米诺地尔的新组合物的制作方法
专利名称：米诺地尔的新组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及米诺地尔的新组合物、制备本发明组合物的方法，及用本发明组合物诱导和/或刺激毛发生长和/或减少脱发的方法。
背景技术：
米诺地尔(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)是Loniten(长压定)和Rogaine的活性成分，它由Pharmacia & Upjohn市售，分别治疗高血压及治疗和预防雄性激素导致的脱发(男性和女性典型的脱发)。美国专利No.3,461,461记载了米诺地尔的制剂和抗高血压的用途。美国专利No.4,139,619和4,596,812记载了用此化合物使头发生长并治疗男性和女性典型脱发的方法和局部制剂。
局部使用的药物组合物，例如Rogaine，可以采用多种剂型，包括例如溶液剂、凝胶剂、悬浮液及类似剂型。通常认为当局部组合物采用溶液或凝胶的剂型时会产生增强的吸收，即此时活性成分-例如米诺地尔-溶解在载体溶液中，与活性成分仅悬浮在组合物中的悬浮液剂型的局部用组合物相反。
米诺地尔的溶液总是含有水和一或多种另外的溶剂。然而局部用溶液在用于治疗头皮方面还不能完全令人满意，因为它们不能在局部停留足够的时间以使足够药量被吸收。已提出了米诺地尔的制剂，如胶凝剂和药膏。这些组合物可能不是从药学角度看优良的(pharmaceutically elegant)，也可能并不适用于作为刺激毛发生长的治疗手段，特别是从美容的角度来看。
聚合物增厚剂作为传递米诺地尔的部分载体的用途也已有记载。例如，GB 2 194 887记载了一种含有聚合物，高达20％溶剂(即丙二醇)和高达5％米诺地尔的制剂。这一用途说明至少一部分米诺地尔可以微粉化颗粒的形式悬浮在传递介质中，而不是在溶液中。美国专利No.5,225,189也记载了含有丙烯酸聚合物(carbomeric polymer)的制剂，并提供了其中含有高达3％溶解的米诺地尔的单相凝胶制剂的例子。
然而，各种工艺方面的困难妨碍了提供含有更高浓度溶解的米诺地尔的药学方面适当增稠的制剂的努力。例如，米诺地尔难于溶解，并且可能在加入另外的成分-如增稠剂时从溶液中沉淀出来。因此，可能需要(使用)高百分比的溶剂，如丙二醇和乙醇。但是，这些溶剂的高百分比通常可能与许多药学添加剂-如增稠剂不相容，而可能生成药学非优良产品(pharmaceutically inelegant product)。例如，在美国专利No.5,225,189的实施例中使用的丙烯酸聚合物Carbopol934P，在存在高百分比溶剂且水量不足的情况下，生成了一种稠厚的面团似的团块物，此物质可能不能使用通常用来制备药物产品的设备进行加工。
依然存在对新的药学优良的米诺地尔组合物的需求，可以用通常用于大规模商业化制备局部药物制剂的设备和技术来制备。本发明涉及这些和其它重要的目标。
发明内容
本发明部分涉及米诺地尔的新组合物。特别地，在一个实施方案中，提供了一种含有米诺地尔、非丙烯酸聚合物增稠剂和药学可接受的溶剂的组合物，米诺地尔可以在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实方案例涉及一种含有浓度高于3％的米诺地尔、与溶剂相容的丙烯酸聚合物，和药学可接受的溶剂的组合物，米诺地尔可以在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实施方案涉及一种组合物，含有浓度高于从约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的乙醇；从约0.01％至约50％非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水(qs)；米诺地尔在本发明组合物中充分溶解。
还有本发明的另一实施方案涉及一种含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的非凝胶状组合物，米诺地尔在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实施方案涉及制备一种组合物的方法，本发明组合物含有从高于约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多元醇；从约10％至约50％的乙醇；从约0.01％至约50％非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水(qs)；米诺地尔在本发明组合物中充分溶解，此方法包括(a)提供含有所述米诺地尔、多元醇、部分乙醇和大部分中和剂的溶液；(b)提供含有所述聚合增稠剂、剩余部分的乙醇，所有剩余部分的中和剂和水的分散系，并(c)使上述溶液和上述分散系结合以得到凝胶组合物。
本发明另一方面还涉及制备非凝胶状组合物的方法，本发明组合物含有米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水，米诺地尔在此非凝胶状组合物中充分溶解，此过程包括将米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水混合以得到本发明组合物。
本发明还提供了用于治疗和/或防止患者某一区域的毛发脱落的方法，此方法包括将本文所述的组合物向此区域局部给药。
借助本文的记载和权利要求，本发明的这些和其他方面将变得更加明了。
对本发明的详细描述本发明部分涉及米诺地尔(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)的新组合物以及其在治疗和/或预防脱发方面的应用。如上所述，在美国专利No.3,461,461中记载了米诺地尔的制剂以及抗高血压用途，在美国专利No.4,139,619和4,596,812中记载了本发明组合物的局部制剂和涉及用本发明组合物生发和治疗雄性激素导致的脱发的方法。将这三个专利的所公开的内容全部结合于此作为参考。
本发明的组合物可以采用各种剂型，包括例如凝胶状组合物和非凝胶状组合物。本文使用的术语“凝胶”和“凝胶状组合物”指最好是半固体系统的胶质组合物，此系统可以由小无机颗粒的悬浮液构成或可以含有渗透有液体的大有机分子。本文使用的术语“非凝胶状”指非凝胶剂型的本发明组合物。非凝胶状组合物的例子包括，如乳剂、增稠的溶液和类似物。本文使用的术语“增稠”指组合物的粘度被提高到高于在环境室温下水的粘度。本文使用的术语“乳剂”指两种或更多可以是例如连续相和分散相的液体的混合物。示例性的乳剂可以是例如霜剂或洗剂的形式，并可以包括例如水包油乳剂、油包水乳剂、复合乳剂和微乳剂。本文使用的术语“悬浮液”指浮在液体中精细分散的粒子的混合物或分散体。
在一优选实施例中，本发明的组合物可以是凝胶，更优选单相凝胶。本文使用的术语“单相凝胶”指此凝胶可以含有均匀分布于某一液体中的有机大分子，在分散的大分子和此液体之间不存在明显的分界。单相凝胶可以由合成大分子(如聚丙烯酸)或天然树脂(如黄蓍胶)构成。
本发明组合物的粘度可以变化，并取决于，例如本发明组合物是凝胶组合物还是非凝胶组合物。在凝胶的情况下，本发明组合物在环境室温下的粘度通常在高于约4,000厘泊至约5百万厘泊的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和其中某些特定粘度。更优选地，本发明凝胶组合物的粘度是从约5,000厘泊至约50,000厘泊，其中更为优选从约6,000厘泊至约25,000厘泊的粘度。在非凝胶组合物的情况下，本发明组合物在环境室温下的粘度通常在高于约6厘泊至约4，000厘泊的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和其中某些特定粘度。优选地，本发明非凝胶组合物的粘度是从约50厘泊至约3,000厘泊，其中更为优选从约100厘泊到约2,000厘泊的粘度。
本发明组合物中米诺地尔的浓度可以变化，并可以取决于例如本发明组合物的特定剂型，例如本发明组合物是凝胶组合物还是非凝胶组合物。大体来说，本发明组合物中米诺地尔的量可以在高于约0.01％至约8％的范围，可以是所有范围的组合和次组合，和某些特定含量。本文使用的术语“％”除非特别指出，指重量％。并且本发明组合物中成分的总百分比不能超过100％。在一优选实施例中，米诺地尔可以以高于约3％的浓度存在于本发明组合物中，其中更为优选从高于约3％至约8％的浓度。在其他优选实施例中，高于3％的浓度是优选的，更为优选高于3％至约8％的浓度。在某些优选组合物的情况下，包括某些凝胶组合物，米诺地尔可以以约4％到8％、约5％到约8％、约6％至约8％和约7％至约8％的浓度存在。在更加优选的实施例中，米诺地尔的量为从约4％至约7％，或约5％至约6％。其中特别优选约5％的浓度。
本发明的组合物更加优选地含有药学可接受的溶剂，并且在优选剂型中，米诺地尔可以充分溶解。本文使用的术语“充分溶解”指米诺地尔溶解在组合物中，并以低于它在本发明组合物中溶解极限的浓度存在。本文使用的术语“药学可接受的(物质)”指当用于本发明的组合物中，包括根据本文记载的方法局部使用本发明组合物时，通常不会对患者有毒或有害的物质。本文使用的术语“患者”指动物，包括哺乳动物，优选人。
在本发明的组合物中可以使用各种溶剂。优选地，溶剂是极性溶剂。其中优选的是极性质子化溶剂。优选地，溶剂是羟基化合物，即至少含有一个羟基基团的化合物。这些羟基化合物中优选的是醇(即含有一个羟基基团的化合物)或多羟基化合物(即含有两个或更多羟基基团的化合物)或醇和/或多羟基化合物的混合物。示例性的醇包括，如乙醇、丙醇和丁醇。此处引用的“乙醇”包括绝对醇，及“醇USP”和所有95％乙醇的变性形式。本文使用的术语“丙醇”指所有同分异构体，包括，如，正丙醇和异丙醇。术语“丁醇”是指所有同分异构体，包括，如，正丁醇、异丁醇和仲丁醇。这些醇中优选乙醇和丙醇，其中乙醇更为优选。示例性的多羟基化合物包括，如丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇，如聚乙二醇200(PEG-200)和聚乙二醇400(PEG-400)，和丙三醇(后者有时称为甘油)。这些多羟基化合物中优选丙二醇。在一特别优选实施方案中，使用的溶剂可以是醇和多羟基化合物的混合物。
本发明组合物中使用的溶剂的量可以变化，并将取决于，如使用的特定溶剂和增稠剂、使用的米诺地尔的量和类似因素。优选地，所使用溶剂的量应足以保证米诺地尔在本发明组合物中能溶解。优选地，在本发明组合物中使用的溶剂的量在从约1％至约99％的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和某些特定用量。更优选地，所使用的溶剂的量至少为约20％。更加优选地，在本发明组合物中可以使用的溶剂量在从约20％至约99％的范围内，其中从约30％到80％的浓度是更加优选的。
优选地，本发明组合物可以含有从约30％到80％的多羟基化合物和从约10％至约50％的醇。更优选地，本发明组合物可以含有从约40％到70％的多羟基化合物和从约20％至约30％的醇。进一步优选地，本发明组合物可以含有从约50％到60％的多羟基化合物和从约25％至约30％的醇。更进一步优选地，本发明组合物可以含有约53％的多羟基化合物和约26％的醇。
同样在优选剂型中，本发明组合物中溶剂与米诺地尔的比例约为10∶1。本文记载的比例是重量重量比例。优选地，本发明组合物中溶剂与米诺地尔的比例约为12∶1，其中15∶1的比例更为优选。同样在优选剂型中，本发明组合物中多羟基化合物与米诺地尔的比例至少约为5∶1。优选地，本发明组合物中多羟基化合物与米诺地尔的比例至少约为8∶1，其中10∶1的比例更为优选。进一步在优选剂型中，本发明组合物中醇与米诺地尔的比例至少为约3∶1。优选地，本发明组合物中醇与米诺地尔的比例至少为约4∶1，其中约5∶1的比例更为优选。
根据本发明的优选实施方案，可以通过使用增稠剂来提高本发明组合物的粘度。本文使用的术语“增稠剂”指各种通常的亲水物质中的任意一种，此物质与本发明组合物结合时可以作为粘度改变剂、乳化剂、凝胶剂、悬浮剂和/或稳定剂来使用。由于这些性能，可以预料此增稠剂能够协助保持本发明组合物的稳定性。如果需要，在本发明组合物中可以使用两种或更多种增稠剂。
