一种药物组合物及其制备方法
专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术：
三七与人参、西洋参同属五加科人参属，三者均为名贵中药材。近代对三七与人参 的化学成分研究表明，三七皂苷与人参皂苷近似，均以达玛烷型皂苷为主，但三七的总皂苷 含量高，在皂苷组成方面有意义的人参皂苷Rbl和Rgl均高于人参。皂苷是三七主要活性成分之一，此外，还含止血有效成分三七素，以及多糖、氨基 酸、挥发油、黄酮及微量元素等。从三七中提取分离得到的单体皂苷有人参皂苷Rbl、Rb2、 Re、Rd、Re、Rf、Rgl、Rg2、Rg3、Rhl、Rh2、三七皂苷Rl、R2、R4等，三七中的不同皂苷其药理作 用各不相同，各组份间有的具有协同增效作用，有的起拮抗作用，从而使三七总皂苷表现出 的药理作用很独特。本发明多组份组合物三七总皂苷含有可定量的十个组份外，还含其它 多种组份，因此，也应具有广泛的药理作用。从三七总皂苷的药理文献资料可知其具有以下 各方面的药理作用 1.对心血管系统的作用(1)对心脏的作用人参皂苷Rbl和人参皂苷Re均可减少缺血再灌注心肌细胞的 凋亡，而人参皂苷Rbl的效果优于人参皂苷Re ；人参皂苷Re对心肌缺血造成的心脏损害， 有显著的保护作用；人参皂苷Rbl可能具有抑制缺血再灌注心肌细胞凋亡的作用，从而减 轻心肌缺血再灌注损伤。另有报道三七皂苷能扩张冠脉，增加冠脉血流量，三七总皂苷能增 加心肌营养血流量，改善心肌微循环，明显降低心肌耗氧量；三七总皂苷还被证明是三七治 疗缺血性心脏病的基础。(2)对血管、血压的作用人参二醇组皂苷可致血压明显下降，三醇组皂苷可引起 血压升高。据报告，人参皂苷Re及Rgl对狗血管呈扩张作用，Rb2、Rc仅有微弱血管扩张， 认为Rgl引起降压前的升压作用最大。三七有扩张血管、降低血压作用，目前普遍认为三七 总皂苷是钙通道阻滞剂。同时，三七能扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑 血循环，对脑缺血损伤有保护作用。(3)抗休克作用人参二醇组皂苷能抑制血管紧张素转化酶的活性，改善微循环， 增加有效循环血量，提高休克犬的存活率。人参三醇皂苷具有抗休克作用，快速改善心肌缺 血和缺氧，治疗和预防冠心病。三七总皂苷能降低耗氧量和抗实验性心肌缺血提示其可能 具有抗休克和改善休克时心功能障碍的作用；三七总皂苷对兔失血性休克及肠道缺血性休 克具有一定疗效。(4)抗心律失常人参二醇组皂苷能降低离体大鼠右心房的自律性，在治疗量时 对多种模型的心律失常均有明显的对抗作用。三七总皂苷对几种实验性心律失常模型(氯 仿诱发的小鼠心室纤颤、氯化钡和乌头碱诱发的心律失常)均有明显对抗作用。还有实验 证明三七中人参三醇苷对整体大鼠结扎冠脉诱发心肌缺血及再灌注损伤所致心律失常具 有明显的抑制作用。
2.对血液和造血系统的影响现代药理学研究表明三七不但具有良好的止血、活血化瘀双向药理作用，还具有 明显的补血作用，能促进血液中红细胞、白细胞、血小板等各类血液细胞分裂生长，增加数 目，并保持正常水平。三七总皂苷对家兔、大白鼠实验性血栓形成均有明显抑制作用；静脉 注射可以明显抑制凝血所致弥漫性血管内凝血、动物血小板数目的下降和纤维蛋白降解产 物的增加。三七总皂苷还可明显降低冠心病患者的血小板黏附和聚集，亦可改善微循环，抗 血栓形成。 3.对中枢神经系统的作用人参皂苷Rg类有中枢兴奋作用，Rb类呈镇静作用；Rgl与学习过程有关，而Rbl与 记忆和安定作用有关。(1)益智作用三七皂苷Rgl和Rbl能显著增强小鼠的学习和记忆能力，对亚硝酸 钠及40%乙醇造成的小鼠记忆不良均有不同程度的对抗作用。(2)镇静、镇痛作用三七总皂苷、三七单体Rbl均有显著的镇静作用，并能协同中 枢抑制药的抑制作用，同时，对化学性和热刺激性引起的疼痛均有明显的镇痛作用。(3)对神经细胞的作用人参皂苷Rbl对缺血性脑损伤有保护作用，但并不呈剂量 依赖性；实验发现低浓度人参皂苷Rbl对诱导细胞增殖有明显促进作用，高浓度则显示抑 制作用。实验观察三七总皂苷对模型细胞的保护作用，发现三七总皂苷对能量代谢障碍引 起的神经细胞损伤有保护作用。人参皂苷Rbl可能是三七对神经细胞起保护作用的主成分 之一。对脑出血受损神经元的保护作用，对脑缺血性损伤的保护作用，对脊髓损伤后的 保护作用，对老年性痴呆病理损害的保护作用。4.对免疫系统的作用有研究表明人参皂苷Rg3在体外能明显增强自然杀伤(NK) 细胞的吞噬活性，而NK细胞的吞噬功能属于机体非特异性免疫功能；人参皂苷Rbl可以增 强体液免疫。