烧伤的治疗的制作方法
专利名称：烧伤的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用双氯芬酸或其可局部用盐局部(＝外部)治疗烧伤、包括晒伤。
局部施用双氯芬酸或其可局部用盐治疗例如背疼、肌肉疼痛、扭伤、挫伤、腰痛、上踝炎、骨关节炎或风湿性关节炎是本领域已知的。
现在出人意料地发现，通过局部施用双氯芬酸或其可局部用盐，可以非常有效地治疗皮肤烧伤、包括晒伤，其尤其意味着可显著性地促进愈合过程，并快速缓解烧伤患者的痛苦。
因此，本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤、包括晒伤。
烧伤可以例如由辐射引起如晒伤，或者例如通过与热的固体物体例如热板、热的液体例如热水或热的气体接触引起。
双氯芬酸是2-(2，6-二氯苯胺基)-苯乙酸(＝双氯芬酸游离酸)。可局部用的双氯芬酸的盐为例如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸epolamine，优选的是双氯芬酸二乙铵、双氯芬酸epolamine和双氯芬酸钠。特别优选的是双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸钠-在一个具体实施方案中为双氯芬酸二乙铵，在另一个具体实施方案中为双氯芬酸钠。
双氯芬酸一般可以以局部药物组合物的形式施用在皮肤的任何部位。
当局部施用以治疗烧伤、包括晒伤时，双氯芬酸的有利特性例如可以在下列试验中得到证实。
(1)通过UV照射使60只豚鼠产生晒伤红斑[采用1、5和10MED的不同辐射剂量(1MED＝最小红斑剂量，即刚好引起红斑的辐射剂量)]。将含有1.16％双氯芬酸二乙铵[相当于1％双氯芬酸钠]的局部制剂(VoltarenEmulgel)施用到已接受辐射的皮肤上(分别为2毫克/cm2，10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(2)按照与上述(1)类似的方式，将含有1％双氯芬酸钠的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(3)按照与上述(1)类似的方式，将含有0.29％双氯芬酸二乙铵[相当于0.25％双氯芬酸钠]的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(4)按照与上述(1)类似的方式，将含有0.58％双氯芬酸二乙铵[相当于0.5％双氯芬酸钠]的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(5)将分成几组的25只同龄无毛大鼠接受UV照射，所有大鼠均引起晒伤红斑。然后用含有1.16％双氯芬酸二乙铵(VoltarenEmulgel)的局部制剂治疗所有大鼠，但是每组开始治疗的时间不同。可以看到，在UV照射后越早进行治疗，红斑逆转得越快。
(6)如上面(5)中所述，用VoltarenEmulgel治疗UV照射产生红斑的无毛大鼠。同样用VoltarenEmulgel处理无红斑的无毛大鼠对照组。测定两组中双氯芬酸的总血浆浓度。可以看出，两组中双氯芬酸的浓度基本上相同。如果对已接受辐射的皮肤(与未已接受辐射的皮肤相比)施用双氯芬酸，则观察不到双氯芬酸的系统吸收。
尤其是通过长期在其它适应症、例如背和肌肉疼痛上局部使用双氯芬酸证明本发明组合物的安全性是有保障的，例如通过市售产品VoltarenEmulgel和其它许多含有双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙铵或双氯芬酸epolamine的市售局部制剂。
尤其是，本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其中双氯芬酸组分的量为局部组合物总量的0.01-15％，优选0.1-5％，尤其是0.3-3％，更加尤其是0.4-2.5％，并且首选0.5-2％。本发明具体实施方案的特征在于双氯芬酸组分-特别是双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸钠，尤其是双氯芬酸钠的用途，其中双氯芬酸组分占组合物总量的0.01-2％、或者0.05-1.3％、或者0.1-2％，优选0.1-1％，更优选0.1-0.7％，最优选0.1-0.5％。如果没有另外指出，所有给出的百分数均为重量％(w/w)。
优选地，所述局部组合物含有治疗有效量的双氯芬酸组分。
活性成分的剂量取决于多种因素，例如患者的性别、年龄和个体状况以及所治疗烧伤的类型。通常，局部药物组合物-例如为乳液-凝胶、凝胶、霜剂或软膏形式-每天施用一次、两次、三次或四次。重要的是在烧伤发生后尽早开始治疗。通常，首次局部施用双氯芬酸后，患者可以等待例如3-4小时后再重复施用。含有双氯芬酸组分的透皮贴剂和绷带也被认为是局部制剂。它们可以例如每16小时施用一次、每天施用1次，或者每2天或3天施用一次，优选每16小时施用一次或每天施用1次。
此外，本发明涉及治疗烧伤、包括晒伤的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物局部施用治疗有效量的双氯芬酸或其可局部用盐。
适于局部施用的药物组合物为例如霜剂、洗剂、软膏、微乳、脂肪软膏、凝胶、乳液-凝胶、糊剂、泡沫、酊剂、溶液；透皮治疗体系(TTS)，特别是透皮贴剂；硬膏剂和绷带。优选的是乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂和绷带。特别优选的是乳液-凝胶、凝胶和透皮贴剂，尤其是乳液-凝胶和透皮贴剂，并且首选乳液-凝胶。所述组合物是本领域公知的；更详细的说明参见例如美国专利4,551,475第7-9栏和美国专利4,917,886第10-12栏。
