。
作为替代选择，本发明化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。本发明化合物还可以经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们还可以通过眼、肺或直肠途径给药。
关于眼用，本发明化合物可以被配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液，或者优选为在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，可选地与防腐剂组合，例如苯扎氯铵。作为替代选择，它们可以被配制在软膏剂中，例如矿脂。
关于皮肤局部用药，可以将本发明化合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中的活性化合物矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇酯、蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以修饰药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
关于对人类患者口服或肠胃外给药，本发明化合物的每日剂量水平将从0.01至30mg/kg(单一或分次的剂量)，优选0.01至5mg/kg。因而，片剂将含有1mg至0.4g化合物，用于在某个时间酌情给药一次或两次或多次。无论如何，医师将确定实际的剂量，它将最适合于个体患者，并且将因特定患者的年龄、体重和反应而异。当然，上述剂量仅是平均情况的示范，可以存在这样的情况，其中更高或更低的剂量范围是值得的，这些都属于本发明的范围。
口服给药是优选的。优选地，给药在需要治疗效果之前不久进行。
关于兽医用途，按照正常的兽医实践本发明化合物是作为适当可接受的制剂给药的，兽医将确定最适合于特定动物的给药制度和给药途径。
因而按照又一方面，本发明提供药物制剂，含有本发明化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
下列非限制性实施例阐述本发明，其中使用下列缩写和定义Arbocel 过滤剂br 宽峰Boc 叔丁氧羰基CDI 羰基二咪唑δ 化学位移d 双峰Δ 加热DCCI二环己基碳二亚胺DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜ES+电喷电离阳性扫描ES-电喷电离阴性扫描Ex 实施例h 小时HOBt1-羟基苯并三唑HPLC高压液相色谱m/z 质谱峰min 分钟MS 质谱NMR 核磁共振Prec前体Prep制备例q 四重峰s 单峰t 三重峰Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱TS+热喷电离阳性扫描WSCDI盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与设想结构一致。特性化学位移(δ)是从四甲基硅烷下移百万分之份数给出的，使用常规的缩写表示主要的峰例如s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多重峰，br为宽峰。下列缩写用于表示常用溶剂CDCl3，氘代氯仿；DMSO，二甲基亚砜。缩写psi表示磅/平方英寸，LRMS表示低分辨质谱。若使用薄层色谱(TLC)时，它表示使用硅胶60 F254板的硅胶TLC，Rf是TLC板上化合物移行距离除以溶剂前沿移行距离。熔点是利用Perkin Elmer DSC7测定的，加热速率为20℃/分钟。
当如此表示时，化合物是作为它们的盐酸盐加以特征鉴别的。实施例12给出了典型的用于生成盐酸盐的工艺。该工艺可利用其他溶剂进行，例如二乙醚或DCM。
商业原料是从Aldrich Chemical Co、Lancaster Synthesis Ltd或Acros Organics得到的。
实施例13-[(甲氨)甲基]-4-[3-甲基-4-甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 将制备例8的酰胺(760mg，2.07mmol)悬浮在THF(10ml)中，将所得悬液在室温下用硼烷-四氢呋喃配合物(1M THF溶液，6.22ml，6.22mmol)处理。将所得溶液在干燥氮气氛下加热回流5小时。将反应冷却至室温，小心地用6M HCl溶液(6ml)处理。将所得混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用水(10ml)稀释，小心加入碳酸钾固体进行碱化。含水层用EtOAc(20ml)萃取，在有机层中产生沉淀，含水层进一步用DCM萃取(2×20ml)。EtOAc部分用2M NaOH(20ml)洗涤，分离为澄清的两相，碱性层用DCM萃取(4×25ml)。合并所有的有机部分，用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至无色的油。经过快速色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880NH3)]，得到所需胺的白色粉末(646mg，89％)。δH(300MHz，d6-DMSO)2.26(3H，d)，2.32(3H，d)，2.45(3H，d)，3.75(2H，d)，6.90(3H，m)，7.25(3H，br)，7.67(1H，t)7.98(1H，d)；MS m/z(TS+)353(MH+).
按照类似于实施例1的方式，从所指定的前体制备式Id化合物，即其中R1是甲基、R2是氢且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表1所示。 表1
实施例12和133-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)和3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例13) 在室温和氮下，向实施例1仲胺(409mg，1.16mmol)的DCM(20ml)悬液加入甲醛(37％水溶液，282μl，3.76mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(984mg，4.64mmol)。将所得反应混合物搅拌5小时，然后用饱和NaHCO3溶液(10ml)碱化，用DCM萃取(3×20ml)。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。经过HPLC纯化(Phenomonex Luna C1875×4.6mm柱，CH3CN，H2O，TFA)。蒸发含有主要产物的部分，将残余物用饱和NaHCO3溶液(5ml)处理，用DCM萃取(3×30ml)。合并有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到实施例12的白色泡沫(155mg，36％)；δH(300MHz，CDCl3)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MSm/z(TS+)367(MH+).
HPLC纯化后还得到次要产物。蒸发有关的部分，将残余物用饱和NaHCO3溶液(5ml)处理，用DCM萃取(2×30ml)。合并有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至树胶。将其溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl(2ml)处理，蒸发得到实施例13的白色粉末(39mg，9％)；HCl盐
δH(CDCl3，300MHz)2.30(6H，s)，2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，3.60(2H，s)，6.83(3H，m)，7.20(1H，m)，7.28(2H，s)，7.74(1H，d)，8.08(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
在重复反应中，对实施例1胺使用1当量甲醛，在柱色谱[SiO2；95∶5∶0.5至90∶10∶1(EtOAc/MeOH/880 NH3)]后得到实施例12，收率78％。将其溶于EtOAc，加入1M醚性HCl转化为HCl盐。将所得沉淀过滤，在真空中干燥，得到实施例12的HCl盐；m.p.188℃。
作为替代选择，还可以通过实施例110的方法从实施例1胺生成实施例12。
实施例12还是如下制备的。
向氯磺酸(72g)溶液缓慢加入实施例94盐酸盐(20g)的三氟乙酸(100ml)溶液，同时保持温度在0与5℃之间。1小时后，在0-20℃下将反应混合物缓慢猝灭到水(200ml)中。混合物然后用二氯甲烷(200ml)萃取，分离。含水层然后用二氯甲烷(60ml)萃取，分离。合并有机层，用水(200ml)洗涤。分离各层，在真空中除去二氯甲烷，得到固体。加入乙腈(240ml)，向该浆液加入磷酰氯(28.8ml)。然后将溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，猝灭到搅拌着的氨(90ml)、二氯甲烷(240ml)与水(100ml)的混合物中，同时保持温度在0与10℃之间。用氨调整混合物(如果必要的话)至pH大于8。15分钟后，使反应混合物温热至室温，分离各层。在真空中浓缩有机层，得到浓稠褐色的油。将其溶于丙酮(100ml)，加入碳(Norit SX plus，50％w/w)，过滤，用另一部分碳(Norit SX plus，50％w/w)处理。再次过滤混合物，浓缩溶液，用水(200ml)代替。将浆液造粒，过滤，真空干燥过夜，得到标题产物，为乳油状白色固体(40％)。
实施例14和154-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺和4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺 按照类似于实施例12和13的方式，从实施例5仲胺开始，生成这些化合物。
实施例14，HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.97(6H，s)，3.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.52(2H，s)，6.68(2H，d)，6.99(1H，d)，7.14(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
实施例15，HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.56(3H，s)，2.80(6H，s)，3.17(2H，m)，4.35(2H，s)，4.41(2H，m)，6.68(2H，m)，6.98(1H，d)，7.13(1H，d)，7.81(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z (ES+)395(MH+)按照实施例12，从所指定的前体制备式Ie化合物，即其中R1和R2是甲基且R5是-SO2NH2的通式I化合物，如表2所示。在这些反应中不分离类似于实施例13的N-甲基磺酰胺，也不需要HPLC纯化。
表2 实施例243-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺 通过实施例110的方法，从实施例9仲胺制备标题化合物；δH(CD3OD，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，2.61(6H，s)，4.19(2H，s)，6.76(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)，7.20(1H，d)，7.82(1H，d)，8.03(1H，d)；MSm/z(TS+)367(MH+).
