雌激素药物药用组合物的制作方法
专利名称：雌激素药物药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用组合物，该组合物利用具有雌激素药物活性的化合物。本发明具体涉及新的口服药用组合物，其包含一种或多种有效活性药物，例如TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
背景技术：
EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号介绍了下式取代吲哚化合物 或 以及它们作为雌激素药的用途，包括治疗骨丢失、心血管疾病、与内皮组织或内皮样组织增生或异常生长相关或因其引起的疾病以及雌激素缺乏性疾病或综合症。
1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1介绍了下式取代吲哚化合物的类似用途。 或 具有以下通式结构的类似吲哚化合物 或 描述于美国专利第5,880,137号(Miller等)。
美国专利第5,811,120号(Gibson，L.L.等)，标题为“可口服给药的固体雷洛昔芬盐酸盐药用制剂”(Eli Lilly and Company)介绍了雷洛昔芬盐酸盐片剂组合物及加工，该片剂包含表面活性剂山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及水溶性稀释剂多元醇或糖。雷洛昔芬的水溶性低。Gibson等的专利组合物要求包含PVP以及水溶性稀释剂以实现雷洛昔芬足够溶解度。
美国专利第5,747,510号(Draper)公开了包含剂量范围从约55到约150mg的雷洛昔芬的药用制剂。美国专利第5,747,510号(Gibson等)提供的雷洛昔芬制剂利用了表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮以及水溶性稀释剂，特别提供表面活性为山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的雷洛昔芬制剂。
美国专利第5,510,358号(Palkowitz)和美国专利第5,919,800号(Palkowitz)公开了阿佐昔芬、其类似物以及盐形式的合成及用途，联用或不联用雌激素用于治疗骨质疏松症、绝经后综合症、心血管相关性病症以及雌激素依赖性癌症。
美国专利5,332,727和美国专利5,480,652介绍了在固体药用组合物中应用抗氧化剂(例如抗坏血酸)稳定药物。NADH和NADPH制剂情况下，加入制剂的稳定剂除抗坏血酸外还包括NaHCO3和PVP，并不是因为抗氧化剂作用本身而加入制剂。在布洛芬情况下，为实现其保护作用，抗氧化剂必须先与活性药物紧密接触，然后将其加入制剂。仅在这些泡腾制剂存在碱性碳酸盐时需要这样。
WO 96/21656(Cameron等)公开了新的化合物(包括CP 336156)以及用于治疗或防止肥胖、乳癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病和前列腺疾病的用途。
Sawicka，J.“赋形剂和工艺流程对胆钙化醇稳定性及其从片剂释放的影响”，Pharmazie，46(1991)，H.7，pp.519-521介绍了用不同固态抗氧化剂稳定胆钙化醇。但是其介绍的最好抗氧化体系在储藏1年后仅获得87.6％的原包含物，活性物质的溶解性也相当低。因此，有必要改善不稳定固体药物的稳定性。
考虑到先有技术，仍需要改善溶解性差的药物的溶解度、稳定性以及吸收性。
本发明的说明本发明提供口服制剂，它使溶解性差的药物(包括雌激素药物)稳定性最优化，溶解性增强。各种制剂已经用于使溶解性差的药物快速溶解，例如增溶剂型(例如软胶囊剂)或高能剂型(例如固体分散剂)。这些技术使用专门的设备和/或方法。本发明提供药用有效组合物，通过使用常规组分和方法它使溶解性差的药物从药用固体制剂快速溶解。
本发明包含的新药用载体或赋形剂体系，其可用于溶解性差的药物的固体口服剂型制剂，溶解性差的药物包括雌激素药物，包括但不限于本领域已知的TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和阿佐昔芬以及它们的类似物和药学上可接受的盐。这些载体和赋形剂体系包括a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；当然上述填充剂及崩解剂组分以及润滑剂的百分数为各自在最终药用组合物中所占百分数。最终组合物的其余部分将由本发明所述的活性药物和药学上可接受的表面覆盖物(例如包衣或胶囊)组成。本发明的优选方面，活性药物占最终组合物的约0.5％至约20％(重量)、更优选从约1％至约5％，并且包衣或胶囊将占制剂至多约8％(重量)。
就以上的填充剂及崩解剂组分以及润滑剂而言，不涉及活性药物或包衣而单独考虑，载体和赋形剂体系包含a)填充剂或崩解剂组分，约5.4％至约89％(重量)、优选约32.5％至约87％；b)润滑剂组分，约0.22％至约10.9％本发明的载体或赋形剂体系或组合物还可任选使用药学上可接受的润湿剂、助流剂和抗氧化剂。所述体系或组合物包含a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)任选润湿剂，占所述组合物的约0.2％至约5％(重量)，例如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；d)任选助流剂，占所述组合物的约0.1％至约10％(重量)，选自本领域已知的助流剂，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
本发明还包括固体口服制剂或组合物，其包含药用有效剂量的如上所述活性药用化合物或其药学上可接受的盐以及本发明载体或赋形剂体系。可用于这些载体或赋形剂体系的更优选活性药物为非类固醇雌激素药物或组织选择性雌激素药物。这些化合物的实例包括但不限于TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156或这些化合物的药学上可接受的盐。
尽管本发明所述制剂可以使用非包衣或非包囊固体形式，但是优选包衣或包囊最终组合物。所述药理学组合物可以任选用薄膜衣包衣，优选占所述总组合物的约0.3％至约8％(重量)。可用于本发明制剂的薄膜衣是本领域已知的，一般由聚合物(通常为纤维素形式的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在薄膜包衣制剂中可以包含另外的成分例如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂，以赋予所述膜包衣某些特性。本发明所述组合物和制剂还可以混合加工为固体，然后放入胶囊中，例如明胶胶囊。
上述填充剂组分可以使用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药学上可接受的填充剂或粘合剂选自本领域已知的填充剂或粘合剂，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
联用或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂使用崩解剂。这些崩解剂可以选自本领域已知的崩解剂，包括预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它有用崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统，例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)泡腾系统。用于本发明的崩解剂占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如既用作填充剂又用作崩解剂，这样的组分可以称为填充剂型崩解剂，并且其在特定制剂中的功能可能是一种，即使其性质具有多功能性。
本发明所述药用制剂和载体或赋形剂系统还优选含有一种抗氧化剂或抗氧化剂混合物，最优选抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，优选与一定量的抗坏血酸联用。所述抗氧化剂的优选范围是约0.5％至约15％(重量)，最优选是约0.5％至约5％(重量)。
本发明还包括药用组合物，该组合物包含上述药用载体或赋形剂以及药用有效量的下式I或II的化合物及其药学上可接受的盐 或 其中Z是选自以下部分 或 ；其中R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、苄氧基或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OHR4选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、苄氧基、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基(直链或支链)、C1-C6烷氧基(直链或支链)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
本发明还包括药用组合物，该组合物包含上述药用载体或赋形剂以及药用有效量的下式雷洛昔芬 或其类似物或者雷洛昔芬或其类似物的药学上可接受的盐，它们介绍于美国专利第4,133,814号(Jones等，1979年1月9日颁布)和第4,418,068号(Jones，1983年12月29日颁布)，两个专利都通过引用结合到本发明。这些制剂中最优选的制剂为包含同上所述的载体和赋形剂体系以及药用有效量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的药用组合物。所述盐优选雷洛昔芬盐酸盐。
本发明的其它制剂使用作为活性成分的药用有效量的下式结构的苯并[b]噻吩-6-酚，2-(4-甲氧基苯基)-[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-(9C1)(也称为阿佐昔芬或LY 353381(注册号182133-25-1))、或其类似物或药学上可接受的盐 阿佐昔芬和其类似物公开于美国专利第5,510,358号(Palkowitz)和美国专利第5,919,800号(Palkowitz)，将它们所公开这些化合物和其典型盐形式的合成通过结合引用到本发明。阿佐昔芬和其类似物或其盐形式的剂型优选以日剂量水平从约5mg至约600mg用药。优选的日剂量可以从约15mg至约80mg，在日给药方案中以单剂量给予或以分剂量给予。
本发明的另一实施方案包括药用制剂，该制剂结合本发明载体或赋形剂体系利用药用有效量的以下结构的化合物2-萘酚-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-(5R，6S)-(2S，3S)-2，3-二-羟基丁二酸酯(1∶1)(盐)(9Cl)，也称为CP 336156(注册号190791-29-8) 或CP 336156的类似物、或CP 336156或其类似物药学上可接受的盐。这些化合物在WO 96/21656(Cameron等)中公开，将其通过引用结合到本发明，以确证这些化合物的制备及化合物本身。这些化合物的药用有效剂量可以以浓度从约0.1mg至约50mg/天、优选日剂量从约0.5mg至约25mg给予。本发明的详细说明本发明制剂中使用的更优选取代吲哚化合物是具有上述通式结构I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的吲哚化合物是具有上述结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括上述活性化合物的酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过所述游离酚类化合物与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应制备。另外，本发明包括含酚的磷酸酯的化合物以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯代磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以水解产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护所述次膦酸酯。