例如，乳液-凝胶代表了结合有凝胶与水包油乳液性质的局部组合物。与凝胶不同的是，它们含有脂相，它由于其脂肪修复特性使得该制剂可以在按摩的同时，令人愉悦地直接吸收到皮肤中。与通常是澄清和透明的凝胶不同的是，乳液-凝胶的特征是浑浊、不透明的。
例如，透皮治疗体系(TTS)通常含有双氯芬酸组分和载体。适用的载体可以包括可吸收的、可药用溶剂，以帮助活性成分通过皮肤。TTS为例如透皮贴剂形式，其包含(a)垫托物(＝衬垫层或薄层)，(b)含有双氯芬酸、任选地含有载体和任选地含有将该体系贴在皮肤上的特定粘合剂的基质，和通常(c)保护箔(＝释放衬垫)。基质(b)例如以单层形式存在，但也可以由不同的层组成。
局部药物制剂的制备通常是本领域已知的。同样，含有双氯芬酸组分的局部药物组合物的实例是本领域已知的，参见例如美国专利4,917,886实施例1(和实施例2-7)，或者美国专利4,551,475实施例8-16，或者EP 372 527 A1(例如实施例1-6)，或者EP 621 263 A2(例如实施例1-3)。
实施例1用UV灯(UV-B)以10MED的辐射剂量(这里1MED相当于在1分钟内接受约78mJ/cm2的照射)照射60只豚鼠，使产生红斑。照射面积为约9毫米直径。照射后，分别用VoltarenEmulgel(三种不同的浓度2毫克、10毫克或50毫克双氯芬酸二乙铵/cm2)或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。治疗1小时后，检查已接受辐射的动物皮肤部分。结果表明，在减少由10MED照射引起的红斑方面，所有三种剂量的VoltarenEmulgel均比安慰剂在统计学上明显更有效(p＜0.05)。
实施例2对24位患者进行双盲对照临床研究。评估每一个体的MED后，用UV灯(UV-B)照射每一患者，使产生晒伤，每一患者有两个不同的部位接受照射。分别用VoltarenEmulgel或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。治疗1和2小时后，在用VoltarenEmulgel治疗的患者中均观察到UV引起的疼痛(特发性和刺激性疼痛)和红斑(目测打分和色谱)的统计学上显著的缓解。
实施例3对30位患者进行双盲对照临床研究。评估每一个体的MED后，用UV灯(UV-B)照射每一患者，使产生晒伤，每一患者有四个不同的部位接受照射。分别用含有1％双氯芬酸钠的局部试验制剂或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。测定接受照射的皮肤恢复所需的时间。用双氯芬酸钠治疗组的所述时间在统计学上明显比安慰剂组的短。与用双氯芬酸钠治疗组相反，在安慰剂组中首先观察到皮肤损伤的恶化，包括可见水肿的发展和红斑扩大。
权利要求
1.双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤。
2.根据权利要求1的用途，其中使用双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙铵或双氯芬酸epolamine。
3.根据权利要求1的用途，其中使用双氯芬酸钠。
4.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.01-15％重量。
5.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.1-2％重量。
6.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.5-2％重量。
7.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.1-0.7％重量。
8.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中双氯芬酸或其可局部用盐以乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂或绷带形式施用。
9.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中双氯芬酸或其可局部用盐以乳液-凝胶或透皮贴剂形式施用。
10.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中所制备的局部药物为乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂或绷带形式。
11.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中所制备的局部药物为乳液-凝胶或透皮贴剂形式。
12.治疗晒伤、包括晒伤的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物局部施用治疗有效量的双氯芬酸或其可局部用盐。
13.根据权利要求12的方法，其中局部施用乳液-凝胶或透皮贴剂。
全文摘要
本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤。
文档编号A61K31/196GK1449282SQ01814934
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月30日 优先权日2000年9月1日