本领域的技术人员熟知多种增稠剂，它们可以用于本发明中。在优选实施方式中，增稠剂可以是有机增稠剂或无机增稠剂，更优选有机增稠剂。在有机增稠剂中，优选聚合增稠剂。本文所用的术语“聚合物”指由2或多个化学单元形成的分子。相应地，术语“聚合物”包括例如二聚物、三聚物和低聚物。聚合物可以是合成的、天然存在的或半合成的。在优选剂型中，术语“聚合物”指含有10或多个重复单位的分子。用于本发明组合物的适宜的聚合增稠剂包括，例如，淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。示例性的上述物质为，如藻酸酯和盐及其衍生物，包括，如藻酸钠和藻酸丙二酯，阿拉伯胶，角叉菜胶，瓜尔胶，刺梧桐树胶，槐树豆胶，黄蓍胶，黄原胶，纤维素和盐及其衍生物-包括，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和粉状纤维素，透明质酸及其盐，如透明质酸钠，明胶和葡聚糖。
其它可以使用的聚合物增稠剂包括，例如丙烯酸聚合物，如丙烯酸的交联均聚物、丙烯酸的交联共聚物(copolymer)、丙烯酸的交联互聚物(intercopolymer)、聚丙烯酸及其盐、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物，聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚丙烯酰胺，乙烯/丙烯酰钠共聚物，丙烯酸胺/丙烯酸钠共聚物，丙烯酸钠/乙烯醇共聚物，聚甲基丙烯酸钠，聚苯乙烯磺酸钠，聚维酮及其衍生物，聚季铵盐化合物(polyquaternium compounds)，如聚季铵盐10(polyquaterniuml0)，聚乙烯醇，聚环氧乙烷(polyethyleneoxide)和泊咯沙姆(聚羟体，环氧丙烷-氧乙烯共聚物)。
任何一种前述增稠剂都可以用于本发明的组合物。在某些优选实施方案中，此增稠剂可以是非丙烯酸聚合物类增稠剂。在本文使用的术语“丙烯酸聚合物”，如美容、盥洗和芳香剂协会(Cosmetics，Toiletry and Fragrance Association)(CTFA)所定义，指合成的丙烯酸高分子量交联均聚物。丙烯酸聚合物的例子包括，例如Carbopols-如可以从B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商业化得到的Carbopol934P、Carbopol940、Carbopol980、Carbopol981和CarbopolUltrezTM10。本文使用的术语“非丙烯酸聚合物”指非丙烯酸聚合物的增稠剂。
某些丙烯酸聚合物在含有更高量溶剂-例如质子溶剂，如醇和多羟基化合物，和少量的水的组合物中特别有用。这些丙烯酸聚合物在此被称为“溶剂相容型丙烯酸聚合物”，包括这些丙烯酸聚合物制剂，如CarbopolUltrezTM10和Carbopol940、941、980和981(都可以从B.F.Goodrich商业化得到)。在高溶剂/低水组合物中，如含有高于约50％溶剂和/或少于约25％水的组合物中，这些溶剂相容型的丙烯酸聚合物作为粘度调节剂是特别有用的，即它们可以有效地用于使组合物乳化、凝胶化、悬浮和/或稳定。相反，其它丙烯酸聚合物并不特别适用于调节高溶剂/低水组合物的粘度，而是更有效地用于含有少量溶剂和/或大量水的组合物。这些不特别适用于高溶剂/低水组合物的丙烯酸聚合物包括，如Carbopol934P。因此，例如Carbopol934P在本发明中不是溶剂耐受型丙烯酸聚合物，不适用于本发明的具有高溶剂/低水组合物的具体实施方式
。
在凝胶组合物的情况下，优选增稠剂是丙烯酸共聚物，其中丙烯酸交联共聚物更为优选。这些增稠剂中特别优选的是丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。适用于本发明组合物的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物的例子是Pemulen聚合乳化剂，包括可以从B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商业化得到的PemulenTR 1和PemulenTR 2。
在本发明的另一个优选实施方案中，组合物可以含有无机增稠剂。适宜的无机增稠剂包括，如，膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
本发明组合物中使用的增稠剂的量可以变化，并取决于，如，所使用的特定的聚合物和溶剂、米诺地尔的量、所需要的最终组合物的粘度和类似因素。一般来说，增稠剂的使用量应使组合物达到所希望的粘度。优选地，增稠剂的使用量在约0.01％至约50％的范围内，及所有范围的组合和次组合，和某些特定用量。更优选地，增稠剂的用量可以在约0.1％至约3％的范围内，其中约0.15％至约0.6％的范围更为优选。
本发明的组合物可以进一步含有一种或多种中和剂，它可以用来调节组合物的pH值。本文使用的术语“中和剂”指可以用来改变本发明组合物pH值的物质，例如从酸性pH值(调节)到偏碱性pH值，或从碱性pH值(调节)到偏酸性pH值。本发明组合物的成分，如某些增稠剂，可能为酸性，并可能优选中性以实现所期望的增稠作用。因此，优选的中和剂为能够用来将本发明组合物的pH从酸性pH调节到偏碱性pH的物质。
各种中和剂是为本领域的技术人员所熟知的并可以在实践此发明时使用。示例性的中和剂包括，例如，氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP-95(Angus))、二甲醇铵、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱(cocamine)、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺，四羟丙基乙二胺、三甲胺(trimethamine)、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物。
优选地，中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺及其混合物。更优选的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
本发明组合物中中和剂的用量可以变化，并取决于，如，使用的特定中和剂和增稠剂的种类，要加以中和的增稠剂的量，所要求的组合物的pH值和类似因素。优选地，根据组合物的总重量，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0％至约5％的范围内(及所有范围的组合和次组合，和某些特定含量)。更优选地，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0％至约3％的范围内。进一步优选地，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0.03％至约1％的范围内，其中从约0.15％至约0.6％的浓度更为优选。
所使用的中和剂的量也可以表示为增稠剂与中和剂的比例的形式。本文记载的比例为重量重量比。优选地，增稠剂与中和剂的比例为约10∶1至约1∶6，及所有范围的组合和次组合，和某些特定比例。更优选地，增稠剂与中和剂的比例为约2∶1至约1∶2，其中约10∶6的比例更为优选。
除米诺地尔、增稠剂和制药学接受的溶剂外，本发明的组合物可以进一步优选地含有水。已经发现在本发明组合物中加入水可以达到所要求的制药学优良性能。本文使用的术语“制药学优良的”是指本发明组合物优选是光滑的，接触时不粗糙或油腻。优选地，本发明组合物中可以使用的水量不超过约80％。更优选地，本发明组合物中所使用的水量的范围可以是从约0.1％至约70％，及所有范围的组合和次组合，和某些特定量。进一步优选地，本发明组合物中所使用的水量范围是从约10％至约25％，其中从约14％至约16％的用量更为优选。
本发明的组合物可以对患者的(治疗)区域局部给药以防止或治疗脱发。因此，对本领域的技术人员显而易见的是，一旦掌握了本发明公开内容的教导，本发明组合物可以任意含有另外的药学可接受的添加剂和成分，如毛发调理剂-如维生素B5/泛醇、泛酸钙或其他泛醇衍生物，着色剂，芳香剂，矫香剂，其他维生素如维生素E，渗透压调节剂-如氮酮和DEET，表面活性剂-如Cremophor(BASF)，皮肤或头皮所用的化妆品，如脂肪酸和脂肪酸酯，草药提取物，如指甲花的提取物，其它粘度增强剂或增稠剂，油，乳化剂，湿润剂，遮光剂和抗刺激剂。
可以用各种方法来制备本发明的组合物。一般来说，可以在某一温度下，将本文记载的组合物的组分结合在一起足够长的时间，以优选地提供制药学性能优良的组合物。本文使用的术语“结合在一起”指将本发明组合物的各组分大约同时结合并混合在一起。例如非凝胶状组合物，包括含有米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水的非凝胶状组合物，可以通过将米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水结合在一起以生成此非凝胶状组合物。在某些优选实施例中，术语“结合在一起”指在一个或多个优选的程序中将各种成分结合以提供所需要的产品。
在生产非凝胶状组合物的方法中，可以将水和增稠剂优选地组合在一起以生成均质分散并水化的混合物。其中可以加入溶剂，和任意地加入中和剂。然后可以向混合物中加入米诺地尔并搅拌至溶解。或者，可以先将米诺地尔溶解在溶剂中，然后将此混合物加入到增稠剂和水的混合物中。
使用传统方法形成制药学优良的米诺地尔的聚合凝胶的努力在过去受到加工困难的制约，包括(1)米诺地尔的低溶解力，(2)得到有效而经济的增稠剂分散系的困难性和保持聚合物溶液的困难性，和(3)米诺地尔的沉淀。这些问题通常在使用高浓度米诺地尔时加剧。例如，使用高含量米诺地尔可能要求相应的高含量溶剂。但是，使用高含量溶剂造成所使用的水量不足以提供增稠剂合适的分散度。另外使用大量的水会造成米诺地尔沉淀。
另外，可能包括例如按顺序混合溶剂、增稠剂、药品和中和剂的制备凝胶药物制剂的常规技术，被证明在制备米诺地尔的凝胶制剂的情况下不能令人满意，因为按传统方式结合各组分导致形成白色沉淀。对此沉淀的分析表明其中含有增稠剂和米诺地尔。
但是，令人惊讶和出乎预料的是，可以用本文记载的方法方便并有效地制备本发明的制药学优良的聚合凝胶组合物，本发明组合物包括凝胶-其中包括高于3％至约8％的米诺地尔、从约30％至约80％的多羟基化合物、从约10％至约50％的醇、从约0.01％至约3％的非丙烯酸聚合物、从约0％至约3％的中和剂和足够量的水。在优选方式中，此方法可以包括提供含有米诺地尔、药学可接受的多羟基化合物、部分醇和中和剂的溶液(步骤a)。此方法进一步优选包括提供含有增稠剂、剩余部分的醇和水的分散系(步骤b)。可以通过例如分别将溶液和分散系的各成分组合在一起而获得溶液和分散系。再将此溶液和分散系结合直到形成均质的凝胶组合物(步骤c)。
根据所选择的增稠剂(的种类)，可以将所有醇加入到步骤(b)的分散系中而不是将一部分醇加入到步骤(a)的米诺地尔溶液中。但是，某些增稠剂会无法耐受高醇/低水环境，或者不能生成令人满意的或可使用的产物。另外发现将部分醇加入到步骤(a)的溶液中会促进米诺地尔在多羟基化合物中的溶解，并会，例如，避免加热溶液而使步骤(a)能够在室温下进行。因而优选在步骤(a)的溶液中使用约50％醇，将剩余的50％用于步骤(b)的分散系。
优选将任何中和剂的主要部分加入到步骤(a)的溶液中，尽管中和剂总量的一小部分可以加入到步骤(b)的分散系中。本文使用的术语“主要部分”指高于中和剂总量的约80％，优选高于约90％。更为优选将中和剂基本全部地加入到步骤(a)的溶液中的制备实施方案。本文使用的术语“基本全部地”指高于中和剂总量的约99％。