本发明包括上述化合物与无机酸或有机酸加成反应生成的可接受盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。已知具有碱性氮的化合物可以与许多不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括本发明所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
本发明包括利用下式IIII或IV的第一个亚类化合物或其药学上可接受的盐的制剂 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第一个亚类化合物中更优选的化合物是上述通式结构III或IV的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
第一个亚类化合物中最优选的化合物是上述结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在第一个亚类化合物的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
第一个亚类中优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲氨基}乙氧基}-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-((顺式)-2，6-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；(1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；(2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-环己基-胺；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基}-乙氧基}-苄基}-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-(哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-Azocan-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-3-腈；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二丙酸酯；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二戊酸酯；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第一个亚类化合物可以通过于1997年10月22日公布的EP 0 802183 A1和美国专利第5,780,497号中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利的主题通过引用结合到本发明中。在上述化合物的生产中用作中间体的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-环胺可以如1999年4月22日公布的WO 99/19293中公开的方法生产和使用，所述专利的主题也通过引用结合到本发明中。
可用于本发明制剂的第二个亚类化合物包括下式(V)或(VI)化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第二个亚类化合物中优选化合物为以下化合物及其药学上可接受的盐和酯(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；1(E)-N-叔丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吗啉代(morpholinino)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。
第二个亚类化合物可以通过1997年10月22日公布的EP 0 802184 A1中所述方法或通过本领域已知的其它方法生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
可用于本发明的第三个亚类化合物包括下式VII和VIII化合物或其药学上可接受的盐 或 其中n为1、2或3，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第三个亚类的优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐或酯2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第三个亚类化合物可以通过美国专利第5,880,137号(Miller等)中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
本发明的第一、第二和第三个亚类化合物中的所有化合物可进一步再分为具有上述通式结构I-VIII的更优选化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；
R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的化合物是具有上述结构式I-VIII的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
本发明另一实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
用于制备本发明取代吲哚化合物的芳氧基-烷基-二烷基胺中间体可以按照WO 99/19293(Raveendranah等)介绍合成，所述专利通过引用结合到本发明。
当然，给予这些化合物和制剂的剂量、方案将根据所需治疗的疾病和个体而变化，且须经过执业医师判定。优选开始时以低剂量给予本发明的一种或多种化合物，然后逐渐增加剂量直至达到所需治疗效应。
可以以有效剂量约0.1mg/天至约1000mg/天给予药用有效量的这些化合物。优选给予从约10mg/天至约600mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。更优选给予从约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。当然这些方法和方案可以为治疗性或预防性地用于治疗、防止、抑制或改善所述疾病的病因和症状。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)或其药学上可接受的盐时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约50mg/天，优选约2.5mg/天至约40mg/天。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或其药学上可接受的盐形式时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约200mg/天，优选约2.5mg/天至约100mg/天。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服混悬剂。胶囊剂可以含有所述活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有效片剂制剂可以通过常规压片法、湿制粒法或干制粒法来制备，并且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。本发明口服制剂可以使用标准延迟或定时释放制剂，以改变所述活性化合物的吸收。
本发明最优选的活性药物为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)以及2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或TES-424或ERA-923的药学上可接受的盐。
其中，本发明的制剂为含有药用有效量的活性药物和载体或赋形剂体系的药用制剂，所述载体或赋形剂体系包含一种或多种(例如全部)以下特征a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，而所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
以上所列举的制剂百分比表示a)-d)所列举组分总重量的重量百分比。上述制剂也优选含有任选的抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂也优选包含在药学上可接受的胶囊例如凝胶胶囊中，或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的薄膜衣包衣。
本发明也包含可用于药用组合物的药用载体或赋形剂系统，该组合物中一种或多种本发明所述化合物或其本发明所述药学上可接受的盐为活性成分。这些药用载体或赋形剂系统以重量计包含一种或多种(例如全部)以下特征a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
更优选的上述载体或赋形剂系统也任选并且优选含有抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；e)抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
当然本发明的载体或赋形剂体系也可以按照介绍用于制备包含作为活性药物的其它非类固醇雌激素药物的类似药用组合物或制剂，所述雌激素药物例如雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156和/或这些化合物的类似物、或所述化合物或它们的类似物的药学上可接受的盐。
本发明包含雷洛昔芬的组合物可以给予雷洛昔芬的日剂量从约0.1mg至约1,000mg，为单次日单位剂量给予或者以两次或多次剂量在一天内给予。更优选，这些组合物的日单位剂量将包含雷洛昔芬或其盐的剂量从约50mg至约400mg，更优选从约50mg至约200mg。
本发明特别优选的雷洛昔芬制剂可以包含本发明的载体或赋形剂体系和雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，雷洛昔芬或其盐药用有效剂量从约55mg至约150mg或从约60mg至约150mg。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)填充剂和崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约80％，其中制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；c)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.5％；d)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5％；e)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5％。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)一种或多种药学上可接受的填充剂和崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；c)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
上述药用组合物还进一步优选含有浓度约0.5％至约5％(重量)抗氧化剂，抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯或其混合物。
本发明进一步提供一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约2％至约8％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；