发明者D·萨兰, J－L·金茨勒, P·舒曼, J·安塞尔维茨 申请人:诺瓦提斯消费者保健股份有限公司
技术领域：
本发明涉及用双氯芬酸或其可局部用盐局部(＝外部)治疗烧伤、包括晒伤。
局部施用双氯芬酸或其可局部用盐治疗例如背疼、肌肉疼痛、扭伤、挫伤、腰痛、上踝炎、骨关节炎或风湿性关节炎是本领域已知的。
现在出人意料地发现，通过局部施用双氯芬酸或其可局部用盐，可以非常有效地治疗皮肤烧伤、包括晒伤，其尤其意味着可显著性地促进愈合过程，并快速缓解烧伤患者的痛苦。
因此，本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤、包括晒伤。
烧伤可以例如由辐射引起如晒伤，或者例如通过与热的固体物体例如热板、热的液体例如热水或热的气体接触引起。
双氯芬酸是2-(2，6-二氯苯胺基)-苯乙酸(＝双氯芬酸游离酸)。可局部用的双氯芬酸的盐为例如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸epolamine，优选的是双氯芬酸二乙铵、双氯芬酸epolamine和双氯芬酸钠。特别优选的是双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸钠-在一个具体实施方案中为双氯芬酸二乙铵，在另一个具体实施方案中为双氯芬酸钠。
双氯芬酸一般可以以局部药物组合物的形式施用在皮肤的任何部位。
当局部施用以治疗烧伤、包括晒伤时，双氯芬酸的有利特性例如可以在下列试验中得到证实。
(1)通过UV照射使60只豚鼠产生晒伤红斑[采用1、5和10MED的不同辐射剂量(1MED＝最小红斑剂量，即刚好引起红斑的辐射剂量)]。将含有1.16％双氯芬酸二乙铵[相当于1％双氯芬酸钠]的局部制剂(VoltarenEmulgel)施用到已接受辐射的皮肤上(分别为2毫克/cm2，10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(2)按照与上述(1)类似的方式，将含有1％双氯芬酸钠的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(3)按照与上述(1)类似的方式，将含有0.29％双氯芬酸二乙铵[相当于0.25％双氯芬酸钠]的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(4)按照与上述(1)类似的方式，将含有0.58％双氯芬酸二乙铵[相当于0.5％双氯芬酸钠]的局部试验制剂施用到已接受辐射的皮肤上(2毫克/cm2、10毫克/cm2或50毫克/cm2)。红斑以剂量相关的方式显著减少，并且明显好于安慰剂组。
(5)将分成几组的25只同龄无毛大鼠接受UV照射，所有大鼠均引起晒伤红斑。然后用含有1.16％双氯芬酸二乙铵(VoltarenEmulgel)的局部制剂治疗所有大鼠，但是每组开始治疗的时间不同。可以看到，在UV照射后越早进行治疗，红斑逆转得越快。
(6)如上面(5)中所述，用VoltarenEmulgel治疗UV照射产生红斑的无毛大鼠。同样用VoltarenEmulgel处理无红斑的无毛大鼠对照组。测定两组中双氯芬酸的总血浆浓度。可以看出，两组中双氯芬酸的浓度基本上相同。如果对已接受辐射的皮肤(与未已接受辐射的皮肤相比)施用双氯芬酸，则观察不到双氯芬酸的系统吸收。
尤其是通过长期在其它适应症、例如背和肌肉疼痛上局部使用双氯芬酸证明本发明组合物的安全性是有保障的，例如通过市售产品VoltarenEmulgel和其它许多含有双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙铵或双氯芬酸epolamine的市售局部制剂。
尤其是，本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其中双氯芬酸组分的量为局部组合物总量的0.01-15％，优选0.1-5％，尤其是0.3-3％，更加尤其是0.4-2.5％，并且首选0.5-2％。本发明具体实施方案的特征在于双氯芬酸组分-特别是双氯芬酸二乙铵和双氯芬酸钠，尤其是双氯芬酸钠的用途，其中双氯芬酸组分占组合物总量的0.01-2％、或者0.05-1.3％、或者0.1-2％，优选0.1-1％，更优选0.1-0.7％，最优选0.1-0.5％。如果没有另外指出，所有给出的百分数均为重量％(w/w)。
优选地，所述局部组合物含有治疗有效量的双氯芬酸组分。
活性成分的剂量取决于多种因素，例如患者的性别、年龄和个体状况以及所治疗烧伤的类型。通常，局部药物组合物-例如为乳液-凝胶、凝胶、霜剂或软膏形式-每天施用一次、两次、三次或四次。重要的是在烧伤发生后尽早开始治疗。通常，首次局部施用双氯芬酸后，患者可以等待例如3-4小时后再重复施用。含有双氯芬酸组分的透皮贴剂和绷带也被认为是局部制剂。它们可以例如每16小时施用一次、每天施用1次，或者每2天或3天施用一次，优选每16小时施用一次或每天施用1次。
此外，本发明涉及治疗烧伤、包括晒伤的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物局部施用治疗有效量的双氯芬酸或其可局部用盐。
适于局部施用的药物组合物为例如霜剂、洗剂、软膏、微乳、脂肪软膏、凝胶、乳液-凝胶、糊剂、泡沫、酊剂、溶液；透皮治疗体系(TTS)，特别是透皮贴剂；硬膏剂和绷带。优选的是乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂和绷带。特别优选的是乳液-凝胶、凝胶和透皮贴剂，尤其是乳液-凝胶和透皮贴剂，并且首选乳液-凝胶。所述组合物是本领域公知的；更详细的说明参见例如美国专利4,551,475第7-9栏和美国专利4,917,886第10-12栏。
