一种山梨醇铁注射液的制备方法
专利名称：一种山梨醇铁注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说是山梨醇铁注射液的制备方法。
背景技术：
山梨醇铁属于抗贫血药，通常每2ml注射液中含有50mg铁。山梨醇铁注射液主 要用于预防和治疗各种不宜口服铁剂者，如溃疡性结肠炎；或口服治疗无效的缺铁性贫血； 或者是需要迅速纠正贫血状况者。山梨醇铁注射液是山梨醇枸橼酸铁的灭菌胶体溶液。目前制备山梨醇铁注射液的 方法一般是先三氯化铁与氢氧化钠或碳酸钠反应生成浆状中间产物，浆状物再与山梨醇、 精制糊精、柠檬酸钠、无水碳酸钠按比例混合，在100°c水浴反应1小时，再在高压、120°C条 件下反应2小时，制成山梨醇铁母液。该母液冷却后再用乙醇、甲醇进行精制处理(以除去 小分子络合物)，再经干燥制成山梨醇铁，按照常规加入注射用水，制成注射液。该方法存在 以下不足之处(1)在制备山梨醇铁母液过程中，其反应速度不稳，反应过程难以控制，山 梨醇铁收率低。( 所制备的注射液稳定性差，在药物效期内常常有沉淀物产生。( 在生 产过程中需要用乙醇、甲醇进行精制，故生产工艺复杂、周期长、制造成本高，且安全性差、 环境不友好。为解决这一问题问题，本发明人曾采用透析方法对山梨醇铁母液进行处理，但 是透析过程中需要大量的饮用水进行交换，而且由于离子之间的交换速度较慢，严重影响 了生产速度。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的山梨醇铁注射液的制备方法，以克服上述方法的不 足之处。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的山梨醇铁注射液的制备方法，包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水 溶液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3份，碳酸氢钠2份，山梨醇1份，柠檬酸为总重量 的 0. 5%。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75°C 85°C，充分搅 拌，制成混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌 30 50分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500 4500分子量的膜过滤，制成含铁量为 25mg/mL的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。为了进一步提高山梨醇铁注射液的质量，以及便于存储、运输，可在上述d步工序的灌装后，对注射液进行冻干。其冻干工艺的优选步骤为(a)预冻先将山梨醇铁注射液降温至_5°C _8°C，冷冻40 60分钟)；然后再 降温至_40°C -55°C，冷冻40 60分钟；(b)升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至-25 _30°C，保温 6 8小时；再将制品温度升至-23 -27°C，保温8 10个小时；(c)再干燥将制品逐渐升温至38 40°C，保温1 2小时。本发明创新之处在于a、山梨醇铁合成的第一步选择三氯化铁与碳酸氢钠发生反 应，使反应更缓和一些，能够更好的控制反应速度，便于操作，从而节省了时间。b、将山梨醇 铁合成过程中将合成的山梨醇铁母液采用反渗透方法进行处理，既避免了采用糊精辅料所 带来的问题，又简化工艺，提高了生产效益，降低了生产成本。本发明所述的山梨醇铁注射液其工艺配方可选用以下主药和辅料每IOOOml注射用水中山梨醇铁(按铁量的25%计)100g，药用山梨醇80g。注射 液中还可加入吐温-80、苯甲醇等辅料。本发明所述的山梨醇铁注射液的制剂规格为50mg/aiil/支。本发明方法所制的山梨醇铁注射液，以临床适应症以及用法用量均与现有技术相 同。本发明方法所制的山梨醇铁注射液经急性、亚急性毒理实验未见毒性反应。
具体实施例方式以下实施例用于对本发明作进一步的详述。实施例1 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入适量的纯净水，制成 相应的水溶液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3kg，碳酸氢钠^g，山梨醇1kg，柠檬酸 0.03kg。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75V，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌50 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500分子量的膜过滤；制成含铁量为25mg/ ml的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 %的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。实施例2 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至80°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌30 分钟，反应生成山梨醇铁母液；
