(3,5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1,2)二硫基(4,3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺的制作方法
专利名称：(3,5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1,2)二硫基(4,3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及一种化合物的晶型转变工艺，具体地说是一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺。
背景技术：
(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4氢-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮能够促进白细胞的生成，有助于阻止和治疗由细菌等微生物引起的感染(例如HIV病毒感染)和血液的紊乱(如中性白细胞减少)等相关疾病；此外，它对治疗人类肿瘤细胞H460和Lcc6有很好的效果，根据药效学和药代动力学研究表明它在人体内的抗肿瘤活性高，是将来一种很有价值的抗癌的药物分子。 但是，该化合物现有的精制溶剂为极性溶剂乙醇或异丙醇，所得的产品性状为橙黄色棉花状，这种性状结构使药物在人体内的吸收和利用都很困难，加之其分子本身的水溶性差，也导致该药物在人体内难以吸收利用，从而使得原有性状的不合理性更加凸显。
发明内容
本发明所要解决的技术技术问题，是提供一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，化合物由原来棉花状结构转变为无定形的粉末状或针状结晶化合物，在人体内的吸收和代谢上都会有所改善，有利于发挥药物疗效，并且因体积减小，使其贮存、运输更为简单方便，为未来制备该化合物药物的新剂型提供了条件。 本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的 —种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮的晶型
转变工艺，按照下列步骤顺序进行 a.取棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮，加入非极性溶剂，加热，回流，使棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液体A ;然后， b.将液体A冷却结晶或旋出滤液，得黄色无定形的粉末状或针状结晶固体(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 作为本发明的一种限定，非极性溶剂为饱和脂肪烷烃或烷基取代的苯类化合物。
作为上述限定的进一步限定，所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、异戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种。 本发明所提供的上述技术方案，是利用棉花状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4氢-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮本身的一些物理化学性质，将其在非极性的溶剂中加热至回流温度，使其形状改变成为无定形的粉末状或针状结晶，从而使得药物的性状发生了改变。
本发明所提供的转变工艺条件温和、操作简单，转变而来的无定形粉末状或针状结晶化合物分散性好、体积减小，较之原来的棉花状结构，提高药物在体内的吸收及代谢速度，有利于药物发挥疗效，贮存保管更为简单方便，为未来制备该药的新剂型提供了条件。
下面本发明将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施例方式
以下实施例均为(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮的由棉花状向粉末状无定形或针状结晶转变的晶型转变工艺。实施例l一8只用于说明本发明，并不是本发明的限定。
实施例1 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂石油醚，加热至60 90°C回流0. 5h，使棉花状药物全部溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例2 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂苯，加热至80 85°C，回流
1.5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生
改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。 实施例3 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂己烷，加热至65 70°C，回流lh，可观察到容器内的棉絮状物质已溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例4 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂庚烷，加热至85 105。C，回流2h，可观察到容器内的棉絮状物质已基本溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例5 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂环己烷，加热至80 85°C，回流lh，可观察到容器内的棉絮状物质已基本溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例6 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂异戊烷，加热至IO(TC，减压维持回流状态O. 25h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例7 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂甲苯，加热至ll(TC，回流
0. 5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生
改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。 实施例8 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂二甲苯，加热至120 140°C回流O. 5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
权利要求
一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，其特征在于该转变工艺按照下列步骤顺序进行a.取棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，加入非极性溶剂，加热，回流，使棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液体A；然后，b.将液体A冷却结晶或旋出滤液，得黄色粉末状无定形或针状结晶固体(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
2. 根据权利要求l所述的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯_5-酮的晶型转变工艺，其特征在于所述非极性溶剂为饱和脂肪烷烃或烷基取代的苯 类化合物。
3. 根据权利要求2所述的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯-5-酮的晶型转变工艺，其特征在于所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、异 戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，采用饱和脂肪烷烃及芳香烃等非极性溶剂处理棉絮状的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，通过加热使晶型由棉絮状变化为无定形或针状结晶。本发明的转变工艺条件温和、操作简单；通过转变制备的粉末状无定形或针状结晶化合物分散性好，可提高药物在体内的吸收及代谢速度，为该药物制备新的剂型提供了条件。
文档编号A61K31/407GK101723956SQ200910175209
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者魏爽 申请人:魏爽;石家庄凯恩德科技有限公司
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及一种化合物的晶型转变工艺，具体地说是一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺。