本发明组合剂可以有利地用来治疗和/或预防患者的局部性脱发或秃头症。一般来说，此方法包括将本文记载的组合物对脱发区域局部给药。毛发的生命受被称为毛发周期的周期影响，在此周期中，在被显示从同一个毛囊中长出的新发替代之前毛发生长(毛发生长初期)，转化(毛发生长中期)，并脱落(毛发生长终期)，并重复此周期。此持续不断的更新过程在老化过程中经历着自然变化。毛发周期变得更短，生成更细更短的毛发。当此过程加快或产生紊乱时，即生长期变短，毛发进入终止生长期的过程提前，毛发更大量脱落时就发生了脱发。连续缩短的生长周期会造成更加细和短的毛发，并渐渐变成软毛。此现象会导致进行性毛发稀疏，最终会导致秃发。
皮肤病学家确认了许多不同种类的脱发，到目前为止最常见的是雄性激素导致的脱发(又称为“典型光秃”)，即当人变老时开始脱落头发。虽然这种脱发在男性中更普遍，它也发生于女性。这种秃头症的特征可以是如上述的渐进的(毛发)稀疏，也可以是脱发混合少许弥散性的毛发稀疏，如前发脱落、中前部光秃、两颞脱发(bitemporal recession)，和/或秃顶。局限性脱发(斑秃)、毛发生长初期脱发和弥散性秃头症，如静止期脱发是与雄性激素导致的脱发不同的其它表现类型的脱发。这些其他形式的脱发也可以用局部用米诺地尔来治疗。
将在下述实施例中进一步描述本发明。所有这些实施例都是实际的例子。这些例子只是以说明为目的，并不解释为对附加权利要求书的限制。
实施例I如下制备本发明范围内的含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系PemulenTR-1 NF2.5mg纯化水USP 153mg乙醇USP 136.3mg制备过程将部分I中的乙醇和丙二醇混合，并将米诺地尔溶解到所得溶剂混合物中。将AMP-95加入到溶液中并混合直到溶解。将部分II中的醇和水混合。将Pemulen逐渐加入到醇/水混合物中直到生成均一的分散系。然后将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并不停搅拌，直到生成均一的凝胶。此生成的凝胶的外观很好，有平滑的稠度、有很好的透明度和适中的粘度。
实施例II按实施例I所记载的方法制备米诺地尔凝胶，所不同的是在部分I的溶液中不使用任何乙醇。需要加热丙二醇以溶解米诺地尔，使它保持在溶液中直至冷却至到室温。然后将乙醇加入到溶液中，并按实施例I制备凝胶。此实施例显示在加入米诺地尔之前混合乙醇和丙二醇可以避免为溶解米诺地尔而所需的加热溶液。
实施例III如下制备5％米诺地尔凝胶部分I溶液米诺地尔USP 22.14mg丙二醇USP526mg部分II分散系PemulenTR-1 NF 5mg纯化水USP153mg乙醇USP 260.7mg部分III中和剂AMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 5mg过程将丙二醇和米诺地尔混合并按实施例II的方法加热以溶解米诺地尔。将部分II中的醇和水混合并加入部分I的米诺地尔溶液并混合直到均一。将Pemulen逐渐加入到通过混合部分I和I1形成的米诺地尔溶液中。刚一开始将Pemulen加入到米诺地尔溶液中，此混合物就开始形成凝胶。继续加入Pemulen产生干燥状态的Pemulen的未分散小块和“鱼眼”(即Pemulen的单独的部分水化的凝胶块)的非均一混合物。继续混合溶解了Pemulen的干燥状态的小块，但“鱼眼”还存在。得出结论此方法不是制备凝胶的适宜方法，因而没有加入AMP而终止了此制备过程。此实施例证明需要分别制备米诺地尔溶液和Pemulen分散系。
实施例IV如下制备5％米诺地尔凝胶部分I溶液米诺地尔USP175g丙二醇USP 1.75kg乙醇USP770gDIPA 17.5g部分II分散系Carbopol934P 17.5g纯化水USP 770g过程部分II的分散系十分稠厚并呈面团状，用于凝胶生产通常所用的行星式搅拌器中是不能接受的。进一步尝试采用部分II分散系中不同比例的水和醇，也没有改进。在两种情况下，将部分I和部分II混合产生米诺地尔和Carbopol934P的沉淀。此实施例证明不能通过用Carbopol934P作为增稠剂来制备本发明的凝胶。
实施例V如下制备含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP50.7mg丙二醇USP 473mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 3mg部分II分散系
PemulenTR-1 NF 5mg丙二醇USP 52.6mg纯化水USP 153mg乙醇USP130mg过程在室温下将部分I的丙二醇、乙醇和米诺地尔加在一起并混合。经过一适宜的混合时间后不能将米诺地尔溶解，因而将本应加入部分II的丙二醇加入到部分I中。然后按实施例I所记载的方法制备部分II分散系。按实施例I的记载完成凝胶的制备。所生成的凝胶能与实施例I中的凝胶相比。此实施例证明了将所有丙二醇加入到部分I中的重要性。
实施例VI如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mg二异丙醇胺(DIPA) 1.5mg部分II分散系Carbopol981 NF 4.0mg纯化水USP 153mg乙醇USP 134.8mg过程将部分I的醇和丙二醇混合在一起并将米诺地尔溶解到所生成的溶剂混合物中。将二异丙醇胺(DIPA)加入到此溶液中并混合直到溶解。将部分II的醇和水混合。将Carbopol981 NF逐渐加入到醇/水混合液中直到形成均一分散系。将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并不停混合直到形成均一凝胶。此生成的凝胶有很好的外观、均匀的稠度、很好的透明度和适中的粘度。此实施例证明可以用与溶剂相容的丙烯酸和其它中和剂来制备凝胶。
实施例VII如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系CarbopolUltrezTM10 2.5mg纯化水USP 153mg乙醇USP136.3mg过程将部分I的乙醇和丙二醇混合在一起并将米诺地尔溶解到所生成的溶剂混合物中。将AMP-95加入到此溶液中并混合直到溶解。将醇和部分II的水混合。将UltrezTM10逐渐加入到醇/水混合物中直到形成均一分散系。将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并持续混合直到形成均一凝胶。此生成的凝胶有很好的外观、均匀的稠度、很好的透明度和适中的粘度。此实施例证明可以使用各种不同的与溶剂相容的丙烯酸聚合物来产生大范围的粘度。
实施例VIII如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 260.3mg纯化水USP 153mg羟丙基纤维素NF 10mg过程将丙二醇、乙醇、水和米诺地尔加在一起并混合直到米诺地尔溶解。将羟丙基纤维素逐渐混合到米诺地尔溶液中直到生成均一凝胶。此生成的凝胶是透明的，没有空气，粘度适中。此实施例证明可以使用非丙烯酸聚合物增稠剂和合适的其它制备方法(来生产凝胶)。
将本文引用或记载的每个专利、专利申请和出版物公开的内容全部结合于此作为参考。
从前面的描述可见，除本文记载之外的本发明的各种改进，对本领域的专业人员是显而易见的。这些改进也在附加的权利要求的范围内。
权利要求
1.含有米诺地尔、非丙烯酸聚合物增稠剂和药学可接受的溶剂的组合物，其中所述的米诺地尔基本上溶解在本发明组合物中。
2.权利要求1的组合物，为凝胶剂型。
3.权利要求1的组合物，含有从高于约0.01％至约8％的米诺地尔。
4.权利要求3的组合物，含有从高于约3％至约8％的米诺地尔。
5.权利要求4的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔。
6.权利要求5的组合物，含有约5％的米诺地尔。
7.权利要求1的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
11.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述的多羟基化合物含有二醇。
13.权利要求12的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
14.权利要求13的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
15.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有醇和二醇的混合物。
16.权利要求15的组合物，其中所述的溶剂含有乙醇和丙二醇。
17.权利要求1的组合物，还含有中和剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述的中和剂选自氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾。
19.权利要求18的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
20.权利要求19的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
21.权利要求1的组合物，其中所述的组合物中的溶剂的量至少为约20％。
22.权利要求21的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
23.权利要求1的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
24.权利要求1的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂选自有机增稠剂和无机增稠剂。
25.权利要求24的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂含有为聚合物的有机增稠剂。
26.权利要求25的组合物，其中所述的聚合物选自淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。
27.权利要求26的组合物，其中所述的聚合物选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
28.权利要求27的组合物，其中所述的聚合物选自丙烯酸的交联共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
29.权利要求28的组合物，其中所述的聚合物含有丙烯酸的交联共聚物。
30.权利要求29的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
31.权利要求24的组合物，其中所述的增稠剂含有无机增稠剂。
32.权利要求31的组合物，其中所述的无机增稠剂选自膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
33.权利要求2的组合物，其中所述的增稠剂含有丙烯酸的交联共聚物。
34.权利要求33的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
35.权利要求33的组合物，其中所述的溶剂在本发明组合物中的量至少为约20％。
36.含有高于3％的米诺地尔、药学可接受的溶剂和能与溶剂相容的丙烯酸聚合物的组合物，其中所述的米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
37.权利要求36的组合物，为凝胶剂型。
38.权利要求36的组合物，含有从高于3％至约8％的米诺地尔。
39.权利要求38的组合物，含有从约4％至约7％的米诺地尔。
40.权利要求39的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔。
41.权利要求40的组合物，含有约5％的米诺地尔.
