一种特拉唑嗪膜剂及其制备方法
专利名称：一种特拉唑嗪膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种特拉唑嗪速溶膜制剂工艺，特拉唑嗪以分子状态、无定形、胶 团或胶束的形式均勻分散于水速溶性高分子膜材料中，制备成的膜剂遇水迅速溶化，具 有速效性等优点。
背景技术：
特拉唑嗪是选择性α-肾上腺受体阻断剂，可以选择性地阻断膀胱颈、前列腺 和尿道平滑肌上的肾上腺Q1-受体，松驰平滑肌而又不影响膀胱壁的收缩力，达到缓解 膀胱出口动力性梗阻的作用，使排尿梗阻症状迅速解除，从而改善良性前列腺肥大病人 的尿流动力和临床症状。特拉唑嗪还可以选择性地抑制血管壁交感神经末稍突触后膜的Ci1-受体，松驰 血管平滑肌，改善血管张力，从而使体循环外周血管阻力变小，使立、卧位时的收缩压 和舒张压均降低，并使之维持正常状 态。特拉唑嗪的临床适应症主要用于良性前列腺增生和高血压。常规的口服固体制剂如片剂、胶囊剂，在体内一般需经过崩解、分散、溶出过 程，以分子状态分散于胃肠液中，才可以被生物膜吸收。特拉唑嗪在水中不易溶解，其盐酸盐在水中略溶，在热水中溶解，特拉唑嗪的 其他成盐化合物溶解度与盐酸盐类似，特拉唑嗪的常规剂型为胶囊和片剂，药物从胶囊 和片剂中溶出或释放的速度相对较慢。作为与特拉唑嗪溶出有关的技术，已知专利200410019931.2(盐酸特拉唑嗪滴 丸及其制备工艺)，公开了一种崩解溶散快、溶出度和溶出速率高的特拉唑嗪滴丸的制 备工艺，与片剂和胶囊相比，此专利具有溶出快的优点，此专利采用固体分散体技术将 盐酸特拉唑嗪与熔融的聚乙二醇混合，但盐酸特拉唑嗪只是以微小粒子均勻分散于水溶 性聚乙二醇中，而并非以分子状态溶解在聚乙二醇中形成固态溶液，虽然盐酸特拉唑嗪 微小粒子可以随着聚乙二醇的溶解而进入溶液，但盐酸特拉唑嗪并不是立即溶解于溶液 中，而存在由微小粒子溶解于溶液形成盐酸特拉唑嗪分子的过程，这一溶解过程需要一 定的时间；另外滴丸是具有一定粒径的实心球体，其溶出是滴丸的最外层先接触到溶出 介质，伴随着滴丸的逐步溶解，滴丸的粒径逐步减小，最终溶解完全，这一溶解过程同 样需要一定的时间。根据以上的描述可以看出，盐酸特拉唑嗪滴丸与片剂、胶囊相比，虽然具有崩 解溶散快、溶出度和溶出速率高的特点，但盐酸特拉唑嗪滴丸的自身特点以及溶解特性 决定滴丸不能更加快速的释放药物。因此采用滴丸这种剂型加速药物释放虽然可以让人 接受，但结果还不能令人相当满意。相比于滴丸，无论从膜剂中药物分散的状态(分子状态、胶团或胶束、无定型) 来看，还是膜剂本身的剂型特点(薄膜)来看，膜剂都能加速药物释放。在膜剂的制备 过程中，对于在水中略溶，热水中溶解的特拉唑嗪的盐，可以按照膜剂常规制备工艺，先将纯化水加热，然后将此类特拉唑嗪盐溶解，让其以分子状态存在于水中，再加入膜 材溶解或溶胀，待膜材溶解或溶胀完全后加入增塑剂等其他辅料，铺制成膜；特拉唑嗪 原型物及其某些盐在水中不易溶解，无法完全以分子状态存在于水中，本专利采用胶团 或胶束包裹药物或者采用水飞法研磨药物让药物高度均勻分散，以提高药物溶出速率、 加速在体内作用时间、提高药物生物利用度。相对于以往膜剂专利，本专利首次将胶束 胶团引起入到膜剂制备工艺中。
发明内容
本发明目的是提供一种特拉唑嗪速溶膜制剂，本发明另一个目的是提供该特拉
唑嗪速溶膜制剂的制备方法。
下面对本发明进行详细说明。一种特拉唑嗪速溶膜制剂特拉唑嗪和成膜材料，药物与成膜材料的重量比为 0.01-30 99.99-70，优选 0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。首先，将特拉唑嗪及其盐分散在水中，分散形式可以分为三类1、对于在水 中略溶，热水中溶解的特拉唑嗪的盐，可以先将纯化水加热，然后将此类特拉唑嗪盐溶 解，让其以分子状态存在于水中，备用；2、特拉唑嗪原型物以及在水中无法完全溶解的 某些形式的盐，可以将药物溶于二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或几种 溶剂中，然后将表面活性剂加入到水中，温度控制在一定范围内，以40-50°C为宜(温度 不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜、四氢呋喃、二 甲基甲酰胺的溶液滴入到含表面活性剂的水溶液中，搅拌均勻，然后再置于冰水浴中超 声一定时间，使药物增溶在表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋 中，加蒸馏水透析除去二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有机溶剂，放置备用； 3、特拉唑嗪原型物以及表面活性剂无法增溶的某些盐，可以采用水飞或水中研磨的方法 使药物变成极其微小的无定型细粉，同时加入表面活性剂，降低粒子之间的界面张力， 防止粒子聚集。在水中处理好药物后，然后加入成膜材料溶胀或者溶解。成膜材料常用羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3 1)接枝共聚物 (Kollicoat IR)、Kollicoat IR 与聚乙烯醇 PVA 混合物(6 4) (Kollicoat Protect)、羧甲基
纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶中的一种或几种组合物，药物与成膜材料的重量比为 0.01-30 99.99-70，优选 0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。对于某些膜材，可以加入增塑剂以增加成膜能力和干燥后薄膜的柔韧性，增塑 剂常用甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，增塑剂与成膜材料的比例为 0.01-30 99.99-70，优选 5-25 95-75，或者更优选 8-15 92-85。也可以加入表面活性剂，一方面可以形成胶团或胶束增溶药物，一方面也可以 降低不溶性粒子之间的界面张力，防止粒子聚集。同时，某些表面活性剂还可以促进 药物在胃肠道的吸收，提高生物利用度，如十二烷基硫酸钠、胆酸钠。表面活性剂常用 聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85(吐温20、40、 60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八 烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物(泊洛沙姆)中的一种或几种。为防止膜制剂染菌腐败，可以加入防腐剂，通常包括对羟基苯甲酸酯(甲酯、 乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、 苯扎溴铵、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种。为增加患者对膜的食欲，可以加入着色剂，包括苏木、甜菜红、胭脂虫红、姜 黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日 落黄中的一种或几种。 为改善膜的口感，可以加入矫味剂，包括甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三 氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种。天然香料包括薄 荷水、橙皮酊、柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种。人造香料包括包括香蕉香精、桔子 香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香 精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。将上述成分混合均勻后，与钢板或玻璃板上涂成厚薄一致的涂层，等待溶剂 (水)挥干，此制备过程类似于溶剂挥发法制备固体分散体技术，不同的是溶剂挥发法制 备固体分散体于烧瓶中减压进行，得到药物与辅料均勻一致的固体分散体粉末，而本发 明专利采用将膜液置于平板上挥干溶剂的方法，有利于得到厚薄一致的薄膜，药物可以 以分子状态均勻分布于膜制剂中，也可以以高分子胶团或胶束的形式均勻分布于膜制剂 中，同样还可以以细小无定型粉末形式均勻分散于膜制剂中。