背景技术：
(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4氢-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮能够促进白细胞的生成，有助于阻止和治疗由细菌等微生物引起的感染(例如HIV病毒感染)和血液的紊乱(如中性白细胞减少)等相关疾病；此外，它对治疗人类肿瘤细胞H460和Lcc6有很好的效果，根据药效学和药代动力学研究表明它在人体内的抗肿瘤活性高，是将来一种很有价值的抗癌的药物分子。 但是，该化合物现有的精制溶剂为极性溶剂乙醇或异丙醇，所得的产品性状为橙黄色棉花状，这种性状结构使药物在人体内的吸收和利用都很困难，加之其分子本身的水溶性差，也导致该药物在人体内难以吸收利用，从而使得原有性状的不合理性更加凸显。
发明内容
本发明所要解决的技术技术问题，是提供一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，化合物由原来棉花状结构转变为无定形的粉末状或针状结晶化合物，在人体内的吸收和代谢上都会有所改善，有利于发挥药物疗效，并且因体积减小，使其贮存、运输更为简单方便，为未来制备该化合物药物的新剂型提供了条件。 本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的 —种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮的晶型
转变工艺，按照下列步骤顺序进行 a.取棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5_酮，加入非极性溶剂，加热，回流，使棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液体A ;然后， b.将液体A冷却结晶或旋出滤液，得黄色无定形的粉末状或针状结晶固体(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 作为本发明的一种限定，非极性溶剂为饱和脂肪烷烃或烷基取代的苯类化合物。
作为上述限定的进一步限定，所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、异戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种。 本发明所提供的上述技术方案，是利用棉花状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4氢-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮本身的一些物理化学性质，将其在非极性的溶剂中加热至回流温度，使其形状改变成为无定形的粉末状或针状结晶，从而使得药物的性状发生了改变。
本发明所提供的转变工艺条件温和、操作简单，转变而来的无定形粉末状或针状结晶化合物分散性好、体积减小，较之原来的棉花状结构，提高药物在体内的吸收及代谢速度，有利于药物发挥疗效，贮存保管更为简单方便，为未来制备该药的新剂型提供了条件。
下面本发明将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施例方式
以下实施例均为(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮的由棉花状向粉末状无定形或针状结晶转变的晶型转变工艺。实施例l一8只用于说明本发明，并不是本发明的限定。
实施例1 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂石油醚，加热至60 90°C回流0. 5h，使棉花状药物全部溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例2 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂苯，加热至80 85°C，回流
1.5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生
改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。 实施例3 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂己烷，加热至65 70°C，回流lh，可观察到容器内的棉絮状物质已溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯_5_酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例4 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂庚烷，加热至85 105。C，回流2h，可观察到容器内的棉絮状物质已基本溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例5 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂环己烷，加热至80 85°C，回流lh，可观察到容器内的棉絮状物质已基本溶解，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例6 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂异戊烷，加热至IO(TC，减压维持回流状态O. 25h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
实施例7 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡
咯-5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂甲苯，加热至ll(TC，回流
0. 5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生
改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟
甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。 至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。 实施例8 取lg棉花状药物(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡咯_5-酮，放到250mL的单口瓶中，加入一定量的非极性溶剂二甲苯，加热至120 140°C回流O. 5h，可观察到容器内的棉絮状物质已发生了改变，部分溶解，部分虽未溶解但晶型已发生改变，冷却结晶或旋出滤液，即得到黄色粉末状无定形或针状结晶的固体态(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
至此，完成了由棉花状向粉末状无定形或针状结晶的晶型转变。
权利要求
一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，其特征在于该转变工艺按照下列步骤顺序进行a.取棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，加入非极性溶剂，加热，回流，使棉絮状(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮溶解，得液体A；然后，b.将液体A冷却结晶或旋出滤液，得黄色粉末状无定形或针状结晶固体(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮。
2. 根据权利要求l所述的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯_5-酮的晶型转变工艺，其特征在于所述非极性溶剂为饱和脂肪烷烃或烷基取代的苯 类化合物。
3. 根据权利要求2所述的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2) 二硫基(4，3_b)吡 咯-5-酮的晶型转变工艺，其特征在于所述非极性溶剂为石油醚、己烷、庚烷、环己烷、异 戊烷、苯、甲苯或二甲苯中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮的晶型转变工艺，采用饱和脂肪烷烃及芳香烃等非极性溶剂处理棉絮状的(3，5-双三氟甲基)-6-氨基-4H-(1，2)二硫基(4，3-b)吡咯-5-酮，通过加热使晶型由棉絮状变化为无定形或针状结晶。本发明的转变工艺条件温和、操作简单；通过转变制备的粉末状无定形或针状结晶化合物分散性好，可提高药物在体内的吸收及代谢速度，为该药物制备新的剂型提供了条件。
文档编号A61K31/407GK101723956SQ200910175209
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者魏爽 申请人:魏爽;石家庄凯恩德科技有限公司
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