42.权利要求37的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
43.权利要求42的组合物，其中所述的溶剂包括醇。
44.权利要求43的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
45.权利要求44的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
46.权利要求42的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
47.权利要求46的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
48.权利要求47的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200，PEG-400、和丙三醇。
49.权利要求48的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
50.权利要求49的组合物，其中所述的溶剂包括醇和二醇的混合物。
51.权利要求50的组合物，其中所述的溶剂包括乙醇和丙二醇的混合物。
52.权利要求37的组合物，还含有中和剂。
53.权利要求52的组合物，其中所述的中和剂选自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
54.权利要求53的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
55.权利要求54的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
56.权利要求37的组合物，其中所述的溶剂在组合物中的含量为至少约20％。
57.权利要求56的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
58.权利要求57的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为10∶1。
59.权利要求58的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为12∶1。
60.权利要求59的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为15∶1。
61.权利要求37的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
62.一种组合物，含有从高于约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的醇；从约0.01％至约50％的非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和适量水；其中米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
63.权利要求62的组合物，为凝胶剂型。
64.权利要求62的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
65.权利要求64的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
66.权利要求65的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
67.权利要求62的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
68.权利要求67的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
69.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂包括丙烯酸的交联共聚物。
70.权利要求69的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物包括丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
71.权利要求62的组合物，其中所述的中和剂选自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
72.权利要求71的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺及其混合物。
73.权利要求72的组合物，其中所述的中和剂为2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
74.权利要求62的组合物，含有从约4％至约7％的米诺地尔；从约40％至约70％的多羟基化合物；从约20％至约30％的醇；从约0.05％至约3％的非丙烯酸聚合物；和从约0.03％至约1％的中和剂。
75.权利要求74的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔；从约50％至约60％的多羟基化合物；和从约25％至约30％的醇。
76.权利要求74的组合物，含有约5％的米诺地尔；约53％的多羟基化合物；约26％的醇；从约0.25％至约1％的非丙烯酸聚合物；和从约0.15％至约0.6％的中和剂。
77.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
78.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物选自丙烯酸的交联共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
79.含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的非凝胶状组合物，其中所述的米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
80.权利要求79的组合物，含有从约0.01至约8％的米诺地尔。
81.权利要求79的组合物，其中所述的增稠剂选自有机增稠剂和无机增稠剂。
82.权利要求81的组合物，其中所述的增稠剂包括身为聚合物的有机增稠剂。
83.权利要求82的组合物，其中所述的聚合物增稠剂选自淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。
84.权利要求83的组合物，其中所述的聚合物增稠剂选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
85.权利要求83的组合物，其中所述的聚合增稠剂选自丙烯酸的交联均聚物、丙烯酸的交联共聚物、丙烯酸的交联互聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
86.权利要求85的组合物，其中所述的聚合物增稠剂包括丙烯酸的交联共聚物。
87.权利要求86的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
88.权利要求81的组合物，其中所述的增稠剂包括无机增稠剂。
89.权利要求88的组合物，其中所述的无机增稠剂选自膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
90.权利要求79的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
91.权利要求90的组合物，其中所述的溶剂含有醇。
92.权利要求91的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
93.权利要求92的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
94.权利要求90的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
95.权利要求94的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
96.权利要求95的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
97.权利要求96的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
98.权利要求79的组合物，还含有中和剂。
99.权利要求98的组合物，其中所述的中和剂选自氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾。
100.权利要求99的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
101.权利要求100的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
102.权利要求79的组合物，其中所述的溶剂在本发明组合物中的含量至少为约20％。
103.权利要求102的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
104.权利要求79的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
105.制备一组合物的方法，本发明组合物含有从高于3％到8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的醇；从约0.01％至约3％的非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水；其中米诺地尔基本溶解在本发明组合物中，此方法包括(a)制备含有所述米诺地尔、所述多羟基化合物、一部分所述醇和大部分所述中和剂的溶液；(b)制备含有所述聚合增稠剂、剩余部分的所述醇和剩余部分的所述中和剂和所述水的分散系；和(c)将所述溶液和所述分散系混合以生成本发明组合物。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述的部分醇含有约50％的醇。
107.根据权利要求105所述的方法，包括混合所述米诺地尔、所述多羟基化合物、所述醇和所述中和剂以生成所述溶液。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述的混合在大约室温下进行。
109.根据权利要求105所述的方法，其中所述的中和剂基本完全地加入到所述溶液中。
110.制备一非凝胶状组合物的方法，本发明组合物含有米诺地尔、增稠剂、制药学可接受的溶剂和水，其中米诺地尔基本溶解在此非凝胶状组合物中，此方法包括将米诺地尔、增稠剂、制药学可接受的溶剂和水结合在一起以生成所述的组合物。
111.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求1所述的组合物。
112.根据权利要求111的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
113.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求37所述的组合物。
114.根据权利要求113的方法，其中所述的脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
115.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求62所述的组合物。
116.根据权利要求115的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
117.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求79所述的组合物。