5.抗衰老作用三七总皂苷具有抗衰老、预防动脉硬化的作用，其中二醇型皂苷 具有清除氧自由基的作用，而人参皂苷Rgl则通过抗氧化作用和抑制胞内钙超载，从而抑 制神经细胞凋亡和前炎因子增多，延缓衰老。6.抗肿瘤作用三七总皂苷可通过直接杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长或转 移、诱导肿瘤细胞凋亡或诱导肿瘤细胞分化使其逆转、增强和刺激机体免疫功能等多种方 式起到抗肿瘤作用。另外，人参皂苷Rg3、Rh2的抗癌作用也有相关报道。7.对糖代谢的影响三七皂苷有升高或降低血糖的作用，且三七皂苷对血糖的影 响取决于动物状态及机体血糖水平，因而具有自动双向调节血糖的功能。8.促进视网膜节细胞再生。9.抗纤维化抗肝纤维化，抗肺纤维化，防治肾间质纤维化。10.抗炎作用对多种实验性炎症模型有良好的抗炎活性。2009年03月25日公开的发明专利“三七总皂苷的药物组合物”，该发明申请保护 的组合物以三七中的五个主要皂苷成分人参皂苷Rbl、Rgl、RcURe及三七皂苷Rl为基础， 再组合人参皂苷Rb2或Rb3或Rb2和Rb3。专利中还说明了组合物的制备方法，该发明采用 的是先分离提纯各组份，再将它们混合的方法，这不仅弃去了许多有效成分，还使其制备成本相当高。 另外，现有技术的三七总皂苷含有的可定量组份为5个，总含量为65% 80%， 还含有相当比例的未知杂质，这些杂质的药物间相互作用不明确，从而在临床的质量控制 及应用方面带来诸多问题，增加了不良反应如皮肤过敏、寒战、丘疹、心悸、气短等的发生概率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的三七总皂苷杂质含量高、副作用多的缺陷，提 供一种药物组合物，其有效成分含量可定量，可定量的皂苷组份、氯化钠及总氨基酸的总含 量大于90%，质量稳定可控，安全性高。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂 苷Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Re、人参皂苷Rhl、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。所述药物组合物各组分优选的重量百分比为
人参皂苷 Rbl 30. 0%~ 40. 0%
人参皂苷 Rgl 25. 0%~ 35. 0% 三七皂苷Rl 7. 0%~ 15. 0% 人参皂苷Rd 7. 0%~ 10. 0% 人参皂苷Re 4. 0% ~ 7. 0% 人参皂苷Rf 0. 3% ~ 2. 0% 人参皂苷Rc 0. 5% ~ 2. 0% 人参皂苷Rhl 0. 5% ~ 3. 0% 人参皂苷Rb2 0. 5% ~ 3. 0%
人参皂苷 Rg3 0. 5%~2. 0%。优选地，本发明药物组合物还有重量百分比为0.1% -1.0%的氯化钠。更优选地，本发明药物组合物还含有重量百分比为0. 2% -1. 2%的总氨基酸。本发明所述药物组合物经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成 注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、合剂、糖浆剂。在本发明的实施例中，具体提供一种三七总皂苷注射剂及其制备方法，该注射剂 与现有的三七总皂苷注射剂相比，结构明确组份增加、结构明确组份含量明显提高、质量更 稳定可控、安全性更好。本发明还提供所述组合物在制备治疗冠心病、脑卒中、心绞痛、高血压、高血脂、视 网膜中央静脉栓塞的药物中的应用。
为了克服现有技术制备方法复杂且成本高的缺陷，本发明 还提供所述药物组合物 的制备方法，包含以下步骤步骤1 三七用60% -85%乙醇浸润，磨碎成粗粉，加乙醇回流提取2 4次，每次 0. 5 2小时，收集提取液，过滤；步骤2 取滤液回收乙醇，上大孔吸附树脂柱，依次用水和60% 80%的乙醇液洗 脱，将醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，60% 80 %乙醇液洗脱，将洗脱液减压浓 缩，上三氧化二铝柱，70% -80%乙醇洗脱，将洗脱液浓缩；步骤3 将步骤2所得浓缩液再用丙酮重结晶精制，干燥，即得本发明所述三七总皂苷。 优选地，步骤1回流步骤所用乙醇浓度为60 % 85 %。优选地，步骤1回流步骤所用乙醇用量为三七重量的5 13倍。