b)约32％至约38％乳糖；c)约32％至约38％微晶纤维素；d)约12％至约16％预胶凝化淀粉；e)约1％至约2％抗坏血酸；f)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；g)约4％至约8％羟基乙酸淀粉钠；h)约0.1％至约0.2％二氧化硅；i)约0.3％至约0.7％硬脂酸镁。
本发明还进一步提供一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约0.1％至约25％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们药学上可接受的盐；b)约20％至约80％乳糖；c)约4％至约40％预胶凝化淀粉；d)约0.2％至约5％十二烷基硫酸钠；e)约0.5％至约15％抗坏血酸；f)约0.1％至约10％二氧化硅；g)约0.2％至约10％硬脂酸镁。
本发明还进一步提供一种药用组合物，该组合物包含a)约5％至约18％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚或它们的药学上可接受的盐；b)约47％至约77％乳糖；c)约25％至约35％预胶凝化淀粉；d)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；e)约1％至约3％抗坏血酸；f)约0.1％至约0.5％二氧化硅；
g)约0.2％至约0.5％硬脂酸镁。
以上药用组合物可以进一步用占组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣包膜。
实施例1.醋酸TSE-424-速溶制剂
*根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。用乳糖进行相应调节。
上表1制剂的制备是在制粒过程中掺入部分所述赋形剂，一部分以干粉在最后的混合步骤中加入。所述制剂的溶解曲线图证明，药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中确保药物最快释放。实施例2.TES-424制剂％W/W
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。
用MCC进行相应的调整。
b用于加工但不出现在最终产品。TSE-424剂量使用的颗粒物片剂重量，mg应用的膜包衣mg/片c1mg1％ 1006.02.5mg 1％ 25010.05mg5％ 1006.010mg 5％ 2008.020mg 5％ 40013.0c膜包衣悬浮液用White Opadry II(YS-30-18015)和纯水制备。
表1所示制剂的湿制粒法可以是将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。将十二烷基硫酸钠溶于水中，在高剪切混合器中用以使各种粉末混合物制粒。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。干燥颗粒的粒度使其通过装有刀片的碾磨机以及使用20目或30目筛子进行控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠与磨细的颗粒在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行，应用包衣混悬剂来实现合适的膜包衣。实施例3.改进型TSE-424制剂％w/w
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。用乳糖进行相应的调整。b在加工中使用但不出现在最终制品中。实施例4.ERA-923制剂％w/w
a盐酸盐一水合物。根据实际效价调节用量(理论值＝89.34％)。b在加工中使用但不出现在最终制品中。
将ERA-923片剂压制成每片重量至多640mg的片剂，以达到目标剂量(至多100mg)。然后将片剂进行膜包衣。实施例5.用抗坏血酸作为抗氧化剂的稳定性制备包含1％有效成分(TSE-424)本发明制剂，对含有和不含抗坏血酸的制剂在25℃、60％相对湿度(RH)或者40℃、75％相对湿度下放置1、3、6个月以进行稳定性对比。这些制剂的稳定性数据提供如下，证实抗坏血酸组分在固体制剂中为雌激素药物(TSE-424)提供对抗氧化保护作用。
注释样品储藏在瓶中。实施例6.5％颗粒的TSE-424用于配制颗粒物(其中一种本发明活性药物约为2％至约8％(重量)，优选约5％)的优选载体或赋形剂系统可以使用以下重量百分比载体或赋形剂组分生产乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、羟基乙酸淀粉钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用5％颗粒的TSE-424作为有效成分本发明的制剂用以下颗粒部分和干燥部分组分制备。项目编号成分Mg/单位颗粒部分1 醋酸TSE-424 5.002 乳糖NF 26.603 微晶纤维素NF 25.004 预胶凝化淀粉NF 10.005 抗坏血酸USP 1.506 十二烷基硫酸钠NF 1.507 羟基乙酸淀粉钠NF 4.008 纯水USP Q.S.
73.60干燥部分9 乳糖NF(高流动性) 9.7510 微晶纤维素NF 10.0011 预胶凝化淀粉NF 4.0012 羟基乙酸淀粉钠NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸镁NF 0.50100.00将White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣应用于所述片剂，所述片剂如下压制TSE-424剂量片剂重量，mg所用的薄膜包衣mg/片5mg 100 6.010mg 200 8.020mg 400 13.0雷洛昔芬HCl制剂利用上述方法，本发明制剂可以使用实施例7-9组分的载体或赋形剂体系生产。以下的百分比表示各组分占整个赋形剂或载体体系的重量百分率。然后各制剂可以制成需要尺寸的片剂、球状体或其它固体剂型并如上所述包衣。这些制剂包括那些包含上述单位剂量的雷洛昔芬HCl作为活性药物的制剂，具体包括50mg、60mg、75mg、100mg和150mg单位剂量的制剂。
组分组合物％(w/w)实施例7乳糖 35％微晶纤维素 34％淀粉 20％十二烷基硫酸钠 2％硬脂酸镁 1％滑石粉 6.5％抗坏血酸 1.5％实施例8微晶纤维素 50％蔗糖 20％羟基乙酸淀粉钠 9.8％粉状纤维素 5％山梨糖醇酐单月桂酸酯 5％硬脂酸钙 8％二氧化硅 0.2％抗坏血酸钠 2％实施例9甘露醇 45.5％微晶纤维素 25％polyoxyol 20 cetostaryl醚 5％
聚乙烯聚吡咯烷酮 4％硬脂酸10％硅酸钙0.5％抗坏血酸 10％在干燥颗粒组合物和本发明最终产品中保持低水分含量也增强所得组合物的稳定性。
权利要求
1.一种用于制备药用制剂的药用载体或赋形剂体系，所述载体或赋形剂体系包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述药用制剂的约5％至约82％(重量)，其中所述总制剂的约4％至约40％包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)润滑剂，占所述药用制剂的约0.2％至约10％(重量)；c)任选润湿剂，占所述药用制剂的约0.2％至约5％(重量)；d)任选助流剂，占所述药用制剂的约0.1％至约10％(重量)。
2.权利要求1的药用载体或赋形剂体系，它还包含约0.5％至约15％(重量)的抗氧化剂。
3.权利要求1的药用载体或赋形剂体系，它还包含约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂。
4.权利要求3的药用载体或赋形剂体系，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯以及它们的混合物。
5.权利要求1-4任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述填充剂及崩解剂组分占制剂的约30％至约80％(重量)。
6.权利要求1-5任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述填充剂组分为一种或多种选自以下的组分乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
7.权利要求1-6任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述崩解剂组分为一种或多种选自以下的组分预胶凝化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原酸胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾体系。
8.权利要求7的药用载体或赋形剂体系，其中所述崩解剂泡腾体系使用选自以下的酸柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸；以及选自以下的碱性碳酸盐组分碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵。
9.权利要求1-8任一项的药用载体或赋形剂体系，其中用于本发明的崩解剂占约15％到约35％。
10.权利要求1-8任一项的药用载体或赋形剂体系，其中用于本发明的崩解剂占约20％到约35％。
11.权利要求1-10任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润滑剂选自硬脂酸金属盐、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠。
12.权利要求1-11任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸。
13.权利要求1-12任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯。
14.权利要求1-13任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙和十二烷基硫酸金属盐。
15.一种药用组合物，该组合物包含药用有效量的药理学活性药物和权利要求1-14任一项的药用载体或赋形剂体系。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述药物占最终组合物的约0.5％至约20％(重量)。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述药物占最终组合物的约1％至约5％(重量)。
18.权利要求15-17任一项的药用组合物，其中所述组合物为膜包衣或包囊化组合物。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述膜包衣或胶囊占最终组合物的至多约8％(重量)。
20.权利要求15-19任一项的药用组合物，其中所述药理学活性药物为非类固醇雌激素或组织选择性雌激素药物。
21.权利要求15-19任一项的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式I或II的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中Z选自以下部分 或 ；其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、苄氧基或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OHR4选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、苄氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为1、2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
23.权利要求22的药用制剂，其中在所述式I或II化合物中，R7和R8通过-(CH2)p-连接形成的环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺。
24.权利要求21的药用制剂，其使用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同权利要求1定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