118.根据权利要求117的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
全文摘要
提供了一种含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的新组合物。还提供了一种制备此含有米诺地尔的新组合物的方法，和用此新组合物治疗和预防患者局部脱发的方法。
文档编号A61K8/34GK1450890SQ0181507
公开日2003年10月22日 申请日期2001年6月7日 优先权日2000年8月9日
发明者L·E·佩纳, M-S·伍 申请人:法马西雅公司
技术领域：
本发明涉及米诺地尔的新组合物、制备本发明组合物的方法，及用本发明组合物诱导和/或刺激毛发生长和/或减少脱发的方法。
背景技术：
米诺地尔(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)是Loniten(长压定)和Rogaine的活性成分，它由Pharmacia & Upjohn市售，分别治疗高血压及治疗和预防雄性激素导致的脱发(男性和女性典型的脱发)。美国专利No.3,461,461记载了米诺地尔的制剂和抗高血压的用途。美国专利No.4,139,619和4,596,812记载了用此化合物使头发生长并治疗男性和女性典型脱发的方法和局部制剂。
局部使用的药物组合物，例如Rogaine，可以采用多种剂型，包括例如溶液剂、凝胶剂、悬浮液及类似剂型。通常认为当局部组合物采用溶液或凝胶的剂型时会产生增强的吸收，即此时活性成分-例如米诺地尔-溶解在载体溶液中，与活性成分仅悬浮在组合物中的悬浮液剂型的局部用组合物相反。
米诺地尔的溶液总是含有水和一或多种另外的溶剂。然而局部用溶液在用于治疗头皮方面还不能完全令人满意，因为它们不能在局部停留足够的时间以使足够药量被吸收。已提出了米诺地尔的制剂，如胶凝剂和药膏。这些组合物可能不是从药学角度看优良的(pharmaceutically elegant)，也可能并不适用于作为刺激毛发生长的治疗手段，特别是从美容的角度来看。
聚合物增厚剂作为传递米诺地尔的部分载体的用途也已有记载。例如，GB 2 194 887记载了一种含有聚合物，高达20％溶剂(即丙二醇)和高达5％米诺地尔的制剂。这一用途说明至少一部分米诺地尔可以微粉化颗粒的形式悬浮在传递介质中，而不是在溶液中。美国专利No.5,225,189也记载了含有丙烯酸聚合物(carbomeric polymer)的制剂，并提供了其中含有高达3％溶解的米诺地尔的单相凝胶制剂的例子。
然而，各种工艺方面的困难妨碍了提供含有更高浓度溶解的米诺地尔的药学方面适当增稠的制剂的努力。例如，米诺地尔难于溶解，并且可能在加入另外的成分-如增稠剂时从溶液中沉淀出来。因此，可能需要(使用)高百分比的溶剂，如丙二醇和乙醇。但是，这些溶剂的高百分比通常可能与许多药学添加剂-如增稠剂不相容，而可能生成药学非优良产品(pharmaceutically inelegant product)。例如，在美国专利No.5,225,189的实施例中使用的丙烯酸聚合物Carbopol934P，在存在高百分比溶剂且水量不足的情况下，生成了一种稠厚的面团似的团块物，此物质可能不能使用通常用来制备药物产品的设备进行加工。
依然存在对新的药学优良的米诺地尔组合物的需求，可以用通常用于大规模商业化制备局部药物制剂的设备和技术来制备。本发明涉及这些和其它重要的目标。
发明内容
本发明部分涉及米诺地尔的新组合物。特别地，在一个实施方案中，提供了一种含有米诺地尔、非丙烯酸聚合物增稠剂和药学可接受的溶剂的组合物，米诺地尔可以在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实方案例涉及一种含有浓度高于3％的米诺地尔、与溶剂相容的丙烯酸聚合物，和药学可接受的溶剂的组合物，米诺地尔可以在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实施方案涉及一种组合物，含有浓度高于从约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的乙醇；从约0.01％至约50％非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水(qs)；米诺地尔在本发明组合物中充分溶解。
还有本发明的另一实施方案涉及一种含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的非凝胶状组合物，米诺地尔在本发明组合物中充分溶解。
本发明的另一实施方案涉及制备一种组合物的方法，本发明组合物含有从高于约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多元醇；从约10％至约50％的乙醇；从约0.01％至约50％非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水(qs)；米诺地尔在本发明组合物中充分溶解，此方法包括(a)提供含有所述米诺地尔、多元醇、部分乙醇和大部分中和剂的溶液；(b)提供含有所述聚合增稠剂、剩余部分的乙醇，所有剩余部分的中和剂和水的分散系，并(c)使上述溶液和上述分散系结合以得到凝胶组合物。
本发明另一方面还涉及制备非凝胶状组合物的方法，本发明组合物含有米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水，米诺地尔在此非凝胶状组合物中充分溶解，此过程包括将米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水混合以得到本发明组合物。
本发明还提供了用于治疗和/或防止患者某一区域的毛发脱落的方法，此方法包括将本文所述的组合物向此区域局部给药。
借助本文的记载和权利要求，本发明的这些和其他方面将变得更加明了。
对本发明的详细描述本发明部分涉及米诺地尔(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)的新组合物以及其在治疗和/或预防脱发方面的应用。如上所述，在美国专利No.3,461,461中记载了米诺地尔的制剂以及抗高血压用途，在美国专利No.4,139,619和4,596,812中记载了本发明组合物的局部制剂和涉及用本发明组合物生发和治疗雄性激素导致的脱发的方法。将这三个专利的所公开的内容全部结合于此作为参考。
本发明的组合物可以采用各种剂型，包括例如凝胶状组合物和非凝胶状组合物。本文使用的术语“凝胶”和“凝胶状组合物”指最好是半固体系统的胶质组合物，此系统可以由小无机颗粒的悬浮液构成或可以含有渗透有液体的大有机分子。本文使用的术语“非凝胶状”指非凝胶剂型的本发明组合物。非凝胶状组合物的例子包括，如乳剂、增稠的溶液和类似物。本文使用的术语“增稠”指组合物的粘度被提高到高于在环境室温下水的粘度。本文使用的术语“乳剂”指两种或更多可以是例如连续相和分散相的液体的混合物。示例性的乳剂可以是例如霜剂或洗剂的形式，并可以包括例如水包油乳剂、油包水乳剂、复合乳剂和微乳剂。本文使用的术语“悬浮液”指浮在液体中精细分散的粒子的混合物或分散体。
在一优选实施例中，本发明的组合物可以是凝胶，更优选单相凝胶。本文使用的术语“单相凝胶”指此凝胶可以含有均匀分布于某一液体中的有机大分子，在分散的大分子和此液体之间不存在明显的分界。单相凝胶可以由合成大分子(如聚丙烯酸)或天然树脂(如黄蓍胶)构成。
本发明组合物的粘度可以变化，并取决于，例如本发明组合物是凝胶组合物还是非凝胶组合物。在凝胶的情况下，本发明组合物在环境室温下的粘度通常在高于约4,000厘泊至约5百万厘泊的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和其中某些特定粘度。更优选地，本发明凝胶组合物的粘度是从约5,000厘泊至约50,000厘泊，其中更为优选从约6,000厘泊至约25,000厘泊的粘度。在非凝胶组合物的情况下，本发明组合物在环境室温下的粘度通常在高于约6厘泊至约4，000厘泊的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和其中某些特定粘度。优选地，本发明非凝胶组合物的粘度是从约50厘泊至约3,000厘泊，其中更为优选从约100厘泊到约2,000厘泊的粘度。
本发明组合物中米诺地尔的浓度可以变化，并可以取决于例如本发明组合物的特定剂型，例如本发明组合物是凝胶组合物还是非凝胶组合物。大体来说，本发明组合物中米诺地尔的量可以在高于约0.01％至约8％的范围，可以是所有范围的组合和次组合，和某些特定含量。本文使用的术语“％”除非特别指出，指重量％。并且本发明组合物中成分的总百分比不能超过100％。在一优选实施例中，米诺地尔可以以高于约3％的浓度存在于本发明组合物中，其中更为优选从高于约3％至约8％的浓度。在其他优选实施例中，高于3％的浓度是优选的，更为优选高于3％至约8％的浓度。在某些优选组合物的情况下，包括某些凝胶组合物，米诺地尔可以以约4％到8％、约5％到约8％、约6％至约8％和约7％至约8％的浓度存在。在更加优选的实施例中，米诺地尔的量为从约4％至约7％，或约5％至约6％。其中特别优选约5％的浓度。
本发明的组合物更加优选地含有药学可接受的溶剂，并且在优选剂型中，米诺地尔可以充分溶解。本文使用的术语“充分溶解”指米诺地尔溶解在组合物中，并以低于它在本发明组合物中溶解极限的浓度存在。本文使用的术语“药学可接受的(物质)”指当用于本发明的组合物中，包括根据本文记载的方法局部使用本发明组合物时，通常不会对患者有毒或有害的物质。本文使用的术语“患者”指动物，包括哺乳动物，优选人。
在本发明的组合物中可以使用各种溶剂。优选地，溶剂是极性溶剂。其中优选的是极性质子化溶剂。优选地，溶剂是羟基化合物，即至少含有一个羟基基团的化合物。这些羟基化合物中优选的是醇(即含有一个羟基基团的化合物)或多羟基化合物(即含有两个或更多羟基基团的化合物)或醇和/或多羟基化合物的混合物。示例性的醇包括，如乙醇、丙醇和丁醇。此处引用的“乙醇”包括绝对醇，及“醇USP”和所有95％乙醇的变性形式。本文使用的术语“丙醇”指所有同分异构体，包括，如，正丙醇和异丙醇。术语“丁醇”是指所有同分异构体，包括，如，正丁醇、异丁醇和仲丁醇。这些醇中优选乙醇和丙醇，其中乙醇更为优选。示例性的多羟基化合物包括，如丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇，如聚乙二醇200(PEG-200)和聚乙二醇400(PEG-400)，和丙三醇(后者有时称为甘油)。这些多羟基化合物中优选丙二醇。在一特别优选实施方案中，使用的溶剂可以是醇和多羟基化合物的混合物。
本发明组合物中使用的溶剂的量可以变化，并将取决于，如使用的特定溶剂和增稠剂、使用的米诺地尔的量和类似因素。优选地，所使用溶剂的量应足以保证米诺地尔在本发明组合物中能溶解。优选地，在本发明组合物中使用的溶剂的量在从约1％至约99％的范围内，可以是所有范围的组合和次组合，和某些特定用量。更优选地，所使用的溶剂的量至少为约20％。更加优选地，在本发明组合物中可以使用的溶剂量在从约20％至约99％的范围内，其中从约30％到80％的浓度是更加优选的。
优选地，本发明组合物可以含有从约30％到80％的多羟基化合物和从约10％至约50％的醇。更优选地，本发明组合物可以含有从约40％到70％的多羟基化合物和从约20％至约30％的醇。进一步优选地，本发明组合物可以含有从约50％到60％的多羟基化合物和从约25％至约30％的醇。更进一步优选地，本发明组合物可以含有约53％的多羟基化合物和约26％的醇。
同样在优选剂型中，本发明组合物中溶剂与米诺地尔的比例约为10∶1。本文记载的比例是重量重量比例。优选地，本发明组合物中溶剂与米诺地尔的比例约为12∶1，其中15∶1的比例更为优选。同样在优选剂型中，本发明组合物中多羟基化合物与米诺地尔的比例至少约为5∶1。优选地，本发明组合物中多羟基化合物与米诺地尔的比例至少约为8∶1，其中10∶1的比例更为优选。进一步在优选剂型中，本发明组合物中醇与米诺地尔的比例至少为约3∶1。优选地，本发明组合物中醇与米诺地尔的比例至少为约4∶1，其中约5∶1的比例更为优选。