药材来源，五加科植物三七(Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen)的干燥根及根 茎。本发明所述方法制备的药物组合物，其有效成分含量可定量，可定量皂苷组份、氯化钠 及总氨基酸的总含量大于90%，质量稳定，可控性增强，安全性提高。本发明对三七中的皂苷部分进行整体的提取分离，在去除杂质的同时尽量保留较 多的有效成分，以及调整提取物中主要皂苷组份的比例，采用丙酮精制步骤使主要成分保 持人参皂苷Rbl的含量比人参皂苷Rgl高5% 10%，在保证药效的同时使二者在不良反 应方面有互相抑制作用。与市售的三七总皂苷相比，本发明所述药物组合物的优点在于1.经毒理、药理实验证明，最大耐受量与半数致死剂量均明显提高；2.还具有提高衰老状态下内源性抗氧化酶活性，清除体内氧自由基，提高机体的 免疫功能的作用；3.改善缺血心肌的血流动力学功能以及心肌缺氧耐受功能；4.可降低MDA含量、提高SOD活力，减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血脑组 织发挥保护作用；5.本发明所述药物组合物中人参皂苷Rbl与人参皂苷Rgl的比例即可保证药效的 发挥，又能避免溶血不良反应的发生。
具体实施例方式下面结合实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。实施例1、制备本发明所述药物组合物称取三七10公斤，用重量比1倍量的60 85%乙醇浸润、泡软，湿法磨碎成粗粉， 分别加干药材重量5、6、6倍的70%乙醇，回流提取3次，每次1小时，收集提取液，过滤。取 滤液回收乙醇至无醇味，加水制成每Iml含0. 5g生药的溶液，上大孔吸附树脂柱，分别用 水、70 %乙醇液洗脱，醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，70%乙醇液洗脱，收集乙醇 洗脱部分，减压浓缩，洗脱液浓缩，上三氧化二铝柱，85%乙醇洗脱，洗脱液浓缩。再以丙酮 重结晶精制，干燥，得本发明所述药物组合物。有效成分含量测定对照提取物溶液的制备精密称取在60°C减压干燥2小时的三七总皂苷对照提取物适量，加70%甲醇溶解，制成每Iml含2. 5mg的溶液，即得。供试品溶液的制备精密称取本品适量，加70%甲醇溶解并稀释成每Iml含三七 总皂苷2. 5mg的溶液，即得。测定法分别精密吸取对照提取物溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪， 测定，即得。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相Α，以水为流动相B，按下表 中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟1. Oml (4. 6 X 150mm, 5 μ m)或1. 5ml (4. 6 X 250mm, 5 μ m)；检测波长为203nm ；柱温25 V。人参皂苷Rgl与人参皂苷Re的分离度应大于1. 5， 理论板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于6000。
权利要求
1.一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂苷 Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Re、人参皂苷Rhl、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量百分比为 人参皂苷 Rbl 30. 0%~40. 0%人参皂苷 Rgl25. 0%~ 35. 0%三七皂苷Rl7. 0%~ 15. 0%人参皂苷Rd7. 0%~ 10. 0%人参皂苷Re4. 0% ~ 7. 0%人参皂苷Rf0. 3% ~ 2. 0%人参皂苷Rc0. 5% ~ 2. 0%人参皂苷Rhl0. 5% ~ 3. 0%人参皂苷Rb20. 5% ~ 3. 0%人参皂苷 Rg3 0. 5%~2. 0%。
3.根据权利要求ι所述的药物组合物，其特征在于还有重量百分比为0.1%-1.0%的 氯化钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比为0.2% -1. 2% 的总氨基酸。