25.权利要求14-18任一项的用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求20定义。
26.权利要求25的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
27.权利要求25的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
28.权利要求26或27的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
29.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同权利要求21定义。
30.权利要求29的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
31.权利要求29的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
32.权利要求30或31的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
33.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(VII)或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同权利要求24定义。
34.权利要求33的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
35.权利要求33的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
36.权利要求33或34的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
37.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐，
38.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐。
39.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物选自雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP 336156或它们的药学上可接受的盐。
40.一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约80％，其中所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；c)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.5％；d)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5％；e)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5％。
41.权利要求40的药用组合物，该组合物还包含浓度为所述组合物的约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、或它们的混合物。
42.权利要求40或41的药用组合物，该组合物进一步用占所述组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣进行包衣。
43.一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)一种或多种药学上可接受的填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约87％(重量)，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；c)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
44.权利要求43的药用组合物，该组合物还包含浓度为所述组合物的约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、或它们的混合物。
45.权利要求43或44的药用组合物，该组合物进一步用占所述组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣进行包衣。
46.一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约2％至约8％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约32％至约38％乳糖；c)约32％至约38％微晶纤维素；d)约12％至约16％预胶凝化淀粉；e)约1％至约2％抗坏血酸；f)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；g)约4％至约8％羟基乙酸淀粉钠；h)约0.1％至约0.2％二氧化硅；i)约0.3％至约0.7％硬脂酸镁。
47.一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约0.1％至约25％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约20％至约80％乳糖；c)约4％至约40％预胶凝化淀粉；d)约0.2％至约5％十二烷基硫酸钠；e)约0.5％至约15％抗坏血酸；f)约0.1％至约10％二氧化硅；g)约0.2％至约10％硬脂酸镁。
48.权利要求47的药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约5％至约18％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约47％至约77％乳糖；c)约25％至约35％预胶凝化淀粉；d)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；e)约1％至约3％抗坏血酸；f)约0.1％至约0.5％二氧化硅；g)约0.2％至约0.5％硬脂酸镁。
全文摘要
本发明包括新的药用载体或赋形剂体系以及口服药用制剂，所述制剂包括有效成分雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP336156、或它们的类似物、或式(I)或(II)的化合物或它们的药学上可接受的盐其中Z为选自式(a、b或c)的部分；其中R
文档编号A61K47/12GK1450895SQ01815086
公开日2003年10月22日 申请日期2001年6月29日 优先权日2000年7月6日
发明者E·J·本贾明, W·A·笃林, J·G·瑟雅万施 申请人:惠氏公司
技术领域：
本发明涉及药用组合物，该组合物利用具有雌激素药物活性的化合物。本发明具体涉及新的口服药用组合物，其包含一种或多种有效活性药物，例如TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
背景技术：
EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号介绍了下式取代吲哚化合物 或 以及它们作为雌激素药的用途，包括治疗骨丢失、心血管疾病、与内皮组织或内皮样组织增生或异常生长相关或因其引起的疾病以及雌激素缺乏性疾病或综合症。
1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1介绍了下式取代吲哚化合物的类似用途。 或 具有以下通式结构的类似吲哚化合物 或 描述于美国专利第5,880,137号(Miller等)。
美国专利第5,811,120号(Gibson，L.L.等)，标题为“可口服给药的固体雷洛昔芬盐酸盐药用制剂”(Eli Lilly and Company)介绍了雷洛昔芬盐酸盐片剂组合物及加工，该片剂包含表面活性剂山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及水溶性稀释剂多元醇或糖。雷洛昔芬的水溶性低。Gibson等的专利组合物要求包含PVP以及水溶性稀释剂以实现雷洛昔芬足够溶解度。
美国专利第5,747,510号(Draper)公开了包含剂量范围从约55到约150mg的雷洛昔芬的药用制剂。美国专利第5,747,510号(Gibson等)提供的雷洛昔芬制剂利用了表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮以及水溶性稀释剂，特别提供表面活性为山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的雷洛昔芬制剂。
美国专利第5,510,358号(Palkowitz)和美国专利第5,919,800号(Palkowitz)公开了阿佐昔芬、其类似物以及盐形式的合成及用途，联用或不联用雌激素用于治疗骨质疏松症、绝经后综合症、心血管相关性病症以及雌激素依赖性癌症。
美国专利5,332,727和美国专利5,480,652介绍了在固体药用组合物中应用抗氧化剂(例如抗坏血酸)稳定药物。NADH和NADPH制剂情况下，加入制剂的稳定剂除抗坏血酸外还包括NaHCO3和PVP，并不是因为抗氧化剂作用本身而加入制剂。在布洛芬情况下，为实现其保护作用，抗氧化剂必须先与活性药物紧密接触，然后将其加入制剂。仅在这些泡腾制剂存在碱性碳酸盐时需要这样。
WO 96/21656(Cameron等)公开了新的化合物(包括CP 336156)以及用于治疗或防止肥胖、乳癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病和前列腺疾病的用途。
Sawicka，J.“赋形剂和工艺流程对胆钙化醇稳定性及其从片剂释放的影响”，Pharmazie，46(1991)，H.7，pp.519-521介绍了用不同固态抗氧化剂稳定胆钙化醇。但是其介绍的最好抗氧化体系在储藏1年后仅获得87.6％的原包含物，活性物质的溶解性也相当低。因此，有必要改善不稳定固体药物的稳定性。
考虑到先有技术，仍需要改善溶解性差的药物的溶解度、稳定性以及吸收性。
本发明的说明本发明提供口服制剂，它使溶解性差的药物(包括雌激素药物)稳定性最优化，溶解性增强。各种制剂已经用于使溶解性差的药物快速溶解，例如增溶剂型(例如软胶囊剂)或高能剂型(例如固体分散剂)。这些技术使用专门的设备和/或方法。本发明提供药用有效组合物，通过使用常规组分和方法它使溶解性差的药物从药用固体制剂快速溶解。
本发明包含的新药用载体或赋形剂体系，其可用于溶解性差的药物的固体口服剂型制剂，溶解性差的药物包括雌激素药物，包括但不限于本领域已知的TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和阿佐昔芬以及它们的类似物和药学上可接受的盐。这些载体和赋形剂体系包括a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；当然上述填充剂及崩解剂组分以及润滑剂的百分数为各自在最终药用组合物中所占百分数。最终组合物的其余部分将由本发明所述的活性药物和药学上可接受的表面覆盖物(例如包衣或胶囊)组成。本发明的优选方面，活性药物占最终组合物的约0.5％至约20％(重量)、更优选从约1％至约5％，并且包衣或胶囊将占制剂至多约8％(重量)。
就以上的填充剂及崩解剂组分以及润滑剂而言，不涉及活性药物或包衣而单独考虑，载体和赋形剂体系包含a)填充剂或崩解剂组分，约5.4％至约89％(重量)、优选约32.5％至约87％；b)润滑剂组分，约0.22％至约10.9％本发明的载体或赋形剂体系或组合物还可任选使用药学上可接受的润湿剂、助流剂和抗氧化剂。所述体系或组合物包含a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)任选润湿剂，占所述组合物的约0.2％至约5％(重量)，例如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，例如选自硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；d)任选助流剂，占所述组合物的约0.1％至约10％(重量)，选自本领域已知的助流剂，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