(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4500分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1-0. 5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。实施例3 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至85°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌40 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4000分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1-0. 5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装；(f)将上述制品按照以下方法冻干，制成冻干制剂预冻先将制品降温至_8°C，冷冻40分钟；然后再降温至_55°C，冷冻40分钟；升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至_25°C，保温8小时；再将 制品温度升至_27°C，保温8个小时；(g)再干燥将制品逐渐升温至40°C，保温1小时。实施例4 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至85°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌40 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4000分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装；(f)将上述制品按照以下方法冻干，制成冻干制剂预冻先将制品降温至_5°C，冷冻60分钟；然后再降温至_40°C，冷冻60分钟；升华干燥箱体内抽真空至10帕，将制品温度升至-30°C，保温8小时；再将制品 温度升至_23°C，保温10个小时；(g)再干燥将制品逐渐升温至38°C，保温2小时。对比例1(a)将三氯化铁与氢氧化钠在100°C的水溶液中充分搅拌反应浆状中间产物；(b)将上述浆状物与山梨醇、精制糊精、柠檬酸钠按比例混合，在100°C水浴反应1 小时，再在高压、120°C条件下反应2小时，制成山梨醇铁母液；(c)将该母液冷却后，再用乙醇、甲醇进行精制处理(以除去小分子络合物)，再经干燥制成山梨醇铁，按照常规加入注射用水，制成山梨醇铁注射液。对比例2(a)将三氯化铁与碳酸钠在100°C的水溶液中充分搅拌反应浆状中间产物；(b)将上述浆状物与山梨醇、精制糊精、柠檬酸钠按比例混合，在100°C水浴反应1 小时，再在高压、120°C条件下反应2小时，制成山梨醇铁母液；(c)将上述母液过滤，滤液加入纯净水透析至澄明度达标后，加入注射用水，至含 铁量约为25mg/mL，灌装、封口，即得山梨醇铁注射液。实施例5本发明方法与现有技术工艺的对比试验。
权利要求
1.一种山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水溶 液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3份，碳酸氢钠2份，山梨醇1份，柠檬酸为总重量的 0. 5%。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75°C 85°C，充分搅拌，制 成混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌30 50 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500 4500分子量的膜过滤，制成含铁量为 25mg/mL的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻，加入 0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。
2.根据权利要求1所述的山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于所述的d步工序灌 装后，对注射液进行冻干。
3.根据权利要求2所述的山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于所述冻干工艺为(a)预冻先将山梨醇铁注射液降温至_5°C _8°C，冷冻40 60分钟；然后再降温 至-40°C -55°C，冷冻40 60分钟；(b)升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至-25 _30°C，保温6 8 小时；再将制品温度升至-23 -27°C，保温8 10个小时；(c)再干燥将制品逐渐升温至38 40°C，保温1 2小时。
全文摘要
本发明公开了一种山梨醇铁注射液的制备方法，包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75℃～85℃，充分搅拌，制成混合液；(c)将上述混合液升温至100℃，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过膜过滤，制成山梨醇铁溶液；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅匀，炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。本发明方法既避免了采用糊精辅料所带来的问题，又简化工艺，提高了生产效益，降低了生产成本。
文档编号A61K9/08GK102078291SQ200910175248
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者张西果, 李晓斌, 梁凤林, 范永刚, 赵辉, 路玉峰 申请人:华北制药集团制剂有限公司
技术领域：