5.根据权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物经过常规 加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、 丸剂、滴丸、合剂或糖浆剂。
6.权利要求1-5任一项所述药物组合物在制备治疗冠心病、脑卒中、心绞痛、高血压、 高血脂、视网膜中央静脉栓塞的药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述药物组合物的制备方法，包含以下步骤步骤1 三七用60% -85%乙醇浸润，磨碎成粗粉，加乙醇回流提取2 4次，每次 0. 5 2小时，收集提取液，过滤；步骤2 取滤液回收乙醇，上大孔吸附树脂柱，依次用水和60% 80%的乙醇液洗脱， 将醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，60% 80%乙醇液洗脱，将洗脱液减压浓缩， 上三氧化二铝柱，70% -80%乙醇洗脱，将洗脱液浓缩；步骤3 将步骤2所得浓缩液再用丙酮重结晶，干燥，即得本发明所述药物组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1回流步骤所用乙醇浓度为 60% 85%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1回流步骤所用乙醇用量为三七 重量的5 13倍。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Rc、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。本发明还提供所述药物组合物的制备方法。本发明所述药物组合物成分明确，与现有技术的三七总皂苷相比质量稳定、可控性好，急性毒性、异常毒性、溶血等试验结果表明，本发明所述药物组合物安全性更高，具有广泛的临床应用前景。
文档编号A61P3/06GK102028700SQ20091017560
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月24日 优先权日2009年9月24日
发明者张国丽, 杨兆祥, 王子幼 申请人:昆明制药集团股份有限公司
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术：
三七与人参、西洋参同属五加科人参属，三者均为名贵中药材。近代对三七与人参 的化学成分研究表明，三七皂苷与人参皂苷近似，均以达玛烷型皂苷为主，但三七的总皂苷 含量高，在皂苷组成方面有意义的人参皂苷Rbl和Rgl均高于人参。皂苷是三七主要活性成分之一，此外，还含止血有效成分三七素，以及多糖、氨基 酸、挥发油、黄酮及微量元素等。从三七中提取分离得到的单体皂苷有人参皂苷Rbl、Rb2、 Re、Rd、Re、Rf、Rgl、Rg2、Rg3、Rhl、Rh2、三七皂苷Rl、R2、R4等，三七中的不同皂苷其药理作 用各不相同，各组份间有的具有协同增效作用，有的起拮抗作用，从而使三七总皂苷表现出 的药理作用很独特。本发明多组份组合物三七总皂苷含有可定量的十个组份外，还含其它 多种组份，因此，也应具有广泛的药理作用。从三七总皂苷的药理文献资料可知其具有以下 各方面的药理作用 1.对心血管系统的作用(1)对心脏的作用人参皂苷Rbl和人参皂苷Re均可减少缺血再灌注心肌细胞的 凋亡，而人参皂苷Rbl的效果优于人参皂苷Re ；人参皂苷Re对心肌缺血造成的心脏损害， 有显著的保护作用；人参皂苷Rbl可能具有抑制缺血再灌注心肌细胞凋亡的作用，从而减 轻心肌缺血再灌注损伤。另有报道三七皂苷能扩张冠脉，增加冠脉血流量，三七总皂苷能增 加心肌营养血流量，改善心肌微循环，明显降低心肌耗氧量；三七总皂苷还被证明是三七治 疗缺血性心脏病的基础。(2)对血管、血压的作用人参二醇组皂苷可致血压明显下降，三醇组皂苷可引起 血压升高。据报告，人参皂苷Re及Rgl对狗血管呈扩张作用，Rb2、Rc仅有微弱血管扩张， 认为Rgl引起降压前的升压作用最大。三七有扩张血管、降低血压作用，目前普遍认为三七 总皂苷是钙通道阻滞剂。同时，三七能扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑 血循环，对脑缺血损伤有保护作用。(3)抗休克作用人参二醇组皂苷能抑制血管紧张素转化酶的活性，改善微循环， 增加有效循环血量，提高休克犬的存活率。人参三醇皂苷具有抗休克作用，快速改善心肌缺 血和缺氧，治疗和预防冠心病。三七总皂苷能降低耗氧量和抗实验性心肌缺血提示其可能 具有抗休克和改善休克时心功能障碍的作用；三七总皂苷对兔失血性休克及肠道缺血性休 克具有一定疗效。(4)抗心律失常人参二醇组皂苷能降低离体大鼠右心房的自律性，在治疗量时 对多种模型的心律失常均有明显的对抗作用。三七总皂苷对几种实验性心律失常模型(氯 仿诱发的小鼠心室纤颤、氯化钡和乌头碱诱发的心律失常)均有明显对抗作用。还有实验 证明三七中人参三醇苷对整体大鼠结扎冠脉诱发心肌缺血及再灌注损伤所致心律失常具 有明显的抑制作用。