根据本发明的优选实施方案，可以通过使用增稠剂来提高本发明组合物的粘度。本文使用的术语“增稠剂”指各种通常的亲水物质中的任意一种，此物质与本发明组合物结合时可以作为粘度改变剂、乳化剂、凝胶剂、悬浮剂和/或稳定剂来使用。由于这些性能，可以预料此增稠剂能够协助保持本发明组合物的稳定性。如果需要，在本发明组合物中可以使用两种或更多种增稠剂。
本领域的技术人员熟知多种增稠剂，它们可以用于本发明中。在优选实施方式中，增稠剂可以是有机增稠剂或无机增稠剂，更优选有机增稠剂。在有机增稠剂中，优选聚合增稠剂。本文所用的术语“聚合物”指由2或多个化学单元形成的分子。相应地，术语“聚合物”包括例如二聚物、三聚物和低聚物。聚合物可以是合成的、天然存在的或半合成的。在优选剂型中，术语“聚合物”指含有10或多个重复单位的分子。用于本发明组合物的适宜的聚合增稠剂包括，例如，淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。示例性的上述物质为，如藻酸酯和盐及其衍生物，包括，如藻酸钠和藻酸丙二酯，阿拉伯胶，角叉菜胶，瓜尔胶，刺梧桐树胶，槐树豆胶，黄蓍胶，黄原胶，纤维素和盐及其衍生物-包括，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和粉状纤维素，透明质酸及其盐，如透明质酸钠，明胶和葡聚糖。
其它可以使用的聚合物增稠剂包括，例如丙烯酸聚合物，如丙烯酸的交联均聚物、丙烯酸的交联共聚物(copolymer)、丙烯酸的交联互聚物(intercopolymer)、聚丙烯酸及其盐、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物，聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚丙烯酰胺，乙烯/丙烯酰钠共聚物，丙烯酸胺/丙烯酸钠共聚物，丙烯酸钠/乙烯醇共聚物，聚甲基丙烯酸钠，聚苯乙烯磺酸钠，聚维酮及其衍生物，聚季铵盐化合物(polyquaternium compounds)，如聚季铵盐10(polyquaterniuml0)，聚乙烯醇，聚环氧乙烷(polyethyleneoxide)和泊咯沙姆(聚羟体，环氧丙烷-氧乙烯共聚物)。
任何一种前述增稠剂都可以用于本发明的组合物。在某些优选实施方案中，此增稠剂可以是非丙烯酸聚合物类增稠剂。在本文使用的术语“丙烯酸聚合物”，如美容、盥洗和芳香剂协会(Cosmetics，Toiletry and Fragrance Association)(CTFA)所定义，指合成的丙烯酸高分子量交联均聚物。丙烯酸聚合物的例子包括，例如Carbopols-如可以从B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商业化得到的Carbopol934P、Carbopol940、Carbopol980、Carbopol981和CarbopolUltrezTM10。本文使用的术语“非丙烯酸聚合物”指非丙烯酸聚合物的增稠剂。
某些丙烯酸聚合物在含有更高量溶剂-例如质子溶剂，如醇和多羟基化合物，和少量的水的组合物中特别有用。这些丙烯酸聚合物在此被称为“溶剂相容型丙烯酸聚合物”，包括这些丙烯酸聚合物制剂，如CarbopolUltrezTM10和Carbopol940、941、980和981(都可以从B.F.Goodrich商业化得到)。在高溶剂/低水组合物中，如含有高于约50％溶剂和/或少于约25％水的组合物中，这些溶剂相容型的丙烯酸聚合物作为粘度调节剂是特别有用的，即它们可以有效地用于使组合物乳化、凝胶化、悬浮和/或稳定。相反，其它丙烯酸聚合物并不特别适用于调节高溶剂/低水组合物的粘度，而是更有效地用于含有少量溶剂和/或大量水的组合物。这些不特别适用于高溶剂/低水组合物的丙烯酸聚合物包括，如Carbopol934P。因此，例如Carbopol934P在本发明中不是溶剂耐受型丙烯酸聚合物，不适用于本发明的具有高溶剂/低水组合物的具体实施方式
。
在凝胶组合物的情况下，优选增稠剂是丙烯酸共聚物，其中丙烯酸交联共聚物更为优选。这些增稠剂中特别优选的是丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。适用于本发明组合物的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物的例子是Pemulen聚合乳化剂，包括可以从B.F.Goodrich(Cleveland，OH)商业化得到的PemulenTR 1和PemulenTR 2。
在本发明的另一个优选实施方案中，组合物可以含有无机增稠剂。适宜的无机增稠剂包括，如，膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
本发明组合物中使用的增稠剂的量可以变化，并取决于，如，所使用的特定的聚合物和溶剂、米诺地尔的量、所需要的最终组合物的粘度和类似因素。一般来说，增稠剂的使用量应使组合物达到所希望的粘度。优选地，增稠剂的使用量在约0.01％至约50％的范围内，及所有范围的组合和次组合，和某些特定用量。更优选地，增稠剂的用量可以在约0.1％至约3％的范围内，其中约0.15％至约0.6％的范围更为优选。
本发明的组合物可以进一步含有一种或多种中和剂，它可以用来调节组合物的pH值。本文使用的术语“中和剂”指可以用来改变本发明组合物pH值的物质，例如从酸性pH值(调节)到偏碱性pH值，或从碱性pH值(调节)到偏酸性pH值。本发明组合物的成分，如某些增稠剂，可能为酸性，并可能优选中性以实现所期望的增稠作用。因此，优选的中和剂为能够用来将本发明组合物的pH从酸性pH调节到偏碱性pH的物质。
各种中和剂是为本领域的技术人员所熟知的并可以在实践此发明时使用。示例性的中和剂包括，例如，氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP-95(Angus))、二甲醇铵、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱(cocamine)、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺，四羟丙基乙二胺、三甲胺(trimethamine)、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物。
优选地，中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺及其混合物。更优选的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
本发明组合物中中和剂的用量可以变化，并取决于，如，使用的特定中和剂和增稠剂的种类，要加以中和的增稠剂的量，所要求的组合物的pH值和类似因素。优选地，根据组合物的总重量，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0％至约5％的范围内(及所有范围的组合和次组合，和某些特定含量)。更优选地，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0％至约3％的范围内。进一步优选地，本发明组合物中可以使用的中和剂的量在约0.03％至约1％的范围内，其中从约0.15％至约0.6％的浓度更为优选。
所使用的中和剂的量也可以表示为增稠剂与中和剂的比例的形式。本文记载的比例为重量重量比。优选地，增稠剂与中和剂的比例为约10∶1至约1∶6，及所有范围的组合和次组合，和某些特定比例。更优选地，增稠剂与中和剂的比例为约2∶1至约1∶2，其中约10∶6的比例更为优选。
除米诺地尔、增稠剂和制药学接受的溶剂外，本发明的组合物可以进一步优选地含有水。已经发现在本发明组合物中加入水可以达到所要求的制药学优良性能。本文使用的术语“制药学优良的”是指本发明组合物优选是光滑的，接触时不粗糙或油腻。优选地，本发明组合物中可以使用的水量不超过约80％。更优选地，本发明组合物中所使用的水量的范围可以是从约0.1％至约70％，及所有范围的组合和次组合，和某些特定量。进一步优选地，本发明组合物中所使用的水量范围是从约10％至约25％，其中从约14％至约16％的用量更为优选。
本发明的组合物可以对患者的(治疗)区域局部给药以防止或治疗脱发。因此，对本领域的技术人员显而易见的是，一旦掌握了本发明公开内容的教导，本发明组合物可以任意含有另外的药学可接受的添加剂和成分，如毛发调理剂-如维生素B5/泛醇、泛酸钙或其他泛醇衍生物，着色剂，芳香剂，矫香剂，其他维生素如维生素E，渗透压调节剂-如氮酮和DEET，表面活性剂-如Cremophor(BASF)，皮肤或头皮所用的化妆品，如脂肪酸和脂肪酸酯，草药提取物，如指甲花的提取物，其它粘度增强剂或增稠剂，油，乳化剂，湿润剂，遮光剂和抗刺激剂。
可以用各种方法来制备本发明的组合物。一般来说，可以在某一温度下，将本文记载的组合物的组分结合在一起足够长的时间，以优选地提供制药学性能优良的组合物。本文使用的术语“结合在一起”指将本发明组合物的各组分大约同时结合并混合在一起。例如非凝胶状组合物，包括含有米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水的非凝胶状组合物，可以通过将米诺地尔、增稠剂、药学可接受的溶剂和水结合在一起以生成此非凝胶状组合物。在某些优选实施例中，术语“结合在一起”指在一个或多个优选的程序中将各种成分结合以提供所需要的产品。
在生产非凝胶状组合物的方法中，可以将水和增稠剂优选地组合在一起以生成均质分散并水化的混合物。其中可以加入溶剂，和任意地加入中和剂。然后可以向混合物中加入米诺地尔并搅拌至溶解。或者，可以先将米诺地尔溶解在溶剂中，然后将此混合物加入到增稠剂和水的混合物中。
使用传统方法形成制药学优良的米诺地尔的聚合凝胶的努力在过去受到加工困难的制约，包括(1)米诺地尔的低溶解力，(2)得到有效而经济的增稠剂分散系的困难性和保持聚合物溶液的困难性，和(3)米诺地尔的沉淀。这些问题通常在使用高浓度米诺地尔时加剧。例如，使用高含量米诺地尔可能要求相应的高含量溶剂。但是，使用高含量溶剂造成所使用的水量不足以提供增稠剂合适的分散度。另外使用大量的水会造成米诺地尔沉淀。
另外，可能包括例如按顺序混合溶剂、增稠剂、药品和中和剂的制备凝胶药物制剂的常规技术，被证明在制备米诺地尔的凝胶制剂的情况下不能令人满意，因为按传统方式结合各组分导致形成白色沉淀。对此沉淀的分析表明其中含有增稠剂和米诺地尔。
但是，令人惊讶和出乎预料的是，可以用本文记载的方法方便并有效地制备本发明的制药学优良的聚合凝胶组合物，本发明组合物包括凝胶-其中包括高于3％至约8％的米诺地尔、从约30％至约80％的多羟基化合物、从约10％至约50％的醇、从约0.01％至约3％的非丙烯酸聚合物、从约0％至约3％的中和剂和足够量的水。在优选方式中，此方法可以包括提供含有米诺地尔、药学可接受的多羟基化合物、部分醇和中和剂的溶液(步骤a)。此方法进一步优选包括提供含有增稠剂、剩余部分的醇和水的分散系(步骤b)。可以通过例如分别将溶液和分散系的各成分组合在一起而获得溶液和分散系。再将此溶液和分散系结合直到形成均质的凝胶组合物(步骤c)。
根据所选择的增稠剂(的种类)，可以将所有醇加入到步骤(b)的分散系中而不是将一部分醇加入到步骤(a)的米诺地尔溶液中。但是，某些增稠剂会无法耐受高醇/低水环境，或者不能生成令人满意的或可使用的产物。另外发现将部分醇加入到步骤(a)的溶液中会促进米诺地尔在多羟基化合物中的溶解，并会，例如，避免加热溶液而使步骤(a)能够在室温下进行。因而优选在步骤(a)的溶液中使用约50％醇，将剩余的50％用于步骤(b)的分散系。
优选将任何中和剂的主要部分加入到步骤(a)的溶液中，尽管中和剂总量的一小部分可以加入到步骤(b)的分散系中。本文使用的术语“主要部分”指高于中和剂总量的约80％，优选高于约90％。更为优选将中和剂基本全部地加入到步骤(a)的溶液中的制备实施方案。本文使用的术语“基本全部地”指高于中和剂总量的约99％。