实施例 以下通过实施例进一步详细描述本发明。但本发明不局限于这些例子。实施例1 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的 溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜 液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测 定含量，切膜，包装，备用。 实施例2 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig
聚氧乙烯氢化蓖麻油 Ig亮蓝(2%)0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml 精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、亮蓝、苯甲酸钠、甜菊素，搅 拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置， 使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。 半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。 实施例3 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪IgKollicoat IR15g甘油Ig泊洛沙姆Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入Kollicoat IR溶解，然后加入甘油、泊洛沙姆、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好 的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将 膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验， 测定含量，切膜，包装，备用。 实施例4 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig聚乙烯醇IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入聚乙烯醇 溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液 抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置 于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含 量，切膜，包装，备用。实施例5 (处方量1000片)特拉唑嗪Ig
聚氧乙烯氢化蓖麻油 3g羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg 甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取特拉唑嗪lg，加入到20ml 二甲基亚砜中，溶解，备用；然后将表面活 性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油加入到100水中，温度控制在一定范围内，以40-50°C为宜(温 度不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜溶液滴入到含 表面活性剂的水溶液中，搅拌均勻，然后再置于冰水浴中超声一定时间，使药物增溶在 表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋中，加蒸馏水透析除去二甲 基亚砜，然后加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊 素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板 位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置 阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例6 (处方量1000片)特拉唑嗪Ig聚氧乙烯氢化蓖麻油 0.5g羟丙甲纤维素IOg聚乙二醇400Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml取羟丙甲纤维素加入到IOOml纯化水中，溶胀，备用。精密称取特拉唑嗪lg， 将药物置于水中研磨，待研磨成细粉后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，继续研磨，然后将研 磨好的特拉唑嗪连同聚氧乙烯氢化蓖麻油一并加入溶胀完全的羟丙甲纤维素溶液中，再 加入聚乙二醇400、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者 超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻 璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜， 包装？ 备用ο实施例7 (处方量1000片)富马酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg聚乙二醇400Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg
纯化水100ml精密称取 富马酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲 纤维素溶胀，溶胀均勻后加入聚乙二醇400、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将 配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平， 然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行 化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例8 (处方量1000片)特拉唑嗪磺酸盐Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取特拉唑嗪磺酸盐lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲 纤维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好 的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将 膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验， 测定含量，切膜，包装，备用。