2.对血液和造血系统的影响现代药理学研究表明三七不但具有良好的止血、活血化瘀双向药理作用，还具有 明显的补血作用，能促进血液中红细胞、白细胞、血小板等各类血液细胞分裂生长，增加数 目，并保持正常水平。三七总皂苷对家兔、大白鼠实验性血栓形成均有明显抑制作用；静脉 注射可以明显抑制凝血所致弥漫性血管内凝血、动物血小板数目的下降和纤维蛋白降解产 物的增加。三七总皂苷还可明显降低冠心病患者的血小板黏附和聚集，亦可改善微循环，抗 血栓形成。 3.对中枢神经系统的作用人参皂苷Rg类有中枢兴奋作用，Rb类呈镇静作用；Rgl与学习过程有关，而Rbl与 记忆和安定作用有关。(1)益智作用三七皂苷Rgl和Rbl能显著增强小鼠的学习和记忆能力，对亚硝酸 钠及40%乙醇造成的小鼠记忆不良均有不同程度的对抗作用。(2)镇静、镇痛作用三七总皂苷、三七单体Rbl均有显著的镇静作用，并能协同中 枢抑制药的抑制作用，同时，对化学性和热刺激性引起的疼痛均有明显的镇痛作用。(3)对神经细胞的作用人参皂苷Rbl对缺血性脑损伤有保护作用，但并不呈剂量 依赖性；实验发现低浓度人参皂苷Rbl对诱导细胞增殖有明显促进作用，高浓度则显示抑 制作用。实验观察三七总皂苷对模型细胞的保护作用，发现三七总皂苷对能量代谢障碍引 起的神经细胞损伤有保护作用。人参皂苷Rbl可能是三七对神经细胞起保护作用的主成分 之一。对脑出血受损神经元的保护作用，对脑缺血性损伤的保护作用，对脊髓损伤后的 保护作用，对老年性痴呆病理损害的保护作用。4.对免疫系统的作用有研究表明人参皂苷Rg3在体外能明显增强自然杀伤(NK) 细胞的吞噬活性，而NK细胞的吞噬功能属于机体非特异性免疫功能；人参皂苷Rbl可以增 强体液免疫。5.抗衰老作用三七总皂苷具有抗衰老、预防动脉硬化的作用，其中二醇型皂苷 具有清除氧自由基的作用，而人参皂苷Rgl则通过抗氧化作用和抑制胞内钙超载，从而抑 制神经细胞凋亡和前炎因子增多，延缓衰老。6.抗肿瘤作用三七总皂苷可通过直接杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长或转 移、诱导肿瘤细胞凋亡或诱导肿瘤细胞分化使其逆转、增强和刺激机体免疫功能等多种方 式起到抗肿瘤作用。另外，人参皂苷Rg3、Rh2的抗癌作用也有相关报道。7.对糖代谢的影响三七皂苷有升高或降低血糖的作用，且三七皂苷对血糖的影 响取决于动物状态及机体血糖水平，因而具有自动双向调节血糖的功能。8.促进视网膜节细胞再生。9.抗纤维化抗肝纤维化，抗肺纤维化，防治肾间质纤维化。10.抗炎作用对多种实验性炎症模型有良好的抗炎活性。2009年03月25日公开的发明专利“三七总皂苷的药物组合物”，该发明申请保护 的组合物以三七中的五个主要皂苷成分人参皂苷Rbl、Rgl、RcURe及三七皂苷Rl为基础， 再组合人参皂苷Rb2或Rb3或Rb2和Rb3。专利中还说明了组合物的制备方法，该发明采用 的是先分离提纯各组份，再将它们混合的方法，这不仅弃去了许多有效成分，还使其制备成本相当高。 另外，现有技术的三七总皂苷含有的可定量组份为5个，总含量为65% 80%， 还含有相当比例的未知杂质，这些杂质的药物间相互作用不明确，从而在临床的质量控制 及应用方面带来诸多问题，增加了不良反应如皮肤过敏、寒战、丘疹、心悸、气短等的发生概率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的三七总皂苷杂质含量高、副作用多的缺陷，提 供一种药物组合物，其有效成分含量可定量，可定量的皂苷组份、氯化钠及总氨基酸的总含 量大于90%，质量稳定可控，安全性高。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂 苷Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Re、人参皂苷Rhl、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。所述药物组合物各组分优选的重量百分比为