例如，乳液-凝胶代表了结合有凝胶与水包油乳液性质的局部组合物。与凝胶不同的是，它们含有脂相，它由于其脂肪修复特性使得该制剂可以在按摩的同时，令人愉悦地直接吸收到皮肤中。与通常是澄清和透明的凝胶不同的是，乳液-凝胶的特征是浑浊、不透明的。
例如，透皮治疗体系(TTS)通常含有双氯芬酸组分和载体。适用的载体可以包括可吸收的、可药用溶剂，以帮助活性成分通过皮肤。TTS为例如透皮贴剂形式，其包含(a)垫托物(＝衬垫层或薄层)，(b)含有双氯芬酸、任选地含有载体和任选地含有将该体系贴在皮肤上的特定粘合剂的基质，和通常(c)保护箔(＝释放衬垫)。基质(b)例如以单层形式存在，但也可以由不同的层组成。
局部药物制剂的制备通常是本领域已知的。同样，含有双氯芬酸组分的局部药物组合物的实例是本领域已知的，参见例如美国专利4,917,886实施例1(和实施例2-7)，或者美国专利4,551,475实施例8-16，或者EP 372 527 A1(例如实施例1-6)，或者EP 621 263 A2(例如实施例1-3)。
实施例1用UV灯(UV-B)以10MED的辐射剂量(这里1MED相当于在1分钟内接受约78mJ/cm2的照射)照射60只豚鼠，使产生红斑。照射面积为约9毫米直径。照射后，分别用VoltarenEmulgel(三种不同的浓度2毫克、10毫克或50毫克双氯芬酸二乙铵/cm2)或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。治疗1小时后，检查已接受辐射的动物皮肤部分。结果表明，在减少由10MED照射引起的红斑方面，所有三种剂量的VoltarenEmulgel均比安慰剂在统计学上明显更有效(p＜0.05)。
实施例2对24位患者进行双盲对照临床研究。评估每一个体的MED后，用UV灯(UV-B)照射每一患者，使产生晒伤，每一患者有两个不同的部位接受照射。分别用VoltarenEmulgel或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。治疗1和2小时后，在用VoltarenEmulgel治疗的患者中均观察到UV引起的疼痛(特发性和刺激性疼痛)和红斑(目测打分和色谱)的统计学上显著的缓解。
实施例3对30位患者进行双盲对照临床研究。评估每一个体的MED后，用UV灯(UV-B)照射每一患者，使产生晒伤，每一患者有四个不同的部位接受照射。分别用含有1％双氯芬酸钠的局部试验制剂或安慰剂治疗已接受辐射的皮肤。测定接受照射的皮肤恢复所需的时间。用双氯芬酸钠治疗组的所述时间在统计学上明显比安慰剂组的短。与用双氯芬酸钠治疗组相反，在安慰剂组中首先观察到皮肤损伤的恶化，包括可见水肿的发展和红斑扩大。
权利要求
1.双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤。
2.根据权利要求1的用途，其中使用双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、双氯芬酸二乙铵或双氯芬酸epolamine。
3.根据权利要求1的用途，其中使用双氯芬酸钠。
4.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.01-15％重量。
5.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.1-2％重量。
6.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.5-2％重量。
7.根据权利要求1-3中任何一项的用途，其中双氯芬酸组分的含量为局部药物总重的0.1-0.7％重量。
8.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中双氯芬酸或其可局部用盐以乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂或绷带形式施用。
9.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中双氯芬酸或其可局部用盐以乳液-凝胶或透皮贴剂形式施用。
10.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中所制备的局部药物为乳液-凝胶、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、透皮贴剂、硬膏剂或绷带形式。
11.根据权利要求1-7中任何一项的用途，其中所制备的局部药物为乳液-凝胶或透皮贴剂形式。
12.治疗晒伤、包括晒伤的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物局部施用治疗有效量的双氯芬酸或其可局部用盐。
13.根据权利要求12的方法，其中局部施用乳液-凝胶或透皮贴剂。
全文摘要
本发明涉及双氯芬酸或其可局部用盐的用途，其(用于制备局部药物)用来局部治疗烧伤。
文档编号A61K31/196GK1449282SQ01814934
公开日2003年10月15日 申请日期2001年8月30日 优先权日2000年9月1日
发明者D·萨兰, J－L·金茨勒, P·舒曼, J·安塞尔维茨 申请人:诺瓦提斯消费者保健股份有限公司
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