本发明组合剂可以有利地用来治疗和/或预防患者的局部性脱发或秃头症。一般来说，此方法包括将本文记载的组合物对脱发区域局部给药。毛发的生命受被称为毛发周期的周期影响，在此周期中，在被显示从同一个毛囊中长出的新发替代之前毛发生长(毛发生长初期)，转化(毛发生长中期)，并脱落(毛发生长终期)，并重复此周期。此持续不断的更新过程在老化过程中经历着自然变化。毛发周期变得更短，生成更细更短的毛发。当此过程加快或产生紊乱时，即生长期变短，毛发进入终止生长期的过程提前，毛发更大量脱落时就发生了脱发。连续缩短的生长周期会造成更加细和短的毛发，并渐渐变成软毛。此现象会导致进行性毛发稀疏，最终会导致秃发。
皮肤病学家确认了许多不同种类的脱发，到目前为止最常见的是雄性激素导致的脱发(又称为“典型光秃”)，即当人变老时开始脱落头发。虽然这种脱发在男性中更普遍，它也发生于女性。这种秃头症的特征可以是如上述的渐进的(毛发)稀疏，也可以是脱发混合少许弥散性的毛发稀疏，如前发脱落、中前部光秃、两颞脱发(bitemporal recession)，和/或秃顶。局限性脱发(斑秃)、毛发生长初期脱发和弥散性秃头症，如静止期脱发是与雄性激素导致的脱发不同的其它表现类型的脱发。这些其他形式的脱发也可以用局部用米诺地尔来治疗。
将在下述实施例中进一步描述本发明。所有这些实施例都是实际的例子。这些例子只是以说明为目的，并不解释为对附加权利要求书的限制。
实施例I如下制备本发明范围内的含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系PemulenTR-1 NF2.5mg纯化水USP 153mg乙醇USP 136.3mg制备过程将部分I中的乙醇和丙二醇混合，并将米诺地尔溶解到所得溶剂混合物中。将AMP-95加入到溶液中并混合直到溶解。将部分II中的醇和水混合。将Pemulen逐渐加入到醇/水混合物中直到生成均一的分散系。然后将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并不停搅拌，直到生成均一的凝胶。此生成的凝胶的外观很好，有平滑的稠度、有很好的透明度和适中的粘度。
实施例II按实施例I所记载的方法制备米诺地尔凝胶，所不同的是在部分I的溶液中不使用任何乙醇。需要加热丙二醇以溶解米诺地尔，使它保持在溶液中直至冷却至到室温。然后将乙醇加入到溶液中，并按实施例I制备凝胶。此实施例显示在加入米诺地尔之前混合乙醇和丙二醇可以避免为溶解米诺地尔而所需的加热溶液。
实施例III如下制备5％米诺地尔凝胶部分I溶液米诺地尔USP 22.14mg丙二醇USP526mg部分II分散系PemulenTR-1 NF 5mg纯化水USP153mg乙醇USP 260.7mg部分III中和剂AMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 5mg过程将丙二醇和米诺地尔混合并按实施例II的方法加热以溶解米诺地尔。将部分II中的醇和水混合并加入部分I的米诺地尔溶液并混合直到均一。将Pemulen逐渐加入到通过混合部分I和I1形成的米诺地尔溶液中。刚一开始将Pemulen加入到米诺地尔溶液中，此混合物就开始形成凝胶。继续加入Pemulen产生干燥状态的Pemulen的未分散小块和“鱼眼”(即Pemulen的单独的部分水化的凝胶块)的非均一混合物。继续混合溶解了Pemulen的干燥状态的小块，但“鱼眼”还存在。得出结论此方法不是制备凝胶的适宜方法，因而没有加入AMP而终止了此制备过程。此实施例证明需要分别制备米诺地尔溶液和Pemulen分散系。
实施例IV如下制备5％米诺地尔凝胶部分I溶液米诺地尔USP175g丙二醇USP 1.75kg乙醇USP770gDIPA 17.5g部分II分散系Carbopol934P 17.5g纯化水USP 770g过程部分II的分散系十分稠厚并呈面团状，用于凝胶生产通常所用的行星式搅拌器中是不能接受的。进一步尝试采用部分II分散系中不同比例的水和醇，也没有改进。在两种情况下，将部分I和部分II混合产生米诺地尔和Carbopol934P的沉淀。此实施例证明不能通过用Carbopol934P作为增稠剂来制备本发明的凝胶。
实施例V如下制备含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP50.7mg丙二醇USP 473mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 3mg部分II分散系
PemulenTR-1 NF 5mg丙二醇USP 52.6mg纯化水USP 153mg乙醇USP130mg过程在室温下将部分I的丙二醇、乙醇和米诺地尔加在一起并混合。经过一适宜的混合时间后不能将米诺地尔溶解，因而将本应加入部分II的丙二醇加入到部分I中。然后按实施例I所记载的方法制备部分II分散系。按实施例I的记载完成凝胶的制备。所生成的凝胶能与实施例I中的凝胶相比。此实施例证明了将所有丙二醇加入到部分I中的重要性。
实施例VI如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 130mg二异丙醇胺(DIPA) 1.5mg部分II分散系Carbopol981 NF 4.0mg纯化水USP 153mg乙醇USP 134.8mg过程将部分I的醇和丙二醇混合在一起并将米诺地尔溶解到所生成的溶剂混合物中。将二异丙醇胺(DIPA)加入到此溶液中并混合直到溶解。将部分II的醇和水混合。将Carbopol981 NF逐渐加入到醇/水混合液中直到形成均一分散系。将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并不停混合直到形成均一凝胶。此生成的凝胶有很好的外观、均匀的稠度、很好的透明度和适中的粘度。此实施例证明可以用与溶剂相容的丙烯酸和其它中和剂来制备凝胶。
实施例VII如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物部分I溶液米诺地尔USP50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP130mgAMP-95(2-氨基-2-甲基-1-丙醇) 1.5mg部分II分散系CarbopolUltrezTM10 2.5mg纯化水USP 153mg乙醇USP136.3mg过程将部分I的乙醇和丙二醇混合在一起并将米诺地尔溶解到所生成的溶剂混合物中。将AMP-95加入到此溶液中并混合直到溶解。将醇和部分II的水混合。将UltrezTM10逐渐加入到醇/水混合物中直到形成均一分散系。将部分I的溶液逐渐加入到部分II的分散系中并持续混合直到形成均一凝胶。此生成的凝胶有很好的外观、均匀的稠度、很好的透明度和适中的粘度。此实施例证明可以使用各种不同的与溶剂相容的丙烯酸聚合物来产生大范围的粘度。
实施例VIII如下制备本发明范围内含有5％米诺地尔的凝胶组合物米诺地尔USP 50.7mg丙二醇USP 526mg乙醇USP 260.3mg纯化水USP 153mg羟丙基纤维素NF 10mg过程将丙二醇、乙醇、水和米诺地尔加在一起并混合直到米诺地尔溶解。将羟丙基纤维素逐渐混合到米诺地尔溶液中直到生成均一凝胶。此生成的凝胶是透明的，没有空气，粘度适中。此实施例证明可以使用非丙烯酸聚合物增稠剂和合适的其它制备方法(来生产凝胶)。
将本文引用或记载的每个专利、专利申请和出版物公开的内容全部结合于此作为参考。
从前面的描述可见，除本文记载之外的本发明的各种改进，对本领域的专业人员是显而易见的。这些改进也在附加的权利要求的范围内。
权利要求
1.含有米诺地尔、非丙烯酸聚合物增稠剂和药学可接受的溶剂的组合物，其中所述的米诺地尔基本上溶解在本发明组合物中。
2.权利要求1的组合物，为凝胶剂型。
3.权利要求1的组合物，含有从高于约0.01％至约8％的米诺地尔。
4.权利要求3的组合物，含有从高于约3％至约8％的米诺地尔。
5.权利要求4的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔。
6.权利要求5的组合物，含有约5％的米诺地尔。
7.权利要求1的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
11.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述的多羟基化合物含有二醇。
13.权利要求12的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
14.权利要求13的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
15.权利要求7的组合物，其中所述的溶剂含有醇和二醇的混合物。
16.权利要求15的组合物，其中所述的溶剂含有乙醇和丙二醇。
17.权利要求1的组合物，还含有中和剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述的中和剂选自氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾。
19.权利要求18的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
20.权利要求19的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
21.权利要求1的组合物，其中所述的组合物中的溶剂的量至少为约20％。
22.权利要求21的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
23.权利要求1的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
24.权利要求1的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂选自有机增稠剂和无机增稠剂。
25.权利要求24的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂含有为聚合物的有机增稠剂。
26.权利要求25的组合物，其中所述的聚合物选自淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。
27.权利要求26的组合物，其中所述的聚合物选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
28.权利要求27的组合物，其中所述的聚合物选自丙烯酸的交联共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
29.权利要求28的组合物，其中所述的聚合物含有丙烯酸的交联共聚物。
30.权利要求29的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
31.权利要求24的组合物，其中所述的增稠剂含有无机增稠剂。
32.权利要求31的组合物，其中所述的无机增稠剂选自膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
33.权利要求2的组合物，其中所述的增稠剂含有丙烯酸的交联共聚物。
34.权利要求33的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
35.权利要求33的组合物，其中所述的溶剂在本发明组合物中的量至少为约20％。
36.含有高于3％的米诺地尔、药学可接受的溶剂和能与溶剂相容的丙烯酸聚合物的组合物，其中所述的米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
37.权利要求36的组合物，为凝胶剂型。
38.权利要求36的组合物，含有从高于3％至约8％的米诺地尔。
39.权利要求38的组合物，含有从约4％至约7％的米诺地尔。
40.权利要求39的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔。
41.权利要求40的组合物，含有约5％的米诺地尔.