实施例25N-{5-甲氧基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲胺 向制备例24醛(1.00g，3.47mmol)的THF(15ml)与DCM(15ml)溶液加入盐酸二甲胺(424mg，5.2mmol)、Et3N(725μl，5.2mmol)、AcOH(298μl，5.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.10g，5.2mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂后，将残余物溶于2M HCl(20ml)，用乙醚洗涤(2×15ml)。将含水层用NaOH颗粒碱化，用DCM萃取(4×20ml)。合并DCM萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。将残余物溶于少量DCM，用1M醚性HCl处理，沉淀出HCl盐。将其过滤，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体(936mg)，含有盐酸三乙胺。将其溶于1M NaOH(10ml)，用EtOAc萃取(3×15ml)。将有机萃取液用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，然后再次溶于EtOAc，再次蒸发。将残余物溶于DCM，用1M醚性HCl处理，沉淀出HCl盐，将其过滤，用乙醚洗涤，干燥得到白色固体(635mg，52％)；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，2.79(6H，s)，3.90(3H，s)，4.21(2H，s)，6.70(1H，d)，6.73(1H，s)，6.90(2H，m)，7.18(1H，d)，7.65(1H，s)，12.83(1H，brs)；MS m/z(TS+)318(MH+).
按照实施例25，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表3所示。 表3
实施例343-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 向实施例29(50mg，0.16mmol)的DCM(2ml)溶液加入氯磺酸(106μl，1.6mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(2ml)，将混合物用饱和NaHCO3水溶液调整至pH 6，用DCM萃取(2×5ml)。将有机萃取液于燥(MgSO4)，过滤，加入8M甲胺的EtOH溶液(0.3ml)。放置1小时后，在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]。将产物溶于EtOAc，加入醚性HCl转化为HCl盐。得到所需产物，为吸湿性固体(3mg，5％)；δH(CD3OD，300MHz)2.60(3H，s)，2.99(6H，s)，4.60(2H，s)，7.21(1H，d)，7.96(1H，d)，8.04(3H，m)，8.19(1H，s)，8.38(1H，d)，9.03(1H，d)，9.18(1H，d)；MS m/z(TS+)371(MH+).
实施例353-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)苯磺酰胺 在0℃下，向实施例48胺(900mg，3.4mmol)与三乙胺(1.9ml，13.6mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液加入三氟乙酸酐(0.96ml，6.8mmol)，将混合物搅拌5分钟。在真空中除去溶剂，使残余物在CH2Cl2与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色的油，使用时无需进一步纯化。将该粗油溶于CH2Cl2(20ml)，冷却至0℃，滴加ClSO3H(2.4ml，36.1mmol)。使混合物温热至室温，搅拌4小时，然后倒在冰水中。混合物用CH2Cl2(50ml)萃取，有机层用饱和NH3的MeOH溶液(10ml)处理。搅拌4小时后，加入1M LiOH(20ml)，继续搅拌过夜。分析显示反应不完全，因此加入另外的1MLiOH(50ml)，将混合物搅拌2小时。将混合物用2M HCl酸化至pH 8，用CH2Cl2萃取(3×200ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发，残余物用乙醚研制，得到标题化合物(500mg，43％)，为黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)2.46(3H，s)，3.87(2H，s)，6.93(1H，d)，7.25(1H，s)，7.39(1H，t)，7.42(1H，d)，7.78(1H，d)，8.00-8.08(2H，m)，8.12(1H，d)，8.86(1H，s)；MS m/z(ES+)344(MH+).
实施例36N-[5-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基]-N-甲胺 将制备例19醛(1.10g，3.28mmol)溶于8M甲胺的EtOH溶液(4.1ml，32.8mmol)，搅拌5小时，然后历经30分钟分批加入NaBH4(372mg，9.83mmol)。加入EtOH(100ml)，将反应搅拌16小时，然后在真空中浓缩。残余物用6M HCl猝灭至pH 1，过滤收集所沉淀的HCl盐，用水(100ml)洗涤，在真空中干燥，得到结晶性固体(1.04g，82％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.62(3H，s)，3.26(2H，t)，3.41(2H，t)，4.18(2H，s)，6.66(1H，d)，6.90(1H，d)，7.03(1H，s)，7.19(1H，d)，7.39(1H，d)，7.80(1H，s)；MS m/z(ES+)350，352(MH+).
按照实施例36，从所指定的前体制备式Ig化合物，即其中R1和R4是氢且R2是甲基的通式I化合物，如表4所示。关于被分离为游离碱的那些化合物，在真空中除去反应溶剂后，使反应混合物在2M HCl与乙醚之间分配。然后将含水层碱化，用DCM萃取，将DCM层干燥(MgSO4)，蒸发得到所需仲胺。
表4 a使用2M甲胺的MeOH溶液(2当量)和Ti(OiPr)4(2当量)的EtOH溶液(～0.1M醛溶液)代替甲胺的EtOH溶液。分离游离碱后，通过标准方法转化为马来酸盐。
实施例50(2E)-3-{4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺
将实施例32溴化物(400mg，1.10mmol)、丙烯酰胺(156mg，2.19mmol)、三乙胺(0.38ml，2.74mmol)、乙酸钯II(12.5mg，0.06mmol)与三邻甲苯膦(33.4mg，0.11mmol)在乙腈(15ml)中的混合物加热回流72小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(50ml)与2M HCl(50ml)之间分配。含水相用2M NaOH碱化，用EtOAc萃取(3×50ml)。合并碱性萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；96∶4∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加极性至90∶10∶1]，得到标题化合物(196mg，50％)，为米色泡沫；δH(CDCl3，400MHz)2.28(6H，s)，3.24(2H，t)，3.38(2H，t)，3.51(2H，s)，5.73(2H，br)，6.42(1H，d)，6.59(1H，dd)，6.82(2H，m)，7.10(1H，d)，7.32(1H，d)，7.60(1H，d)，7.69(1H，s)；MS m/z(ES+)355(MH+).
实施例513-{4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}丙酰胺 在氮下，向实施例50烯烃(194mg，0.55mmol)的THF(5ml)溶液加入SmI2的THF溶液(0.1M，21.9ml，2.19mmol)，然后加入水(1ml)。在室温下搅拌10分钟后，将反应用6M NaOH(10ml)猝灭，搅拌30分钟。分离有机相，含水相用EtOAc萃取(2×20ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至油，经过柱色谱纯化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880 NH3)增加极性至90∶10∶1]，得到标题化合物(90mg，46％)；
δH(CDCl3，400MHz)2.25(6H，s)，2.54(2H，t)，2.97(2H，t)，3.22(2H，t)，3.36(2H，t)，3.42(2H，s)，5.20-5.46(2H，br)，6.54(1H，d)，6.73(1H，s)，6.81(1H，d)，7.05(2H，m)，7.31(1H，s)；MS m/z(TS+)357(MH+).
按照制备例50，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表5所示。 表5 按照制备例55，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表6所示。
表6 按照制备例59，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表7所示。
表7 按照制备例69，从所指定的前体制备式If化合物，即其中R1和R2是甲基的通式I化合物，如表8所示。
表8 制备例604-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯甲酰胺
在0℃下，将被保护的制备例59胺(317mg，0.76mmol)溶于饱和HCl的DCM溶液(25ml)，放置1小时，然后加入10％ K2CO3水溶液(25ml)进行中和。加入水(50ml)，分离各层。含水层用DCM(25ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。将所得油溶于EtOAc(10ml)，用1M醚性HCl(1ml)处理。过滤收集白色沉淀，在真空中干燥，得到所需产物(211mg，77％)； δH(CD3OD，400MHz)2.77(3H，s)，3.35(2H，obs)，3.39(2H，t)，4.34(2H，s)，6.79(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，s)，7.21(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00(1H，s)；MS m/z(TS+)315(MH+).