本发明还包括固体口服制剂或组合物，其包含药用有效剂量的如上所述活性药用化合物或其药学上可接受的盐以及本发明载体或赋形剂体系。可用于这些载体或赋形剂体系的更优选活性药物为非类固醇雌激素药物或组织选择性雌激素药物。这些化合物的实例包括但不限于TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156或这些化合物的药学上可接受的盐。
尽管本发明所述制剂可以使用非包衣或非包囊固体形式，但是优选包衣或包囊最终组合物。所述药理学组合物可以任选用薄膜衣包衣，优选占所述总组合物的约0.3％至约8％(重量)。可用于本发明制剂的薄膜衣是本领域已知的，一般由聚合物(通常为纤维素形式的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在薄膜包衣制剂中可以包含另外的成分例如润湿剂、糖、调味剂、油和润滑剂，以赋予所述膜包衣某些特性。本发明所述组合物和制剂还可以混合加工为固体，然后放入胶囊中，例如明胶胶囊。
上述填充剂组分可以使用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药学上可接受的填充剂或粘合剂选自本领域已知的填充剂或粘合剂，包括但不限于乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
联用或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂使用崩解剂。这些崩解剂可以选自本领域已知的崩解剂，包括预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它有用崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统，例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)泡腾系统。用于本发明的崩解剂占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如既用作填充剂又用作崩解剂，这样的组分可以称为填充剂型崩解剂，并且其在特定制剂中的功能可能是一种，即使其性质具有多功能性。
本发明所述药用制剂和载体或赋形剂系统还优选含有一种抗氧化剂或抗氧化剂混合物，最优选抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，优选与一定量的抗坏血酸联用。所述抗氧化剂的优选范围是约0.5％至约15％(重量)，最优选是约0.5％至约5％(重量)。
本发明还包括药用组合物，该组合物包含上述药用载体或赋形剂以及药用有效量的下式I或II的化合物及其药学上可接受的盐 或 其中Z是选自以下部分 或 ；其中R1选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚、苄氧基或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OHR4选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状)、苄氧基、卤素或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基(直链或支链)或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基(直链或支链)、C1-C6烷氧基(直链或支链)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN-、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1-、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
本发明还包括药用组合物，该组合物包含上述药用载体或赋形剂以及药用有效量的下式雷洛昔芬 或其类似物或者雷洛昔芬或其类似物的药学上可接受的盐，它们介绍于美国专利第4,133,814号(Jones等，1979年1月9日颁布)和第4,418,068号(Jones，1983年12月29日颁布)，两个专利都通过引用结合到本发明。这些制剂中最优选的制剂为包含同上所述的载体和赋形剂体系以及药用有效量的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的药用组合物。所述盐优选雷洛昔芬盐酸盐。
本发明的其它制剂使用作为活性成分的药用有效量的下式结构的苯并[b]噻吩-6-酚，2-(4-甲氧基苯基)-[3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-(9C1)(也称为阿佐昔芬或LY 353381(注册号182133-25-1))、或其类似物或药学上可接受的盐 阿佐昔芬和其类似物公开于美国专利第5,510,358号(Palkowitz)和美国专利第5,919,800号(Palkowitz)，将它们所公开这些化合物和其典型盐形式的合成通过结合引用到本发明。阿佐昔芬和其类似物或其盐形式的剂型优选以日剂量水平从约5mg至约600mg用药。优选的日剂量可以从约15mg至约80mg，在日给药方案中以单剂量给予或以分剂量给予。
本发明的另一实施方案包括药用制剂，该制剂结合本发明载体或赋形剂体系利用药用有效量的以下结构的化合物2-萘酚-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-(5R，6S)-(2S，3S)-2，3-二-羟基丁二酸酯(1∶1)(盐)(9Cl)，也称为CP 336156(注册号190791-29-8) 或CP 336156的类似物、或CP 336156或其类似物药学上可接受的盐。这些化合物在WO 96/21656(Cameron等)中公开，将其通过引用结合到本发明，以确证这些化合物的制备及化合物本身。这些化合物的药用有效剂量可以以浓度从约0.1mg至约50mg/天、优选日剂量从约0.5mg至约25mg给予。本发明的详细说明本发明制剂中使用的更优选取代吲哚化合物是具有上述通式结构I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的吲哚化合物是具有上述结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在本发明的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
本发明包括上述活性化合物的酚基的硫酸盐、氨基磺酸盐和硫酸酯。硫酸盐容易通过所述游离酚类化合物与胺(例如吡啶、三甲胺、三乙胺等)络合的三氧化硫反应制备。氨基磺酸盐可通过在合适的碱例如吡啶存在下用所需氨基或烷基氨基或二烷基氨基的氨磺酰氯处理所述游离酚类化合物来制备。硫酸酯可在合适的碱例如吡啶存在下将所述游离酚与所需链烷磺酰氯反应制备。另外，本发明包括含酚的磷酸酯的化合物以及二烷基磷酸酯的化合物。磷酸酯可通过所述酚与合适的氯代磷酸反应来制备。二烷基磷酸酯可以水解产生游离磷酸酯。当所述酚与所需二烷基次膦酰氯反应生成所述酚的所需二烷基次膦酸酯的情况下，也要求保护所述次膦酸酯。
本发明包括上述化合物与无机酸或有机酸加成反应生成的可接受盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸以及有机酸例如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸都是可以使用的酸。已知具有碱性氮的化合物可以与许多不同的酸(质子酸和非质子酸)络合，通常优选给予酸加成盐形式的本发明化合物。另外，本发明包括本发明所述化合物的季铵盐。这些盐可通过将所述侧链的亲核胺与合适的反应性烷化剂例如烷基卤或苄基卤反应来制备。
本发明包括利用下式IIII或IV的第一个亚类化合物或其药学上可接受的盐的制剂 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第一个亚类化合物中更优选的化合物是上述通式结构III或IV的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
第一个亚类化合物中最优选的化合物是上述结构式I或II的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
在第一个亚类化合物的另一个实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
第一个亚类中优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐5-苄氧基-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-苯基-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二异丙基氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-丁基-甲氨基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-二甲氨基}乙氧基}-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1{4-[2-((顺式)-2，6-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；(1S，4R)-5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[3，4-亚甲二氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-异丙氧基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-[4-甲基-苯基]-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚；5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚；(2-{4-[5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯氧基}-乙基)-环己基-胺；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-甲基哌嗪-1-基}-乙氧基}-苄基}-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-苄氧基-2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚}；4-{3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；3-甲基-2-苯基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；4-{5-甲氧基-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-2-基}-苯酚；2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-IH-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-(哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-乙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；4-{5-氟-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-Azocan-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二甲基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-二乙基-