42.权利要求37的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
43.权利要求42的组合物，其中所述的溶剂包括醇。
44.权利要求43的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
45.权利要求44的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
46.权利要求42的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
47.权利要求46的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
48.权利要求47的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200，PEG-400、和丙三醇。
49.权利要求48的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
50.权利要求49的组合物，其中所述的溶剂包括醇和二醇的混合物。
51.权利要求50的组合物，其中所述的溶剂包括乙醇和丙二醇的混合物。
52.权利要求37的组合物，还含有中和剂。
53.权利要求52的组合物，其中所述的中和剂选自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
54.权利要求53的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
55.权利要求54的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
56.权利要求37的组合物，其中所述的溶剂在组合物中的含量为至少约20％。
57.权利要求56的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
58.权利要求57的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为10∶1。
59.权利要求58的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为12∶1。
60.权利要求59的组合物，其中溶剂与米诺地尔的比例约为15∶1。
61.权利要求37的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
62.一种组合物，含有从高于约3％至约8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的醇；从约0.01％至约50％的非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和适量水；其中米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
63.权利要求62的组合物，为凝胶剂型。
64.权利要求62的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
65.权利要求64的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
66.权利要求65的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
67.权利要求62的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
68.权利要求67的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
69.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物增稠剂包括丙烯酸的交联共聚物。
70.权利要求69的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物包括丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
71.权利要求62的组合物，其中所述的中和剂选自精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇和氨甲基丙醇。
72.权利要求71的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺及其混合物。
73.权利要求72的组合物，其中所述的中和剂为2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
74.权利要求62的组合物，含有从约4％至约7％的米诺地尔；从约40％至约70％的多羟基化合物；从约20％至约30％的醇；从约0.05％至约3％的非丙烯酸聚合物；和从约0.03％至约1％的中和剂。
75.权利要求74的组合物，含有从约5％至约6％的米诺地尔；从约50％至约60％的多羟基化合物；和从约25％至约30％的醇。
76.权利要求74的组合物，含有约5％的米诺地尔；约53％的多羟基化合物；约26％的醇；从约0.25％至约1％的非丙烯酸聚合物；和从约0.15％至约0.6％的中和剂。
77.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
78.权利要求62的组合物，其中所述的非丙烯酸聚合物选自丙烯酸的交联共聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
79.含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的非凝胶状组合物，其中所述的米诺地尔基本溶解在本发明组合物中。
80.权利要求79的组合物，含有从约0.01至约8％的米诺地尔。
81.权利要求79的组合物，其中所述的增稠剂选自有机增稠剂和无机增稠剂。
82.权利要求81的组合物，其中所述的增稠剂包括身为聚合物的有机增稠剂。
83.权利要求82的组合物，其中所述的聚合物增稠剂选自淀粉、树胶、果胶、酪蛋白、明胶、藻胶和合成聚合物。
84.权利要求83的组合物，其中所述的聚合物增稠剂选自藻酸酯和盐及其衍生物、阿拉伯胶、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素及其盐、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素、透明质酸及其盐和葡聚糖。
85.权利要求83的组合物，其中所述的聚合增稠剂选自丙烯酸的交联均聚物、丙烯酸的交联共聚物、丙烯酸的交联互聚物、聚二甲基硅氧烷共聚醇、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、乙烯/丙烯酸钠共聚物、丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物、丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、聚甲基丙烯酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、聚维酮及其衍生物、聚季铵盐化合物、聚乙烯醇、聚环氧乙烷和泊咯沙姆。
86.权利要求85的组合物，其中所述的聚合物增稠剂包括丙烯酸的交联共聚物。
87.权利要求86的组合物，其中所述的丙烯酸的交联共聚物含有丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。
88.权利要求81的组合物，其中所述的增稠剂包括无机增稠剂。
89.权利要求88的组合物，其中所述的无机增稠剂选自膨润土、硅酸铝镁和胶态二氧化硅。
90.权利要求79的组合物，其中所述的药学可接受的溶剂选自醇和多羟基化合物。
91.权利要求90的组合物，其中所述的溶剂含有醇。
92.权利要求91的组合物，其中所述的醇选自乙醇、丙醇和丁醇。
93.权利要求92的组合物，其中所述的醇选自乙醇和异丙醇。
94.权利要求90的组合物，其中所述的溶剂含有多羟基化合物。
95.权利要求94的组合物，其中所述的多羟基化合物包括二醇。
96.权利要求95的组合物，其中所述的二醇选自丙二醇、一缩二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和丙三醇。
97.权利要求96的组合物，其中所述的二醇是丙二醇。
98.权利要求79的组合物，还含有中和剂。
99.权利要求98的组合物，其中所述的中和剂选自氢氧化铵、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三-仲-丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15古柯碱、二异丙醇胺、甲基乙醇胺、二异丙胺、二亚丙基三胺、氨丁三醇、异丙胺乙二胺、三异丙醇胺、四羟丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氢氧化钠、氢氧化钾。
100.权利要求99的组合物，其中所述的中和剂选自2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺和四羟丙基乙二胺。
101.权利要求100的组合物，其中所述的中和剂是2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
102.权利要求79的组合物，其中所述的溶剂在本发明组合物中的含量至少为约20％。
103.权利要求102的组合物，其中含有从约20％至约99％的溶剂。
104.权利要求79的组合物，还含有药学可接受的添加剂和成分，它们选自毛发调理剂、泛醇衍生物、泛酸钙、着色剂、芳香剂、矫香剂、维生素E、渗透压调节剂、表面活性剂、美容剂、脂肪酸和脂肪酸酯、草药提取物、指甲花、油、乳化剂、湿润剂、遮光剂和抗刺激剂。
105.制备一组合物的方法，本发明组合物含有从高于3％到8％的米诺地尔；从约30％至约80％的多羟基化合物；从约10％至约50％的醇；从约0.01％至约3％的非丙烯酸聚合物；从约0％至约3％的中和剂；和水；其中米诺地尔基本溶解在本发明组合物中，此方法包括(a)制备含有所述米诺地尔、所述多羟基化合物、一部分所述醇和大部分所述中和剂的溶液；(b)制备含有所述聚合增稠剂、剩余部分的所述醇和剩余部分的所述中和剂和所述水的分散系；和(c)将所述溶液和所述分散系混合以生成本发明组合物。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述的部分醇含有约50％的醇。
107.根据权利要求105所述的方法，包括混合所述米诺地尔、所述多羟基化合物、所述醇和所述中和剂以生成所述溶液。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述的混合在大约室温下进行。
109.根据权利要求105所述的方法，其中所述的中和剂基本完全地加入到所述溶液中。
110.制备一非凝胶状组合物的方法，本发明组合物含有米诺地尔、增稠剂、制药学可接受的溶剂和水，其中米诺地尔基本溶解在此非凝胶状组合物中，此方法包括将米诺地尔、增稠剂、制药学可接受的溶剂和水结合在一起以生成所述的组合物。
111.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求1所述的组合物。
112.根据权利要求111的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
113.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求37所述的组合物。
114.根据权利要求113的方法，其中所述的脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
115.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求62所述的组合物。
116.根据权利要求115的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
117.治疗或预防患者局部脱发的方法，此方法包括对所述区域局部使用根据权利要求79所述的组合物。
118.根据权利要求117的方法，其中所述脱发包括雄性激素导致的脱发、前额脱发、两颞脱发、秃顶、中前部光秃、斑秃、毛发生长初期脱发、弥散性秃头症和毛发生长终期脱发。
全文摘要
提供了一种含有米诺地尔、增稠剂和药学可接受的溶剂的新组合物。还提供了一种制备此含有米诺地尔的新组合物的方法，和用此新组合物治疗和预防患者局部脱发的方法。
文档编号A61K8/34GK1450890SQ0181507
公开日2003年10月22日 申请日期2001年6月7日 优先权日2000年8月9日
发明者L·E·佩纳, M-S·伍 申请人:法马西雅公司
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