按照实施例60，从所指定的前体制备式Ig化合物，即其中R1和R4是氢且R2是甲基的通式I化合物，如表9所示。
表9
实施例77N-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺 通过实施例60的方法，从Boc保护的制备例74磺酰胺制备实施例77；HCl盐δH(CD3OD，400MHz)2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，2.82(3H，s)，2.89(6H，s)，4.17(2H，s)，4.39(2H，s)，6.39(3H，m)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)；MS m/z(TS+)395(MH+).
实施例783-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄腈 向实施例44溴化物(3.0g，8.52mmol)的DMF(20ml)溶液加入Zn(CN)2(700mg，5.96mmol)和Pd(PPh3)4(1.97g，1.7mmol)，将混合物在100℃下加热17小时。将反应冷却至室温，用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2×100ml，然后3×50ml)。合并有机层，用水洗涤(3×50ml)，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。最初经过柱色谱纯化[SiO2；95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)]是不成功的，因此再次经过色谱纯化[SiO2；含50％戊烷的95∶5∶0.5(DCM/MeOH/880NH3)增加极性至0％戊烷]，得到产物(1.275g，50％)，为淡黄色油。将样本溶于DCM(5ml)，用1M醚性HCl处理，得到HCl盐，为白色粉末，过滤收集之；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(6H，s)，3.88(2H，s)，6.79(1H，d)，6.87(2H，m)，7.20(1H，d)，7.46(1H，d)，7.72(1H，s)；MS m/z(TS+)299(MH+).
实施例793-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺 将实施例78腈(404mg，1.35mmol)与KOH(304mg，5.42mmol)在叔丁醇(10ml)中的混合物在N2下加热回流1小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在水(10ml)与DCM(10ml)之间分配。含水层用DCM萃取(4×20ml)，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；93∶7∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到所需产物(376mg，88％)，为白色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)2.35(3H，s)，2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，3.88(2H，s)，5.90-6.30(2H，brs)，6.82(3H，m)，7.19(1H，d)，7.70(1H，d)，7.90(1H，s)；MS m/z(TS+)317(MH+).
按照实施例12，从所指定的前体制备式Ih化合物，即其中R1和R2是甲基且R4是氢的通式I化合物，如表10所示。
表10 实施例94还是如下制备的。
向THF(1.4L)加入制备例30产物(200g，0.78mol)的DCM(1.4L)溶液。向该混合物连续加入盐酸二甲胺(69.5g，0.85mol)和三乙胺(235g，2.33mol)。将温度调整至20℃，3小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(246g，1.16mol)(20小时后，如果反应已经完成，继续操作；否则见下注释)。加入二氯甲烷(2L)，历经0.5小时加入8％碳酸氢钠溶液(0.9L)。分离各层，有机层用水(1L)洗涤。再次分离各层，浓缩有机层。加入乙酸乙酯(0.27L)，除去溶剂，用新鲜的乙酸乙酯(800ml)代替。然后将溶液冷却至5℃以下，加入7.02M HCl/IPA(0.117L，0.82mol)，同时保持温度在10℃以下。在5℃以下搅拌1小时后，过滤浆液，用乙酸乙酯洗涤(3×0.2L)，在50℃真空烘箱内干燥过夜，得到所需产物，为粉状固体(141.5g，56％)。[注如果反应在20小时还没有完成，连续加入另一部分盐酸二甲胺(13g，0.16mol)和三乙胺(43.4g，0.43mol)。在室温下2小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(46g，0.22mol)。放置20小时，然后如上操作。]按照实施例79，从所指定的前体制备式Ii化合物，即其中R2是甲基、R4是氢且R5是-C(＝O)NH2的通式I化合物，如表11所示。 表11
实施例103N-{5-氨基-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}-N，N-二甲胺 将实施例27硝基化合物(2.0g，6mmol)、Fe粉(2.51g，44.9mmol)与CaCl2(300mg，2.7mmol)在EtOH(20ml)与水(4ml)中的混合物加热回流20小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂，使残余物在盐水(100ml)与乙醚(100ml)之间分配。含水层用乙醚(50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到产物(1.47g，81％)，为橙色的油；δH(CDCl3，300MHz)2.22(6H，s)，2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，3.33(2H，s)，6.59(1H，dd)，6.60-6.75(2H，m)，6.78(1H，dd)，6.94(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)；MS m/z(ES+)303(MH+).
实施例104N-[5-氨基-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基]-N，N-二甲胺 通过实施例103的方法，从实施例28硝基化合物制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.20(6H，s)，3.16(2H，t)，3.30(4H，m)，3.54(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.71(2H，m)，6.79(1H，d)，7.01(1H，d)；MS m/z(ES+)301(MH+).
实施例105N-[3-(氨基甲基)-4-(2，3-二-氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)苯基]-甲磺酰胺 将制备例95腈(720mg，1.99mmol)溶于1M BH3.THF的THF溶液(10ml，10mmol)，将混合物加热回流3小时。冷却至室温后，小心加入MeOH(10ml)猝灭反应。蒸发溶剂，将残余物用6M HCl(10ml)处理，加热回流1小时。冷却后，将混合物用2M NaOH碱化，用饱和NH4Cl水溶液调整pH至7。混合物用EtOAc(3×50ml)和DCM(2×50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到米色泡沫(685mg，94％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.00(3H，s)，3.13(2H，m)，3.87(2H，s)，4.40(2H，m)，6.62(1H，d)，6.67(1H，s)，6.79(2H，d)，7.08(1H，d)，7.25(1H，d)；MS m/z(TS+)367(MH+).
按照实施例105，从所指定的前体制备式Ij化合物，即其中R1、R2和R4是氢且R5是-NR8-SO2Me的通式I化合物，如表12所示。
表12 实施例110N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺 向五氟苯酚(413mg，2.24mmol)的乙醚(10ml)溶液加入二环己基碳二亚胺(460mg，2.23mmol)，然后加入甲酸(95μl，2.5mmol)。将混合物搅拌2小时，然后过滤，残余物用乙醚洗涤。浓缩滤液至～5ml，加入实施例105伯胺(411mg，1.1mmol)的DCM(10ml)溶液。将混合物搅拌16小时，然后浓缩至油性残余物。将该粗油溶于BH3.THF的THF溶液(1M，20ml，20mmol)，在N2下加热回流1.5小时。冷却至室温后，小心加入MeOH(10ml)猝灭反应，然后在真空中浓缩。将油性残余物用6M HCl处理，加热回流30分钟。冷却至室温后，将混合物用K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取(3×)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；90∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到无色的油，将其溶于EtOAc(20ml)，用1M醚性HCl(2ml)处理。搅拌1.5小时后，过滤收集固体，得到标题产物(282mg，60％)；δH(CD3OD，400MHz)2.78(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18(2H，m)，4.29(2H，s)，4.39(2H，m)，6.74(1H，d)，6.80-6.90(3H，m)，7.22(1H，d)，7.44(1H，s)；MS m/z(TS+)381(MH+).