人参皂苷 Rbl 30. 0%~ 40. 0%
人参皂苷 Rgl 25. 0%~ 35. 0% 三七皂苷Rl 7. 0%~ 15. 0% 人参皂苷Rd 7. 0%~ 10. 0% 人参皂苷Re 4. 0% ~ 7. 0% 人参皂苷Rf 0. 3% ~ 2. 0% 人参皂苷Rc 0. 5% ~ 2. 0% 人参皂苷Rhl 0. 5% ~ 3. 0% 人参皂苷Rb2 0. 5% ~ 3. 0%
人参皂苷 Rg3 0. 5%~2. 0%。优选地，本发明药物组合物还有重量百分比为0.1% -1.0%的氯化钠。更优选地，本发明药物组合物还含有重量百分比为0. 2% -1. 2%的总氨基酸。本发明所述药物组合物经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成 注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、合剂、糖浆剂。在本发明的实施例中，具体提供一种三七总皂苷注射剂及其制备方法，该注射剂 与现有的三七总皂苷注射剂相比，结构明确组份增加、结构明确组份含量明显提高、质量更 稳定可控、安全性更好。本发明还提供所述组合物在制备治疗冠心病、脑卒中、心绞痛、高血压、高血脂、视 网膜中央静脉栓塞的药物中的应用。
为了克服现有技术制备方法复杂且成本高的缺陷，本发明 还提供所述药物组合物 的制备方法，包含以下步骤步骤1 三七用60% -85%乙醇浸润，磨碎成粗粉，加乙醇回流提取2 4次，每次 0. 5 2小时，收集提取液，过滤；步骤2 取滤液回收乙醇，上大孔吸附树脂柱，依次用水和60% 80%的乙醇液洗 脱，将醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，60% 80 %乙醇液洗脱，将洗脱液减压浓 缩，上三氧化二铝柱，70% -80%乙醇洗脱，将洗脱液浓缩；步骤3 将步骤2所得浓缩液再用丙酮重结晶精制，干燥，即得本发明所述三七总皂苷。 优选地，步骤1回流步骤所用乙醇浓度为60 % 85 %。优选地，步骤1回流步骤所用乙醇用量为三七重量的5 13倍。药材来源，五加科植物三七(Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen)的干燥根及根 茎。本发明所述方法制备的药物组合物，其有效成分含量可定量，可定量皂苷组份、氯化钠 及总氨基酸的总含量大于90%，质量稳定，可控性增强，安全性提高。本发明对三七中的皂苷部分进行整体的提取分离，在去除杂质的同时尽量保留较 多的有效成分，以及调整提取物中主要皂苷组份的比例，采用丙酮精制步骤使主要成分保 持人参皂苷Rbl的含量比人参皂苷Rgl高5% 10%，在保证药效的同时使二者在不良反 应方面有互相抑制作用。与市售的三七总皂苷相比，本发明所述药物组合物的优点在于1.经毒理、药理实验证明，最大耐受量与半数致死剂量均明显提高；2.还具有提高衰老状态下内源性抗氧化酶活性，清除体内氧自由基，提高机体的 免疫功能的作用；3.改善缺血心肌的血流动力学功能以及心肌缺氧耐受功能；4.可降低MDA含量、提高SOD活力，减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血脑组 织发挥保护作用；5.本发明所述药物组合物中人参皂苷Rbl与人参皂苷Rgl的比例即可保证药效的 发挥，又能避免溶血不良反应的发生。
具体实施例方式下面结合实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。实施例1、制备本发明所述药物组合物称取三七10公斤，用重量比1倍量的60 85%乙醇浸润、泡软，湿法磨碎成粗粉， 分别加干药材重量5、6、6倍的70%乙醇，回流提取3次，每次1小时，收集提取液，过滤。取 滤液回收乙醇至无醇味，加水制成每Iml含0. 5g生药的溶液，上大孔吸附树脂柱，分别用 水、70 %乙醇液洗脱，醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，70%乙醇液洗脱，收集乙醇 洗脱部分，减压浓缩，洗脱液浓缩，上三氧化二铝柱，85%乙醇洗脱，洗脱液浓缩。再以丙酮 重结晶精制，干燥，得本发明所述药物组合物。有效成分含量测定对照提取物溶液的制备精密称取在60°C减压干燥2小时的三七总皂苷对照提取物适量，加70%甲醇溶解，制成每Iml含2. 5mg的溶液，即得。供试品溶液的制备精密称取本品适量，加70%甲醇溶解并稀释成每Iml含三七 总皂苷2. 