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说是山梨醇铁注射液的制备方法。
背景技术：
山梨醇铁属于抗贫血药，通常每2ml注射液中含有50mg铁。山梨醇铁注射液主 要用于预防和治疗各种不宜口服铁剂者，如溃疡性结肠炎；或口服治疗无效的缺铁性贫血； 或者是需要迅速纠正贫血状况者。山梨醇铁注射液是山梨醇枸橼酸铁的灭菌胶体溶液。目前制备山梨醇铁注射液的 方法一般是先三氯化铁与氢氧化钠或碳酸钠反应生成浆状中间产物，浆状物再与山梨醇、 精制糊精、柠檬酸钠、无水碳酸钠按比例混合，在100°c水浴反应1小时，再在高压、120°C条 件下反应2小时，制成山梨醇铁母液。该母液冷却后再用乙醇、甲醇进行精制处理(以除去 小分子络合物)，再经干燥制成山梨醇铁，按照常规加入注射用水，制成注射液。该方法存在 以下不足之处(1)在制备山梨醇铁母液过程中，其反应速度不稳，反应过程难以控制，山 梨醇铁收率低。( 所制备的注射液稳定性差，在药物效期内常常有沉淀物产生。( 在生 产过程中需要用乙醇、甲醇进行精制，故生产工艺复杂、周期长、制造成本高，且安全性差、 环境不友好。为解决这一问题问题，本发明人曾采用透析方法对山梨醇铁母液进行处理，但 是透析过程中需要大量的饮用水进行交换，而且由于离子之间的交换速度较慢，严重影响 了生产速度。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的山梨醇铁注射液的制备方法，以克服上述方法的不 足之处。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的山梨醇铁注射液的制备方法，包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水 溶液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3份，碳酸氢钠2份，山梨醇1份，柠檬酸为总重量 的 0. 5%。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75°C 85°C，充分搅 拌，制成混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌 30 50分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500 4500分子量的膜过滤，制成含铁量为 25mg/mL的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。为了进一步提高山梨醇铁注射液的质量，以及便于存储、运输，可在上述d步工序的灌装后，对注射液进行冻干。其冻干工艺的优选步骤为(a)预冻先将山梨醇铁注射液降温至_5°C _8°C，冷冻40 60分钟)；然后再 降温至_40°C -55°C，冷冻40 60分钟；(b)升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至-25 _30°C，保温 6 8小时；再将制品温度升至-23 -27°C，保温8 10个小时；(c)再干燥将制品逐渐升温至38 40°C，保温1 2小时。本发明创新之处在于a、山梨醇铁合成的第一步选择三氯化铁与碳酸氢钠发生反 应，使反应更缓和一些，能够更好的控制反应速度，便于操作，从而节省了时间。b、将山梨醇 铁合成过程中将合成的山梨醇铁母液采用反渗透方法进行处理，既避免了采用糊精辅料所 带来的问题，又简化工艺，提高了生产效益，降低了生产成本。本发明所述的山梨醇铁注射液其工艺配方可选用以下主药和辅料每IOOOml注射用水中山梨醇铁(按铁量的25%计)100g，药用山梨醇80g。注射 液中还可加入吐温-80、苯甲醇等辅料。本发明所述的山梨醇铁注射液的制剂规格为50mg/aiil/支。本发明方法所制的山梨醇铁注射液，以临床适应症以及用法用量均与现有技术相 同。本发明方法所制的山梨醇铁注射液经急性、亚急性毒理实验未见毒性反应。
具体实施例方式以下实施例用于对本发明作进一步的详述。实施例1 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入适量的纯净水，制成 相应的水溶液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3kg，碳酸氢钠^g，山梨醇1kg，柠檬酸 0.03kg。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75V，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌50 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500分子量的膜过滤；制成含铁量为25mg/ ml的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 %的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。实施例2 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至80°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌30 分钟，反应生成山梨醇铁母液；