按照实施例110，从所指定的前体制备式Ik化合物，即其中R1和R4是氢、R2是甲基且R5是-NHSO2Me的通式I化合物，如表13所示。 表13
按照实施例110，从所指定的前体制备式Im化合物，即其中R1和R4是氢、R2是甲基且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表14所示。 表14 a还通过实施例110的方法从实施例108制备。
按照实施例12，从所指定的前体制备式In化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氢且R5是-NR8SO2Me的通式I化合物，如表15所示。 表15
实施例128N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺 在0℃下，向实施例103苯胺(725mg，2.4mmol)与Et3N(1ml，7.17mmol)的DCM(10ml)溶液加入甲磺酰氯(371μl，4.79mmol)。在0℃下搅拌1小时后，使反应温热至室温，然后在真空中除去溶剂。向残余物加入2M NaOH(10ml)，将混合物搅拌过夜。向所得澄清溶液加入饱和NH4Cl水溶液进行中和，用DCM萃取(2×30ml)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到油。将其溶于EtOAc(10ml)。加入1M醚性HCl沉淀出HCl盐，过滤收集产物(669mg，67％)；δH(d6-DMSO，400MHz)2.23(3H，s)，2.42(3H，s)，2.75(6H，s)，3.04(3H，s)，4.38(2H，s)，6.84(1H，d)，6.93(1H，d)，6.98(1H，s)，7.17-7.25(2H，m)，7.50(1H，s)；MS m/z(ES+)381(MH+).
按照实施例128，从所指定的前体制备式Ip化合物，即其中R1和R2是甲基、R4是氢且R5是-NHSO2R9的通式I化合物，如表16所示。
表16 制备例制备例15-(氨基磺酰基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 在室温和氮下，向5-(氨基磺酰基)-2-氟苯甲酸[按照Chem.Pharm.Bull.1995，43，582-7制备](22.98g，105mmol)的THF(500ml)溶液加入羰基二咪唑(17g，105mmol)。搅拌2.25小时后，滴加甲胺的THF溶液(2M，70ml，140mmol)，将反应搅拌18小时。浓缩粗反应混合物至小体积，向所得浓稠的油加入EtOAc(150ml)。搅拌该混合物，有颗粒状沉淀生成，过滤收集之。将含有咪唑的该粗产物悬浮在DCM(300ml)中，加热回流5小时。冷却至室温后，过滤混合物，得到所需产物(19.8g，81％)，含有＜2％w/w咪唑；1H NMRδH(300MHz，d4-MeOH)2.97(3H，s)，7.40(1H，t)，8.05(1H，m)，8.29(1H，d)；MS m/z(TS+)250(MNH4+).
制备例23-氯-4-(甲硫基)苯酚 (i)2-氯-1-(甲硫基)-4-硝基苯的制备在室温下，向4-氟-3-氯硝基苯(27g，156mmol)的DMF(150ml)溶液加入5-叔丁基-4-羟基-2-甲基苯基硫醚(100mg)，然后加入硫代甲醇钠(NaSMe)(10g，143mmol)，将反应搅拌6小时。在真空中除去DMF，使残余物在乙醚(1L)与水(1L)之间分配。将乙醚层用水(1L)和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；DCM∶戊烷1∶5增加极性至3∶7)，得到标题化合物(15.22g，49％)，为黄色固体； δH(400MHz，CDCl3)2.53(3H，s)，7.20(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.20(1H，d).
(ii)3-氯-4-(甲硫基)苯胺的制备向上述化合物(14.08g，69mmol)在乙酸(300ml)与水(60ml)中的混合物加入Fe粉(23g，412mmol)，将反应混合物打漩直至全部原料已经溶解。将混合物放置1.5小时，然后在减压下除去乙酸。将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液(500ml)和EtOAc(500ml)，通过Arbocel过滤。分离各层，含水相用EtOAc(300ml)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(11.52g，96％)，为米色固体； δH(400MHz，CDCl3)2.38(3H，s)，3.66(2H，br)，6.53(1H，dd)，6.70(1H，d)，7.12(1H，d)；MS m/z(ES+)174(MH+).
(iii)3-氯-4-(甲硫基)苯酚的制备将上述苯胺(11.5g，66.2mmol)溶于少量THF(～15ml)，在剧烈搅拌下加入水(500ml)，然后加入浓H2SO4(25ml)。在冰水浴中冷却混合物，在反应混合物的表面以下经由吸移管加入NaNO2(5.0g，72.5mmol)的冰水(10ml)溶液。将反应在0℃下搅拌1.5小时，将所得黄色/褐色溶液从其余固体中滗析到含有冰(～200g)的滴液漏斗内。在室温下，将该溶液以稳定速率历经7分钟加入到剧烈搅拌着的Cu(NO3)2(230g，0.99mol)与Cu2O(8.52g，67.4mmol)在水(1L)中的混合物中。加入完全后，将混合物搅拌另外15分钟，然后用乙醚(500ml)萃取。将残留在反应烧瓶内的红色/褐色固体溶于MeOH(100ml)，用乙醚(300ml)稀释，然后倒入上述含水层。分离乙醚层，合并有机层，用1M NaOH萃取(3×100ml)。将含水萃取液用浓HCl酸化，然后用乙醚萃取(2×150ml)。然后将乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到苯酚(5.465g，47％)，为褐色结晶性固体；δH(400MHz，CDCl3)2.44(3H，s)，5.08(1H，br)，6.77(1H，d)，6.93(1H，d)，7.18(1H，d)；MS m/z(ES-)173(M-H+).
制备例33-氟-4-(甲硫基)苯酚 利用与上述制备例2相似的方法，从商业上可得到的3，4-二氟硝基苯制备该化合物； δH(CDCl3，300MHz)2.40(3H，s)，5.03(1H，br)，6.60(2H，m)，7.27(1H，m obscured)；MS m/z(ES-)157(M-H+).
制备例42，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-醇 将1，2-二溴乙烷(2.3ml，26.7mmol)和K2CO3(8.21g，59.4mmol)悬浮在丙酮(250ml)中，向搅拌着的混合物历经4小时加入2-硫基-1，4-苯二酚(按照J.Org.Chem.1990，55，2736制备)(4.22g，29.7mmol)的丙酮(50ml)溶液。一旦加入完全，继续搅拌另外10小时，然后在真空中除去溶剂。使残余物在水(50ml)与EtOAc(50ml)之间分配，含水层用EtOAc(50ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，得到标题化合物(2.48g，55％)，为淡橙色油； δH(CDCl3，400MHz)3.08(2H，m)，4.31(2H，m)，4.44(1H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，s)，6.66(1H，d)；MS m/z(ES-)167(M-H+).
制备例52，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-醇 按照与制备例4化合物相似的方式，从4-硫基-1，3-苯二酚(按照J.Org.Chem.1979，26，4971-4973制备)制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)3.05(2H，t)，4.37(2H，t)，6.32(1H，s)，6.35(1H，d)，6.84(1H，d)；MS m/z(TS+)169(MH+).
制备例61，3-二氢-2-苯并呋喃-5-醇 将1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-胺(按照US 4000286制备)(2.7g，20mmol)溶于水(300ml)与浓H2SO4(21ml)的混合物，冷却至0℃，历经15分钟加入NaNO2(1.43g，20.7mmol)的水(10ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将混合物在10℃下搅拌30分钟，加入尿素，直至观察到淀粉/KI试纸试验阴性。然后在90℃下将溶液历经2分钟倒入水(180ml)与浓H2SO4(12.6ml)的混合物中，在该温度下搅拌1.5小时。过滤热的混合物，然后冷却至室温。含水混合物用EtOAc萃取(2×100ml)，合并有机层，于燥(MgSO4)，蒸发得到标题苯酚(974mg，36％)，为乳油状固体； δH(CDCl3，400MHz)5.03(4H，s)，6.71(2H，m)，7.08(1H，d).