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二丁基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；1-{4-[2-((顺式)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苄基}-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；(1S，4R)-1-{4-[2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苄基}-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[2-(1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基)-乙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-异丙氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-环戊氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-对甲苯基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(3-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；3-氯-2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-3-腈；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-1H-吲哚-3-腈；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(2-甲基-4-苄氧基-苯基)-3-氯-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-乙基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-氰基-1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二丙酸酯；1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚的二戊酸酯；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)苄基]-3-甲基-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-{4-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-苄基}-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-1-[3-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-3-甲基-1H-吲哚-5-酚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[2-甲氧基-4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第一个亚类化合物可以通过于1997年10月22日公布的EP 0 802183 A1和美国专利第5,780,497号中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利的主题通过引用结合到本发明中。在上述化合物的生产中用作中间体的芳氧基-烷基-二烷基胺或芳氧基-烷基-环胺可以如1999年4月22日公布的WO 99/19293中公开的方法生产和使用，所述专利的主题也通过引用结合到本发明中。
可用于本发明制剂的第二个亚类化合物包括下式(V)或(VI)化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第二个亚类化合物中优选化合物为以下化合物及其药学上可接受的盐和酯(E)-N，N-二乙基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；1(E)-N-叔丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基-甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吡咯烷基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-吗啉代(morpholinino)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N，N-二丁基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺；(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-[5-羟基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。
第二个亚类化合物可以通过1997年10月22日公布的EP 0 802184 A1中所述方法或通过本领域已知的其它方法生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
可用于本发明的第三个亚类化合物包括下式VII和VIII化合物或其药学上可接受的盐 或 其中n为1、2或3，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同前定义。
第三个亚类的优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐或酯2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚；2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)苄基]-1H-吲哚-5-酚。
第三个亚类化合物可以通过美国专利第5,880,137号(Miller等)中介绍的方法或通过本领域已知的其它方法来生产，所述专利通过引用结合到本发明中。
本发明的第一、第二和第三个亚类化合物中的所有化合物可进一步再分为具有上述通式结构I-VIII的更优选化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素；
R2、R3、R4、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
上述R7和R8连接形成的环可以包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
本发明最优选的化合物是具有上述结构式I-VIII的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
本发明另一实施方案中，当R7和R8连接在一起为-(CH2)p-时，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
用于制备本发明取代吲哚化合物的芳氧基-烷基-二烷基胺中间体可以按照WO 99/19293(Raveendranah等)介绍合成，所述专利通过引用结合到本发明。
当然，给予这些化合物和制剂的剂量、方案将根据所需治疗的疾病和个体而变化，且须经过执业医师判定。优选开始时以低剂量给予本发明的一种或多种化合物，然后逐渐增加剂量直至达到所需治疗效应。
可以以有效剂量约0.1mg/天至约1000mg/天给予药用有效量的这些化合物。优选给予从约10mg/天至约600mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。更优选给予从约1mg/天至约200mg/天，以单剂量或两次或更多次分剂量给予。当然这些方法和方案可以为治疗性或预防性地用于治疗、防止、抑制或改善所述疾病的病因和症状。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)或其药学上可接受的盐时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约50mg/天，优选约2.5mg/天至约40mg/天。
当本发明的制剂和方法中的有效成分是2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或其药学上可接受的盐形式时，口服给药的优选日剂量为约0.1mg/天至约200mg/天，优选约2.5mg/天至约100mg/天。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服混悬剂。胶囊剂可以含有所述活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。有效片剂制剂可以通过常规压片法、湿制粒法或干制粒法来制备，并且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、混悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。本发明口服制剂可以使用标准延迟或定时释放制剂，以改变所述活性化合物的吸收。
本发明最优选的活性药物为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)以及2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)或TES-424或ERA-923的药学上可接受的盐。
其中，本发明的制剂为含有药用有效量的活性药物和载体或赋形剂体系的药用制剂，所述载体或赋形剂体系包含一种或多种(例如全部)以下特征a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，而所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
以上所列举的制剂百分比表示a)-d)所列举组分总重量的重量百分比。上述制剂也优选含有任选的抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂也优选包含在药学上可接受的胶囊例如凝胶胶囊中，或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的薄膜衣包衣。
本发明也包含可用于药用组合物的药用载体或赋形剂系统，该组合物中一种或多种本发明所述化合物或其本发明所述药学上可接受的盐为活性成分。这些药用载体或赋形剂系统以重量计包含一种或多种(例如全部)以下特征a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
更优选的上述载体或赋形剂系统也任选并且优选含有抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；e)抗氧化剂组分，优选抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
当然本发明的载体或赋形剂体系也可以按照介绍用于制备包含作为活性药物的其它非类固醇雌激素药物的类似药用组合物或制剂，所述雌激素药物例如雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP 336156和/或这些化合物的类似物、或所述化合物或它们的类似物的药学上可接受的盐。
本发明包含雷洛昔芬的组合物可以给予雷洛昔芬的日剂量从约0.1mg至约1,000mg，为单次日单位剂量给予或者以两次或多次剂量在一天内给予。更优选，这些组合物的日单位剂量将包含雷洛昔芬或其盐的剂量从约50mg至约400mg，更优选从约50mg至约200mg。