(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4500分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1-0. 5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。实施例3 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至85°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌40 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4000分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1-0. 5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装；(f)将上述制品按照以下方法冻干，制成冻干制剂预冻先将制品降温至_8°C，冷冻40分钟；然后再降温至_55°C，冷冻40分钟；升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至_25°C，保温8小时；再将 制品温度升至_27°C，保温8个小时；(g)再干燥将制品逐渐升温至40°C，保温1小时。实施例4 (a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至85°C，充分搅拌，制成 混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌40 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为4000分子量的膜过滤；检测铁含量为25mg/ ml ；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻， 加入0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装；(f)将上述制品按照以下方法冻干，制成冻干制剂预冻先将制品降温至_5°C，冷冻60分钟；然后再降温至_40°C，冷冻60分钟；升华干燥箱体内抽真空至10帕，将制品温度升至-30°C，保温8小时；再将制品 温度升至_23°C，保温10个小时；(g)再干燥将制品逐渐升温至38°C，保温2小时。对比例1(a)将三氯化铁与氢氧化钠在100°C的水溶液中充分搅拌反应浆状中间产物；(b)将上述浆状物与山梨醇、精制糊精、柠檬酸钠按比例混合，在100°C水浴反应1 小时，再在高压、120°C条件下反应2小时，制成山梨醇铁母液；(c)将该母液冷却后，再用乙醇、甲醇进行精制处理(以除去小分子络合物)，再经干燥制成山梨醇铁，按照常规加入注射用水，制成山梨醇铁注射液。对比例2(a)将三氯化铁与碳酸钠在100°C的水溶液中充分搅拌反应浆状中间产物；(b)将上述浆状物与山梨醇、精制糊精、柠檬酸钠按比例混合，在100°C水浴反应1 小时，再在高压、120°C条件下反应2小时，制成山梨醇铁母液；(c)将上述母液过滤，滤液加入纯净水透析至澄明度达标后，加入注射用水，至含 铁量约为25mg/mL，灌装、封口，即得山梨醇铁注射液。实施例5本发明方法与现有技术工艺的对比试验。
权利要求
1.一种山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水溶 液；其中各组分的重量份比为三氯化铁3份，碳酸氢钠2份，山梨醇1份，柠檬酸为总重量的 0. 5%。(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75°C 85°C，充分搅拌，制 成混合液；(c)将上述混合液升温至100°C，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，保温搅拌30 50 分钟，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过孔径为3500 4500分子量的膜过滤，制成含铁量为 25mg/mL的山梨醇铁溶液；(e)按照每IOOOml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅勻，加入 0. 1 0.5%的活性炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。
2.根据权利要求1所述的山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于所述的d步工序灌 装后，对注射液进行冻干。
3.根据权利要求2所述的山梨醇铁注射液的制备方法，其特征在于所述冻干工艺为(a)预冻先将山梨醇铁注射液降温至_5°C _8°C，冷冻40 60分钟；然后再降温 至-40°C -55°C，冷冻40 60分钟；(b)升华干燥箱体内抽真空至10 15帕，将制品温度升至-25 _30°C，保温6 8 小时；再将制品温度升至-23 -27°C，保温8 10个小时；(c)再干燥将制品逐渐升温至38 40°C，保温1 2小时。
全文摘要
本发明公开了一种山梨醇铁注射液的制备方法，包括以下步骤(a)将三氯化铁、碳酸氢钠、山梨醇、柠檬酸的组分分别加入纯净水，制成相应的水溶液；(b)称取三氯化铁水溶液与碳酸氢钠水溶液混合后，升温至75℃～85℃，充分搅拌，制成混合液；(c)将上述混合液升温至100℃，依次加入山梨醇溶液和柠檬酸溶液，反应生成山梨醇铁母液；(d)将上述母液粗滤后再通过膜过滤，制成山梨醇铁溶液；(e)按照每1000ml注射用水，加入上述山梨醇铁溶液100g，药用山梨醇80g，搅匀，炭吸附、脱炭，过滤，灌装，封口。本发明方法既避免了采用糊精辅料所带来的问题，又简化工艺，提高了生产效益，降低了生产成本。
文档编号A61K9/08GK102078291SQ200910175248
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者张西果, 李晓斌, 梁凤林, 范永刚, 赵辉, 路玉峰 申请人:华北制药集团制剂有限公司
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