制备例72，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇 (i)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇1，1-二氧化物的制备加热2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-胺1，1-二氧化物(按照J.Am.Chem.Soc.1955，77，5939制备)(15.73g，85.8mmol)的水(500ml)与浓H2SO4(35ml)悬液，直至形成溶液。将混合物冷却至0℃，然后历经5分钟加入NaNO2(6.22g，90mmol)的水(15ml)溶液。将反应在0℃下搅拌1小时，然后加入尿素，以除去过量的亚硝酸酯，直至淀粉/KI试纸试验得到阴性结果。使混合物温热至室温，然后在搅拌下加入到90℃的浓H2SO4(55ml)与水(750ml)的混合物中。将反应再次加热至90℃，在该温度下搅拌30分钟。将热的反应混合物通过Arbocel过滤，然后在室温下搅拌过夜。含水混合物用乙醚(2.5L)萃取，然后用EtOAc萃取(5×500ml)，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到所需苯酚(12.7g，80％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，7.05(1H，m)，7.14(1H，s)，7.23(1H，m)；MS m/z(ES-)183(M-H+).
(ii)2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-醇的制备向DIBAL的甲苯溶液(1M，100ml，100mmol)加入阶段(i)砜(4.84g，26.3mmol)的甲苯(100ml)与THF(70ml)溶液，然后将混合物加热回流16小时。冷却至室温后，小心加入EtOH(75ml)，然后在搅拌下加入水(100ml)。向所得浓稠悬液加入6M HCl，分离有机层。含水层用EtOAc萃取(3×150ml)，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至米色固体。经过柱色谱纯化[SiO2；DCM/MeOH/880NH3(97∶3∶0.25)增加极性至(95∶5∶0.5)]，得到所需标题苯酚，为米色固体(1.85g，53％)；δH(CD3OD，400MHz)3.13(2H，t)，3.30(2H，m)，6.41(1H，d)，6.60(1H，s)，6.98(1H，d)；MS m/z(ES-)151(M-H+).
制备例85-(氨基磺酰基)-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺 将制备例1氟酰胺(732mg，3.15mmol)用4-(甲硫基)-间甲酚(商业上可得到)(535mg，3.47mmol)和碳酸钾(457mg，3.31mmol)的DMF(10ml)溶液处理。将混合物在100℃下加热5小时。在减压下蒸发除去溶剂，残余物用2M HCl(10ml)处理。所得悬液用二氯甲烷萃取若干次。合并二氯甲烷层，含有悬液，蒸发至固体残余物。残余物用乙醚(5ml)研制，其余固体用乙醚洗涤(3×10ml)，得到灰白色固体(765mg，66％)；66％).δH(300MHz，d6-DMSO)2.28(3H，s)，2.48(3H，s)，2.70(3H，d)，6.90(1H，d)，7.02(1H，d)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d)，7.35(2H，s)，7.79(1H，d)，8.10(1H，d)，8.30(1H，m)；MS m/z(TS+)367(MH+)，385(MNH4+).
制备例9-18按照制备例8，使用制备例1磺酰胺和所指定的苯酚制备式Va化合物，即其中T是-C(＝O)NHMe、R4是氢且R5是-SO2NH2的通式V化合物，如表17所示。 表17 制备例195-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲醛 将5-溴-2-氟苯甲醛(1.08g，5.32mmol)、5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩(如Synth.Commun.1991，21，959-964所述制备)(808mg，5.31mmol)与K2CO3(1.47g，10.6mmol)在DMF(5ml)中的混合物在90℃下加热16小时。冷却至室温后，使混合物在水(50ml)与乙醚(50ml)之间分配，含水层用乙醚(50ml)萃取。合并有机萃取液，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；9∶1(戊烷/EtOAc)]，然后用乙醚研制，得到产物(1.1g，62％)，为淡黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)3.28(2H，t)，3.41(2H，t)，6.78(1H，d)，6.84(1H，d)，6.92(1H，s)，7.20(1H，d)，7.58(1H，d)，8.00(1H，s)，10.43(1H，s).
按照制备例19，使所指定的苯酚与所需2-氟苯甲醛反应，制备通式II化合物，如表18所示。在大多数情况下，含水操作后的粗反应产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。 表18
a4-氟-3-甲酰基苄腈是按照Synth.Commun.1997，27(7)，1199和J.Org.Chem.1961，26，2522合成的。
制备例30产物还是如下制备的。
向DMF(2L)连续加入碳酸钾(334.1g，2.42mol)和4-(甲硫基)-间甲酚(273.4g，1.77mol)。然后向浆液加入2-氟苯甲醛(200g，1.61mol)，在100-110℃的范围内加热混合物。48小时后，使反应混合物冷却至室温，加入水(1.2L)。将溶液冷却至10℃以下，用浓HCl(0.37L)调整pH至5，同时保持温度在10℃以下。加入水(0.15L)和二氯甲烷(0.9L)，搅拌混合物。分离各层，有机层用水洗涤(4×0.75L)。蒸馏溶剂，以共沸除去水。根据需要加入新鲜的二氯甲烷。然后在真空中浓缩无水二氯甲烷溶液，得到粗产物，为油(422g，100％)。
按照制备例19，使用2-氯-5-硝基苯甲醛或2-氯-5-硝基苄腈和所指定的苯酚制备式IX化合物，如表19所示。关于这些反应，更短的反应时间(约2-3小时)通常足以实现良好的转化。在大多数情况下，含水操作后的粗反应产物直接用于随后的步骤，无需进一步纯化。
表19
制备例445-溴-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 将实施例36盐酸盐(1.04g，2.7mmol)悬浮在DCM(12ml)中，加入Et3N(750μl，5.38mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(766mg，3.51mmol)。在室温下搅拌20分钟后，加入0.2M HCl(20ml)猝灭反应。分离充分摇动过的混合物，含水层用DCM(10ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到产物(假设定量收率)，为无色的油，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)1.56(9H，s)，2.82-2.98(3H，brd)，3.23(2H，t)，3.40(2H，t)，4.44(2H，brd)，6.71(2H，d)，6.79(1H，s)，7.12(1H，d)，7.29(1H，d)，7.39(1H，s).
按照制备例44，从所指定的前体开始制备式X化合物，如表20所示。
表20 制备例495-氰基-2-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苄基-(甲基)氨基甲酸叔丁酯 通过实施例78的方法，从制备例47溴化物制备标题化合物；；δH(CDCl3，300MHz)1.48(9H，brs)，2.50(3H，s)，2.93(3H，brs)，4.55(2H，brs)，6.79(2H，m)，6.88(1H，d)，7.35(1H，t)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)；MS m/z(TS+)403(MH+).
制备例503-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸甲酯 将制备例44溴化物(1.22g，2.7mmol)、Et3N(1.13ml，8.11mmol)与二氯双(三苯膦)钯(II)(190mg，0.27mmol)在MeOH(14ml)中的混合物在80℃和100psi CO压力下加热18小时。tlc分析显示反应不完全，因此加入另一部分催化剂(190mg，0.27mmol)，将混合物在100℃和100psi CO压力下加热24小时。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，通过硅胶垫过滤，用过量EtOAc洗脱。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc(50ml)与水880NH3的2∶1混合物(50ml)之间分配。含水层用EtOAc(25ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。经过柱色谱纯化[SiO2；4∶1(戊烷/EtOAc)]，得到产物(970mg，84％)，为油；δH(CDCl3，400MHz)1.42(9H，s)，2.90(3H，brs)，3.22(2H，t)，3.38(2H，t)，3.84(3H，s)，4.50(2H，brd)，6.74(2H，d)，6.82(1H，s)，7.13(1H，d)，7.82(1H，d)，7.93(1H，brd)；MS m/z(ES+)430(MH+).
按照制备例50，从所指定的前体开始制备式XI化合物，如表21所示。 表21
制备例553-{[叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苯甲酸 将制备例50酯(970mg，2.26mmol)的THF(20ml)与1M LiOH(20ml)溶液加热回流16小时。冷却至室温后，在真空中除去THF，残余物用饱和NH4Cl水溶液中和，混合物用DCM(100ml)萃取，然后用乙醚(100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色泡沫(960mg)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)1.30(9H，s)，2.78(3H，brs)，3.20(2H，brs)，3.38(2H，t)，4.41(2H，m)，6.62(2H，m)，6.78(1H，m)，7.10(1H，m)，7.84(1H，m)，7.99(1H，m)；MS m/z(ES-)414(M-H).