本发明特别优选的雷洛昔芬制剂可以包含本发明的载体或赋形剂体系和雷洛昔芬或其药学上可接受的盐，雷洛昔芬或其盐药用有效剂量从约55mg至约150mg或从约60mg至约150mg。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)填充剂和崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约80％，其中制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；c)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.5％；d)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5％；e)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5％。
本发明还提供一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)一种或多种药学上可接受的填充剂和崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；c)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
上述药用组合物还进一步优选含有浓度约0.5％至约5％(重量)抗氧化剂，抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯或其混合物。
本发明进一步提供一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约2％至约8％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；
b)约32％至约38％乳糖；c)约32％至约38％微晶纤维素；d)约12％至约16％预胶凝化淀粉；e)约1％至约2％抗坏血酸；f)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；g)约4％至约8％羟基乙酸淀粉钠；h)约0.1％至约0.2％二氧化硅；i)约0.3％至约0.7％硬脂酸镁。
本发明还进一步提供一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约0.1％至约25％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们药学上可接受的盐；b)约20％至约80％乳糖；c)约4％至约40％预胶凝化淀粉；d)约0.2％至约5％十二烷基硫酸钠；e)约0.5％至约15％抗坏血酸；f)约0.1％至约10％二氧化硅；g)约0.2％至约10％硬脂酸镁。
本发明还进一步提供一种药用组合物，该组合物包含a)约5％至约18％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚或它们的药学上可接受的盐；b)约47％至约77％乳糖；c)约25％至约35％预胶凝化淀粉；d)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；e)约1％至约3％抗坏血酸；f)约0.1％至约0.5％二氧化硅；
g)约0.2％至约0.5％硬脂酸镁。
以上药用组合物可以进一步用占组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣包膜。
实施例1.醋酸TSE-424-速溶制剂
*根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。用乳糖进行相应调节。
上表1制剂的制备是在制粒过程中掺入部分所述赋形剂，一部分以干粉在最后的混合步骤中加入。所述制剂的溶解曲线图证明，药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中确保药物最快释放。实施例2.TES-424制剂％W/W
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。
用MCC进行相应的调整。
b用于加工但不出现在最终产品。TSE-424剂量使用的颗粒物片剂重量，mg应用的膜包衣mg/片c1mg1％ 1006.02.5mg 1％ 25010.05mg5％ 1006.010mg 5％ 2008.020mg 5％ 40013.0c膜包衣悬浮液用White Opadry II(YS-30-18015)和纯水制备。
表1所示制剂的湿制粒法可以是将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合。将十二烷基硫酸钠溶于水中，在高剪切混合器中用以使各种粉末混合物制粒。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。干燥颗粒的粒度使其通过装有刀片的碾磨机以及使用20目或30目筛子进行控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠与磨细的颗粒在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行，应用包衣混悬剂来实现合适的膜包衣。实施例3.改进型TSE-424制剂％w/w
a根据TSE-424游离碱实际效价调节配方量。用乳糖进行相应的调整。b在加工中使用但不出现在最终制品中。实施例4.ERA-923制剂％w/w
a盐酸盐一水合物。根据实际效价调节用量(理论值＝89.34％)。b在加工中使用但不出现在最终制品中。
将ERA-923片剂压制成每片重量至多640mg的片剂，以达到目标剂量(至多100mg)。然后将片剂进行膜包衣。实施例5.用抗坏血酸作为抗氧化剂的稳定性制备包含1％有效成分(TSE-424)本发明制剂，对含有和不含抗坏血酸的制剂在25℃、60％相对湿度(RH)或者40℃、75％相对湿度下放置1、3、6个月以进行稳定性对比。这些制剂的稳定性数据提供如下，证实抗坏血酸组分在固体制剂中为雌激素药物(TSE-424)提供对抗氧化保护作用。
注释样品储藏在瓶中。实施例6.5％颗粒的TSE-424用于配制颗粒物(其中一种本发明活性药物约为2％至约8％(重量)，优选约5％)的优选载体或赋形剂系统可以使用以下重量百分比载体或赋形剂组分生产乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、羟基乙酸淀粉钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用5％颗粒的TSE-424作为有效成分本发明的制剂用以下颗粒部分和干燥部分组分制备。项目编号成分Mg/单位颗粒部分1 醋酸TSE-424 5.002 乳糖NF 26.603 微晶纤维素NF 25.004 预胶凝化淀粉NF 10.005 抗坏血酸USP 1.506 十二烷基硫酸钠NF 1.507 羟基乙酸淀粉钠NF 4.008 纯水USP Q.S.
73.60干燥部分9 乳糖NF(高流动性) 9.7510 微晶纤维素NF 10.0011 预胶凝化淀粉NF 4.0012 羟基乙酸淀粉钠NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸镁NF 0.50100.00将White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣应用于所述片剂，所述片剂如下压制TSE-424剂量片剂重量，mg所用的薄膜包衣mg/片5mg 100 6.010mg 200 8.020mg 400 13.0雷洛昔芬HCl制剂利用上述方法，本发明制剂可以使用实施例7-9组分的载体或赋形剂体系生产。以下的百分比表示各组分占整个赋形剂或载体体系的重量百分率。然后各制剂可以制成需要尺寸的片剂、球状体或其它固体剂型并如上所述包衣。这些制剂包括那些包含上述单位剂量的雷洛昔芬HCl作为活性药物的制剂，具体包括50mg、60mg、75mg、100mg和150mg单位剂量的制剂。
组分组合物％(w/w)实施例7乳糖 35％微晶纤维素 34％淀粉 20％十二烷基硫酸钠 2％硬脂酸镁 1％滑石粉 6.5％抗坏血酸 1.5％实施例8微晶纤维素 50％蔗糖 20％羟基乙酸淀粉钠 9.8％粉状纤维素 5％山梨糖醇酐单月桂酸酯 5％硬脂酸钙 8％二氧化硅 0.2％抗坏血酸钠 2％实施例9甘露醇 45.5％微晶纤维素 25％polyoxyol 20 cetostaryl醚 5％
聚乙烯聚吡咯烷酮 4％硬脂酸10％硅酸钙0.5％抗坏血酸 10％在干燥颗粒组合物和本发明最终产品中保持低水分含量也增强所得组合物的稳定性。
权利要求
1.一种用于制备药用制剂的药用载体或赋形剂体系，所述载体或赋形剂体系包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述药用制剂的约5％至约82％(重量)，其中所述总制剂的约4％至约40％包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；b)润滑剂，占所述药用制剂的约0.2％至约10％(重量)；c)任选润湿剂，占所述药用制剂的约0.2％至约5％(重量)；d)任选助流剂，占所述药用制剂的约0.1％至约10％(重量)。
2.权利要求1的药用载体或赋形剂体系，它还包含约0.5％至约15％(重量)的抗氧化剂。
3.权利要求1的药用载体或赋形剂体系，它还包含约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂。
4.权利要求3的药用载体或赋形剂体系，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯以及它们的混合物。
5.权利要求1-4任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述填充剂及崩解剂组分占制剂的约30％至约80％(重量)。
6.权利要求1-5任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述填充剂组分为一种或多种选自以下的组分乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
7.权利要求1-6任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述崩解剂组分为一种或多种选自以下的组分预胶凝化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原酸胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾体系。
8.权利要求7的药用载体或赋形剂体系，其中所述崩解剂泡腾体系使用选自以下的酸柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸；以及选自以下的碱性碳酸盐组分碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵。
9.权利要求1-8任一项的药用载体或赋形剂体系，其中用于本发明的崩解剂占约15％到约35％。
10.权利要求1-8任一项的药用载体或赋形剂体系，其中用于本发明的崩解剂占约20％到约35％。
11.权利要求1-10任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润滑剂选自硬脂酸金属盐、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸、脂肪族醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠。
12.权利要求1-11任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸。
13.权利要求1-12任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库脂钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯。
14.权利要求1-13任一项的药用载体或赋形剂体系，其中所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸金属盐、硅酸钙和十二烷基硫酸金属盐。
15.一种药用组合物，该组合物包含药用有效量的药理学活性药物和权利要求1-14任一项的药用载体或赋形剂体系。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述药物占最终组合物的约0.5％至约20％(重量)。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述药物占最终组合物的约1％至约5％(重量)。