5mg的溶液，即得。测定法分别精密吸取对照提取物溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪， 测定，即得。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相Α，以水为流动相B，按下表 中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟1. Oml (4. 6 X 150mm, 5 μ m)或1. 5ml (4. 6 X 250mm, 5 μ m)；检测波长为203nm ；柱温25 V。人参皂苷Rgl与人参皂苷Re的分离度应大于1. 5， 理论板数按人参皂苷Rgl峰计算应不低于6000。
权利要求
1.一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl、三七皂苷R1、人参皂苷 Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Re、人参皂苷Rhl、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量百分比为 人参皂苷 Rbl 30. 0%~40. 0%人参皂苷 Rgl25. 0%~ 35. 0%三七皂苷Rl7. 0%~ 15. 0%人参皂苷Rd7. 0%~ 10. 0%人参皂苷Re4. 0% ~ 7. 0%人参皂苷Rf0. 3% ~ 2. 0%人参皂苷Rc0. 5% ~ 2. 0%人参皂苷Rhl0. 5% ~ 3. 0%人参皂苷Rb20. 5% ~ 3. 0%人参皂苷 Rg3 0. 5%~2. 0%。
3.根据权利要求ι所述的药物组合物，其特征在于还有重量百分比为0.1%-1.0%的 氯化钠。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有重量百分比为0.2% -1. 2% 的总氨基酸。
5.根据权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物经过常规 加工直接或间接加入药学上可接受的辅料制成注射液、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、 丸剂、滴丸、合剂或糖浆剂。
6.权利要求1-5任一项所述药物组合物在制备治疗冠心病、脑卒中、心绞痛、高血压、 高血脂、视网膜中央静脉栓塞的药物中的应用。
7.权利要求1-4任一项所述药物组合物的制备方法，包含以下步骤步骤1 三七用60% -85%乙醇浸润，磨碎成粗粉，加乙醇回流提取2 4次，每次 0. 5 2小时，收集提取液，过滤；步骤2 取滤液回收乙醇，上大孔吸附树脂柱，依次用水和60% 80%的乙醇液洗脱， 将醇洗脱液浓缩，再上大孔离子交换树脂柱，60% 80%乙醇液洗脱，将洗脱液减压浓缩， 上三氧化二铝柱，70% -80%乙醇洗脱，将洗脱液浓缩；步骤3 将步骤2所得浓缩液再用丙酮重结晶，干燥，即得本发明所述药物组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1回流步骤所用乙醇浓度为 60% 85%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1回流步骤所用乙醇用量为三七 重量的5 13倍。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物，其组份包括人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Rc、人参皂苷Rh1、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rg3。本发明还提供所述药物组合物的制备方法。本发明所述药物组合物成分明确，与现有技术的三七总皂苷相比质量稳定、可控性好，急性毒性、异常毒性、溶血等试验结果表明，本发明所述药物组合物安全性更高，具有广泛的临床应用前景。
文档编号A61P3/06GK102028700SQ20091017560
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月24日 优先权日2009年9月24日
发明者张国丽, 杨兆祥, 王子幼 申请人:昆明制药集团股份有限公司
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