按照制备例55，从所指定的前体制备式XII化合物，如表22所示。
表22 制备例595-(氨基羰基)-2-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 向制备例55酸(318mg，0.77mmol)的DCM(10ml)溶液加入Et3N(267μl，1.92mmol)、HOBt.H2O(129mg，0.84mmol)和WSCDI(191mg，1.0mmol)，将混合物搅拌1小时，然后加入饱和NH3的THF溶液(2ml)。搅拌另外16小时后，将反应用水(50ml)、0.2M HCl(20ml)和DCM(25ml)稀释。分离有机层，含水层用DCM(25ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色泡沫(假设定量收率)，使用时无需进一步纯化；
δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.91(3H，br)，3.27(2H，t)，3.40(2H，t)，4.54(2H，br)，6.75-6.88(3H，m)，7.18(1H，d)，7.68(1H，d)，7.74(1H，s).
按照制备例59，从所指定的前体制备式XIII化合物，如表23所示。 表23 制备例692-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-5-(羟甲基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例52酯(452mg，1mmol)的THF(10ml)溶液滴加LiAlH4的THF溶液(1M，2ml，2mmol)。一旦通过tlc分析判断反应完全，加入乙醚(10ml)，小心加入2M NaOH猝灭过量LiAlH4。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；39∶1(DCM/MeOH)]，得到所需醇(200mg，47％)，为胶状白色固体；δH(CDCl3，400MHz)1.41(9H，brs)，1.80(1H，brs)，2.43(3H，s)，2.81(3H，brd)，4.42(2H，brd)，4.66(2H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，d)，6.96(1H，s)，7.16(1H，d)，7.27(2H，obs)；MS m/z(ES+)446(MNa+).
按照制备例69，从所指定的前体开始制备式XIV化合物，如表24所示。 表24 制备例723-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(按照Tetrahedron Lett.1994，35，379-380合成)(655mg，3.36mmol)、制备例71醇(1.226g，3.04mmol)与三苯膦(880mg，3.36mmol)的THF(15ml)溶液滴加偶氮二羧酸二乙酯(505μl，3.21mmol)的THF(5ml)溶液。将反应在0℃下搅拌2小时，然后用EtOAc(80ml)稀释，用10％K2CO3水溶液(100ml)洗涤。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；1∶4 EtOAc∶戊烷]，得到标题化合物(1.406g，80％)，为无色的油； δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，1.52(9H，s)，2.38(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.22(3H，s)，4.49(2H，s)，4.85(2H，s)，6.74-6.83(3H，m)，7.18-7.29(3H，obs)；MS m/z(TS+)481(MH+-BOC).
制备例733-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 通过制备例72的方法，从制备例70醇制备标题化合物；
δH(CDCl3，300MHz)1.44(9H，s)，1.52(9H，s)，2.44(3H，s)，2.82(3H，s)，3.23(3H，s)，4.45(2H，s)，4.87(2H，s)，6.61-6.70(2H，m)，6.90(1H，d)，7.25-7.33(3H，m)；MS m/z(ES+)607(MNa+).
制备例744-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 通过制备例72的方法，从实施例59醇制备标题化合物。粗产物不经过柱色谱纯化，而是直接用于下一步；δH(CDCl3，400MHz)1.39(9H，s)，2.22(6H，s)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.07(3H，s)，3.42(2H，s)，4.76(2H，s)，6.72(2H，m)，6.79(1H，s)，7.07(1H，d)，7.12(1H，d)，7.40(1H，obs).
制备例75甲基[2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯 使用三氟甲磺酰胺代替甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯，通过制备例72的方法，从制备例71醇制备标题化合物。所需产物含有5-({{3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}[(三氟甲基)磺酰基]氨基}甲基)-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，被视为混合物；MS m/z(ES-)533(M-H+)。
按照制备例44，使用所指定的前体制备式XV化合物，如表25所示。 表25 制备例79甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}氨基甲酸叔丁酯 N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺和{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇向制备例39醛(21.0g，69.2mmol)的EtOH(100ml)悬液加入8M甲胺的EtOH溶液(86.5ml，692mmol)。得到溶液，短时间搅拌后，观察到沉淀。加入THF(100ml)再次溶解，将溶液冷却至0℃，然后加入NaBH4(7.85g，208mmol)。使反应缓慢温热至室温，搅拌过夜，然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于水(150ml)和乙醚(150ml)，小心加入2M HCl直至pH 1。分离各层，含水层用乙醚洗涤(2×100ml)。合并有机萃取液，干燥，蒸发，得到{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，89％)，为黄色固体；δH(CDCl3，400MHz)2.35(3H，s)，2.48(3H，s)，4.90(2H，s)，6.79(1H，d)，6.89(1H，s)，6.91(1H，d)，7.22(1H，d)，8.07(1H，dd)，8.41(1H，d).
将上述含水层倒在过量固体K2CO3上进行中和。碱溶液用乙醚萃取(2×100ml)，将这些乙醚萃取液干燥(MgSO4)，蒸发，得到N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺(1.65g，7.5％)，为橙色的油；MS m/z(ES+)319(MH+)。
从{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇制备N-甲基-N-{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}胺向{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苯基}甲醇(18.9g，61.9mmol)与Et3N(9.5ml，68.2mmol)的DCM(60ml)溶液缓慢加入甲磺酰氯(4.81ml，61.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入水中，用DCM萃取(3次)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到深色粘性的油。将该油溶于DCM(50ml)，加入8M甲胺的EtOH溶液(200ml，1.6mol)，然后加入Et3N(10ml，71.7mmol)。搅拌18小时后，在真空中浓缩混合物，得到粗的胺，使用时无需进一步纯化。
甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基苄基}氨基甲酸叔丁酯在0℃下，将上述粗胺溶于DCM(100ml)，加入Et3N(11.4ml，81.8mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(15.0g，68.7mmol)。使反应温热至室温，搅拌16小时，然后在真空中浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，含水层用EtOAc萃取(2次)。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化(SiO2；第1柱-含3％MeOH的DCM；第2柱-EtOAc∶戊烷1∶3)，得到标题化合物(14.2g，54％)，为黄色的油；δH(CDCl3，400MHz)1.44(9H，s)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，2.95(3H，s)，4.56(2H，br)，6.75(1H，d)，6.84(2H，m)，7.17(1H，d)，8.00(1H，d)，8.18(1H，br)；MS m/z(TS+)419(MH+).
按照实施例103，从所指定的前体制备式XVI化合物，如表26所示。 表26
制备例84甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向制备例83苯胺(9.5g，24.5mmol)与Et3N(7.5ml，53.8mmol)的DCM(50ml)溶液滴加甲磺酰氯(4.16ml，53.7mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，使反应温热至室温，然后在真空中除去溶剂。向残余物加入2M NaOH(50ml)，将混合物搅拌30分钟。混合物用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到油。经过柱色谱纯化[SiO2；97.5∶2.5∶0.25(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(9.0g，79％)，为褐色泡沫； δH(CDCl3，300MHz)1.43(9H，brs)，2.35(3H，s)，2.42(3H，s)，2.88(3H，brs)，3.01(3H，s)，4.46(2H，brs)，6.76(2H，d+s)，6.83(1H，d)，7.16(1H，s)，7.20(2H，brs)；MS m/z(ES+)467(MH+).