18.权利要求15-17任一项的药用组合物，其中所述组合物为膜包衣或包囊化组合物。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述膜包衣或胶囊占最终组合物的至多约8％(重量)。
20.权利要求15-19任一项的药用组合物，其中所述药理学活性药物为非类固醇雌激素或组织选择性雌激素药物。
21.权利要求15-19任一项的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式I或II的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中Z选自以下部分 或 ；其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、苄氧基或卤素；或包括三氟甲基醚和三氯甲基醚的C1-C4卤代醚；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OHR4选自H、OH或其C1-C12酯或C1-C12烷基醚、卤素或C1-C4卤代醚、苄氧基、氰基、C1-C6烷基或三氟甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；n为1、2或3；Y选自a)以下部分 其中R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或任选被CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；或者R7和R8结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；b)五元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基；-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元饱和、不饱和或部分不饱和杂环，含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)桥连或稠合的双环杂环，含有6-12个碳原子且含有至多两个选自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)m-的杂原子，其中m是0-2的整数，所述杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C2-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1、-NHCOR1、-CONH(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基、-NO2和任选被1-3个(C1-C4)烷基取代的苯基。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
23.权利要求22的药用制剂，其中在所述式I或II化合物中，R7和R8通过-(CH2)p-连接形成的环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺。
24.权利要求21的药用制剂，其使用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为OH；R2-R6同权利要求1定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2。
25.权利要求14-18任一项的用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y同权利要求20定义。
26.权利要求25的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
27.权利要求25的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
28.权利要求26或27的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
29.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同权利要求21定义。
30.权利要求29的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
31.权利要求29的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
32.权利要求30或31的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
33.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为下式(VII)或(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、X和Y的可变取代基同权利要求24定义。
34.权利要求33的药用组合物，其中R1选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基或卤素；R2、R3、R5和R6独立选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基，优选三氟甲基，但是当R1为H时，R2不为OH；R4选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、苄氧基、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤代甲基；X选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、卤素；Y为以下部分 R7和R8独立选自H、C1-C6烷基或结合为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数，使得形成一个环，所述环任选被至多3个选自以下的取代基取代氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
35.权利要求33的药用组合物，其中R1为OH；R2-R6同前定义；X选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；Y为以下部分 且R7和R8连接在一起为-(CH2)r-，其中r是4-6的整数，形成一个任选被至多3个选自以下的取代基取代的环氢、羟基、卤基、C1-C4烷基、三卤代甲基、C1-C4烷氧基、三卤代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；或其药学上可接受的盐。
36.权利要求33或34的药用组合物，其中R7和R8连接在一起为-(CH2)p-，其中p是2-6的整数、优选4-6，如此形成的环任选被1-3个选自C1-C3烷基、三氟甲基、卤素、氢、苯基、硝基、-CN的取代基取代。
37.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐，
38.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物为2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚或其药学上可接受的盐。
39.权利要求21的药用组合物，其中所述药理学活性药物选自雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP 336156或它们的药学上可接受的盐。
40.一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约80％，其中所述制剂的约4％至约40％包含一种或多种崩解剂；c)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.5％；d)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5％；e)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5％。
41.权利要求40的药用组合物，该组合物还包含浓度为所述组合物的约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、或它们的混合物。
42.权利要求40或41的药用组合物，该组合物进一步用占所述组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣进行包衣。
43.一种药用组合物，该组合物包含a)药用有效量的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)一种或多种药学上可接受的填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约87％(重量)，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；c)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
44.权利要求43的药用组合物，该组合物还包含浓度为所述组合物的约0.5％至约5％(重量)的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、或它们的混合物。
45.权利要求43或44的药用组合物，该组合物进一步用占所述组合物的约0.3％至约8％(重量)的膜包衣进行包衣。
46.一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约2％至约8％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约32％至约38％乳糖；c)约32％至约38％微晶纤维素；d)约12％至约16％预胶凝化淀粉；e)约1％至约2％抗坏血酸；f)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；g)约4％至约8％羟基乙酸淀粉钠；h)约0.1％至约0.2％二氧化硅；i)约0.3％至约0.7％硬脂酸镁。
47.一种药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约0.1％至约25％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约20％至约80％乳糖；c)约4％至约40％预胶凝化淀粉；d)约0.2％至约5％十二烷基硫酸钠；e)约0.5％至约15％抗坏血酸；f)约0.1％至约10％二氧化硅；g)约0.2％至约10％硬脂酸镁。
48.权利要求47的药用组合物，该组合物包含(以重量计)a)约5％至约18％的1-[4-(2-氮杂环庚烷-1基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)-1H-吲哚-5-酚、或它们的药学上可接受的盐；b)约47％至约77％乳糖；c)约25％至约35％预胶凝化淀粉；d)约1％至约2％十二烷基硫酸钠；e)约1％至约3％抗坏血酸；f)约0.1％至约0.5％二氧化硅；g)约0.2％至约0.5％硬脂酸镁。
全文摘要
本发明包括新的药用载体或赋形剂体系以及口服药用制剂，所述制剂包括有效成分雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬、CP336156、或它们的类似物、或式(I)或(II)的化合物或它们的药学上可接受的盐其中Z为选自式(a、b或c)的部分；其中R
文档编号A61K47/12GK1450895SQ01815086
公开日2003年10月22日 申请日期2001年6月29日 优先权日2000年7月6日
发明者E·J·本贾明, W·A·笃林, J·G·瑟雅万施 申请人:惠氏公司
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