按照制备例84，从所指定的前体制备式XVII化合物，如表27所示。
表27 制备例88甲基{2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)与K2CO3(592mg，4.3mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物滴加MeI(1.07ml，17.2mmol)。将混合物搅拌16小时，然后在EtOAc(50ml)与2M NaOH(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；590∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(1.23g，60％)，为黄色的油；δH(CDCl3，300MHz)1.45(9H，s)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.86(3H，s)，2.90(3H，s)，3.28(3H，s)，4.49(2H，s)，6.80(3H，br)，7.18(3H，m)；MS m/z(TS+)498(MNH4+).
制备例895-[(2-羟基乙基)(甲磺酰基)氨基]-2-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯 在N2下，向制备例84磺酰胺(2.0g，4.3mmol)与K2CO3(2.605g，18.8mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物加入2-溴乙醇(1.34ml，18.9mmol)。将混合物加热回流16小时，冷却，然后在EtOAc(50ml)与2M NaOH(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过柱色谱纯化[SiO2；390∶10∶1(DCM/MeOH/880NH3)]，得到产物(524mg，24％)，为粉红色泡沫；δH(CDCl3，300MHz)1.42(9H，s)，2.37(3H，s)，2.43(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.68(2H，brs)，3.79(2H，d)，4.49(2H，s)，6.81(3H，m)，7.19(3H，m)；MS m/z(TS+)528(MNH4+).
制备例905-氨基-2-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-6-基氧基)苄腈 向制备例41硝基化合物(740mg，2.38mmol)的AcOH(5ml)与水(1ml)溶液加入Fe粉(930mg，16.7mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(50ml)和10％K2CO3水溶液(50ml)，通过Arbocel过滤。分离有机层，含水层用EtOAc(50ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发至褐色泡沫(670mg，99％)，使用时无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)3.18(2H，m)，4.36(2H，m)，6.60-6.70(2H，m)，6.70-6.80(3H，m)，6.85(1H，s)；MS m/z(TS+)302(MNH4+).
按照制备例90，从所指定的前体制备式Vb化合物，即其中T是氰基、R4是氢且R5是氨基的式V化合物，如表28所示。 表28
制备例945-氨基-2-[4-甲基-3-(甲硫基)苯氧基]苄腈 通过实施例103的方法，从制备例43硝基化合物制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.66(2H，br)，6.62(1H，d)，6.79(2H，s)，6.82(1H，s)，6.89(1H，s)，7.08(1H，d)；MS m/z(ES+)293(MNa+)，(ES-)269(M-H+).
按照制备例84，从所指定的前体制备式Vc化合物，即其中T是氰基、R4是氢且R5是-NHSO2Me的式V化合物，如表29所示。 表29 制备例100N-{3-氰基-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺 通过制备例88的方法，从制备例98磺酰胺制备标题化合物；δH(CDCl3，400MHz)2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，2.83(3H，s)，3.27(3H，s)，6.79(1H，d)，6.88(2H，m)，7.17(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.58(1H，d)；MS m/z(ES+)385(MNa+).
制备例1011，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇 (i)[4-(烯丙氧基)-2-(羟甲基)苯基]甲醇的制备将4-(烯丙氧基)邻苯二甲酸二甲酯[按照Inouye，M.；Tsuchiya，K.；Kitao，T.Angew.Chem.1992，104，198-200制备(另见Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1992，204-205)](9.9g，38mmol)溶于THF(40ml)，冷却至0℃，然后历经10分钟滴加氢化锂铝(1M THF溶液，77ml，77mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，然后小心加入水(1.4ml)，再加入2M NaOH(1.4ml)进行猝灭。然后加入过量MgSO4，再加入水，直至生成颗粒状沉淀(约5ml)。然后过滤混合物，蒸发至褐色的油(7.1g，约95％)。1H NMR显示该物质纯度大约85％。直接用于下一阶段无需进一步纯化；δH(CDCl3，400MHz)2.63(1H，brs)，2.91(1H，brs)，4.52(2H，m)，4.67(4H，m)，5.26(1H，dd)，5.38(1H，dd)，5.97-6.09(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.22(1H，d).
(ii)5-(烯丙氧基)-1，3-二氢-2-苯并噻吩的制备将阶段(i)粗二醇(3.5g，18mmol)溶于DCM(60ml)，用Et3N(10ml，72mmol)处理，将溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(4.2ml，54mmol)，将溶液搅拌1小时，使其达到室温。然后加入水，再加入2M HCl(50ml)猝灭反应。分离DCM层，含水层用DCM(50ml)反萃取。合并有机部分，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至体积约30ml。加入氯化苄基三乙铵(1g)，然后加入硫化钠(5g，91mmol)的水(50ml)溶液。将混合物在氮气氛下迅速搅拌15小时。分离有机层，含水层用DCM(50ml)反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发至黄色的油。快速色谱得到两部分；第一份是纯产物，第二份产物含有二聚的物质。研制第二部分，导致二聚物质结晶，过滤除去之。合并滤液与第一色谱部分，得到所需产物(800mg，23％)；δH(CDCl3，400MHz)4.16(2H，s)，4.19(2H，s)，4.48(2H，m)，5.26(1H，d)，5.37(1H，d)，5.95-6.06(1H，m)，6.74(2H，m)，7.09(1H，d).
(iii)1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-醇的制备将阶段(ii)烯丙基醚(800mg，4.16mmol)溶于THF(10ml)，用四(三苯膦)钯(481mg，0.42mmol)处理，然后用硼氢化钠(944mg，25mmol)处理。然后将混合物加热至45℃，在该温度下搅拌15小时。冷却至室温后，蒸发THF，使残余物在2M NaOH溶液(25ml)与二乙醚(25ml)之间分配。分离含水层，有机层用2M NaOH溶液(25ml)反萃取。合并含水层，用浓盐酸中和至pH 7-8，用EtOAc萃取(2×25ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发至澄清的油，即为标题苯酚，放置后固化(540mg，85％)；4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.63-6.68(2H，m)，7.04(1H，d).
生物活性通过抑制人5-羟色胺转运蛋白摄取5-羟色胺的能力，试验大量化合物的生物活性如下。
(i)细胞培养利用标准细胞培养技术培养用人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)、去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)或多巴胺转运蛋白(hDAT)稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK-293)(细胞生长在37℃和5％CO2下，DMEM培养基(补充有10％透析胎牛血清(FCS)、2mM l-谷氨酰胺和250μg/ml遗传霉素))。收获用于测定的细胞，得到750,000细胞/ml的细胞悬液。
(ii)抑制剂效力的测定将全部供试化合物溶于100％DMSO，稀释在测定缓冲液中，得到适当的试验浓度。测定是在96孔过滤底平板中进行的。将细胞(7500细胞/测定孔)在标准测定缓冲液中预先培育5分钟，其中含有供试化合物、标准抑制剂或化合物载体(1％DMSO)。加入3H-5-羟色胺、3H-去甲肾上腺素或3H-多巴胺底物开始反应。所有反应都是在室温下、在摇动培育器内进行的。关于培育时间，hSERT和hDAT测定是5分钟，hNET测定是15分钟。反应是这样终止的，利用真空歧管除去反应混合物，然后用冰冷的测定缓冲液迅速洗涤。然后量化结合在细胞内的3H-底物的量。
将测定平板在微波炉内干燥，加入闪烁流体，测量放射性。供试化合物的效力被量化为IC50值(抑制50％放射性标记的底物被特异性摄取进入细胞所需供试化合物的浓度)。
(iii)标准测定缓冲液组成盐酸Trizma(26mM)NaCl(124mM)KCl(4.5mM)KH2PO4(1.2mM)MgCl2.6H2O(1.3mM)抗坏血酸(1.136mM)葡萄糖(5.55mM)pH 7.40CaCl2(2.8mM)帕吉林(100μM)注在加入CaCl2和帕吉林之前将缓冲液的pH用1M NaOH调整至7.4O。
(iv)测定参数总结
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM的化合物包括实施例1-6、8-23、25、26、29-32、34-36、43、45-49、51、56-102、109-130的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取或去甲肾上腺素再摄取抑制作用强10倍的化合物包括实施例1-6、9-13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、47-49、51、57-88、90-102、109-121、123、124、127、129的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于100nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取或去甲肾上腺素再摄取抑制作用强100倍的化合物包括实施例1、2、4、5、9、12、13、16-19、21、22、25、26、29-32、34-36、43、45、48、49、58-80、83-88、90、92-97、99-102、111-113、115-118、120、123、124、127的标题化合物。
5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值小于或等于50nM并且5-羟色胺再摄取抑制作用比多巴胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取抑制作用强100倍的化合物包括实施例1、2、4、9、12、17、18、26、29、30、36、43、45、48、49、60-66、68-75、78、79、90、92-94、100、102、116、118、124的标题化合物。
确切地，实施例16标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为4.7nM；实施例29标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为2.0nM；实施例62标题化合物的5-羟色胺再摄取抑制(SRI)IC50值为3.7nM。
权利要求
1.通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物 其中R1和R2可以相同或不同，是H、C1-C6烷基或(CH2)d(C3-C6环烷基)，其中d＝0、1、2或3；或者R1和R2与它们所连接的氮一起构成氮杂环丁烷环；Z或Y是-SR3，另一个Z或Y是卤素或-R3；其中R3独立地是可选被氟取代的C1-C4烷基；但是R3不是CF3；或者Z和Y是这样连接的，与互连的原子一起，Z和Y构成稠合的5至7元碳环或杂环，它可以是饱和的、不饱和的或芳族的，其中当Z和Y构成杂环时，除了碳原子以外，键中含有一个或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；其条件是，若R5是氟，R2是甲基，则稠合环不是1，3-二氧戊环，Z和Y一起不构成稠合的苯基环；R4和R5可以相同或不同，是A-X，其中A＝-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；X是氢、F、Cl、Br、I、CONR6R7、SO2NR6R7、SO2NHC(＝O)R6、OH、C1-C4烷氧基、NR8SO2R9、NO2、NR6R11、CN、CO2R10、CHO、SR10、S(O)R9或SO2R10；R6、R7、R8和R10可以相同或不同，是氢或可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R9是可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基；R11是氢、可选独立被一个或多个R12取代的C1-6烷基、C(O)R6、CO2R9、C(O)NHR6或SO2NR6R7；R12是F、OH、CO2H、C3-6环烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；或者R6和R7与它们所连接的氮一起构成可选独立被一个或多个R13取代的4、5或6元杂环；或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子，可选独立被一个或多个R13取代；其中R13是羟基、C1-4烷氧基、F、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
2.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1和R2可以相同或不同，是氢或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中当Z或Y是-SR3时，R3是甲基或乙基。
4.根据权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中当Z和Y连接构成稠合的环时，该环是杂环。
5.根据权利要求4的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中除了碳原子以外，键中含有一个或两个硫原子。
6.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R6和R7可以相同或不同，是氢、可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
7.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R8是氢、羟基乙基或甲基。
8.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。
9.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中p是1或0。
10.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0、1或2；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7、NR8SO2R9、SR10、SOR9或SO2R10，其中R6、R7、R8、R9和R10是如权利要求1所定义的，或者5或6元杂环，含有1、2或3个选自N、S和O的杂原子。
11.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-X，其中p是0或1；X是氢、羟基、CONR6R7、SO2NR6R7或NR8SO2R9；其中R6和R7可以相同或不同，是氢或可选被羟基、-CONH2或C1-C3烷氧基(优选为甲氧基)取代的C1-C3烷基；R8是氢、羟基乙基或甲基；或R9是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基乙基；或者三唑基、咪唑基或吡唑基。
12.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4和R5不都是氢。
13.根据任一在先权利要求的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R4是氢。
14.根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，选自4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例2)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例12)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例16)；4-[3-氯-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(二甲氨基)甲基]-苯磺酰胺(实施例17)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]-苯磺酰胺(实施例18)；N，N-二甲基-N-[2-(6-喹啉氧基)苄基]胺(实施例29)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯磺酰胺(实施例35)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例60)；4-(2，3-二氢-1-苯并噻吩-5-基氧基)-N-甲基-3-[(甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例62)；N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苄基}甲磺酰胺(实施例75)；3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]-苯甲酰胺(实施例79)；4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]-苯甲酰胺(实施例88)；{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-氟-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-甲醇(实施例90)；3-[(二甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(实施例100)；3-[(甲氨基)甲基]-4-(6-喹啉氧基)-苯甲酰胺(实施例102)；N-甲基-N-{3-[(甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺(实施例116)；和N-{4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己烯-7-基氧基)-3-[(二甲氨基)甲基]苯基}-甲磺酰胺(实施例124)。
15.用作药物的、如任一在先权利要求所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
16.药物制剂，含有如权利要求1至14任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
17.如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在药物制造中的用途，该药物用于治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍。
18.根据权利要求17的用途，其中该障碍是抑郁、注意涣散多动症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、滥用精神作用物质所致障碍或性功能障碍。
19.根据权利要求18的用途，其中该障碍是早泄。
20.治疗或预防牵涉单胺转运蛋白功能调节作用的障碍的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要这类治疗或预防的患者给药。
21.治疗或预防早泄的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要这类治疗或预防的患者给药。
22.增加射精潜伏期的方法，包括将有效量的如权利要求1至14任意一项所定义的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物对需要增加射精潜伏期的男性给药。
23.制备通式(I)化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如权利要求1至14任意一项所定义的，包括使通式Ia化合物 在适合的反应条件下反应，生成式I化合物，其中适合的反应条件是i)若R4/R5是卤素，则使(Ia)与适合的卤化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应；ii)若R4/R5是-NO2，则使(Ia)与适合的硝化剂在惰性溶剂中反应，该溶剂不会不利地影响反应，温度为室温或以下；或者ii)若R4/R5是-SO2NR6R7，则使中间体磺酰氯与必需的式HNR6R7胺在适合的溶剂中反应。
24.根据权利要求23的方法，用于制备式(Iq)化合物，即其中R5是-SO2NR6R7且R4是氢的式I化合物， 包括a)可选地在适合的溶剂中，使式Ia化合物与氯磺酸反应，得到式XVIII化合物 然后b)与HNR6R7反应，得到式(Iq)化合物。
25.根据权利要求24的方法，其中式XVIII化合物是就地生成的，无需分离就与HNR6R7反应。
26.根据权利要求23至25任意一项的方法，进一步包括制备式(Ia)化合物的步骤，也就是使式(IIa)化合物 与式HNR1R2化合物或其适合的盐形式、以及氢化物还原剂在适合的溶剂中反应，生成式(Ia)化合物。
27.如权利要求23至26所定义的式(IIa)或(XVIII)中间体化合物。
28.制备式I化合物的方法 其中R1、R2、R4、R5、X和Z是如权利要求1至14任意一项所定义的，包括使式II化合物 与式HNR1R2化合物或其适合的盐形式、以及氢化物还原剂在适合的溶剂中反应。
29.根据权利要求28的方法，进一步包括在适合的反应条件下偶联式III化合物 其中L是适合的离去基团，例如卤素或磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，与式IV化合物， 得到式II化合物。
30.如权利要求28所定义的式II中间体化合物。
31.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1、R2、Y和Z是如权利要求1所定义的；R4和R5可以相同或不同，是-(CH2)p-A’，其中p是0、1或2，A’是极性基团。
32.根据权利要求23的化合物，其中该极性基团具有比-0.1更负的值。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R
文档编号A61P25/30GK1449380SQ01814846
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月22日 优先权日2000年8月31日
发明者M·D·亚当, M·D·安德鲁斯, M·L·埃里奥特, G·E·吉默, D·赫普沃斯, H·R·小霍华德, D·S·米德尔顿, A·斯托比 申请人:辉瑞大药厂
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