实施例9 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素6gKollicoat IR4g甘油0.5g聚乙二醇4000.5g柠檬黄(2%)0.5ml苯甲酸钠5mg山梨酸钾5mg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入KollicoatIR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨 酸钾、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢 板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置 于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例10 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素5gKollicoat IR5g
甘油0.5g聚乙二醇4000.5g柠檬黄(2%)0.5ml苯甲酸钠5mg山梨酸钾5mg甜菊素25mg三氯蔗糖IOmg柠檬香精5mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入KollicoaHR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨 酸钾、甜菊素、三氯蔗糖、柠檬香精，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去 气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上， 缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备 用。比较例为方便与实施例进行对比研究，本专利发明人按照专利200410019931.2制备盐 酸特拉唑嗪滴丸。比较例1盐酸特拉唑嗪Ig聚乙二醇600019.5g聚乙二醇400019.5g精密称取经过100目筛筛选的盐酸特拉唑嗪lg，称取19.5g聚乙二醇6000， 19.5g聚乙二醇4000，将聚乙二醇4000、6000在水浴中加热至熔化，然后在搅拌和保温 条件下将盐酸特拉唑嗪加入到熔融的聚乙二醇中并充分混合均勻，最后将上述混合物滴 入二甲基硅油中冷凝成丸，然后除去二甲基硅油即可制成1000粒(每粒40mg)盐酸特拉 唑嗪滴丸，备用。比较例2盐酸特拉唑嗪Ig聚乙二醇600035g聚乙二醇15004g精密称取经过100目筛筛选的盐酸特拉唑嗪lg，称取35g聚乙二醇6000，4g聚 乙二醇1500，将聚乙二醇1500、6000在水浴中加热至熔化，然后在搅拌和保温条件下将 盐酸特拉唑嗪加入到熔融的聚乙二醇中并充分混合均勻，最后 将上述混合物滴入二甲基 硅油中冷凝成丸，然后除去二甲基硅油即可制成1000粒(每粒40mg)盐酸特拉唑嗪滴 丸，备用。另购买已上市盐酸特拉唑嗪片剂、胶囊作为比较例3和比较例4。实施例1-10和比较例1-4的溶出对比研究分别将实施例1-8以及比较例1-4进行溶出的对比研究，溶出介质为0.1mol/L盐酸，分别于不同时间段取样，采用高效液相测定，得到不同时间段的溶出度数据，结果 见表1。表1实施例及比较例的不同时间点的溶出度数据
权利要求
1.一种含特拉唑嗪的膜制剂，其特征在于该膜剂包含特拉唑嗪和成膜材料，药 物与成膜材料的重量比为0.01-30 99.99-70，优选0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。
2.如权利要求1所述的一种含特拉唑嗪的膜制剂，该膜剂包含特拉唑嗪、成膜材料， 水、增塑剂和表面活性剂。
3.如权利要求1所述的一种含特拉唑嗪的膜制剂，该膜剂包含特拉唑嗪、成膜材料、 水、增塑剂、表面活性剂，防腐剂、着色剂和矫味剂。
4.如权利要求1、2或3所述的膜制剂，其中特拉唑嗪为特拉唑嗪的原型物，特拉 唑嗪的盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐(柠檬酸 盐)、磷酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、磺酸盐中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的膜制剂，其中成膜材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3 1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、Kollicoat IR与 聚乙烯醇PVA混合物(6 4) (Kollicoat Protect)、羧甲基纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯 胶中的一种或几种组合物。
6.如权利要求4所述的膜制剂，其中增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的 一种或几种。
7.如权利要求4所述的膜制剂，其中表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85 (吐温20、40、60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺 酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)中的一 种或几种。
8.如权利要求4所述的膜制剂，其中防腐剂为对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、 丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯扎溴铵、 醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种；着色剂为苏木、甜菜红、胭脂虫 红、姜黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂 蓝、日落黄中的一种或几种；矫味剂为甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三氯蔗糖、糖 精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种；天然香料为薄荷水、橙皮酊、 柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种；人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜 桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄 香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的膜制剂，其中特拉唑嗪药物及其盐以分子状态、无定形、胶团 或胶束的形式均勻分散于膜材中。
全文摘要
通过使用特拉唑嗪、成膜材料以及水、增塑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂制备成膜剂，特拉唑嗪可以以分子状态、无定形、胶团或胶束的形式均匀分散于膜材中，膜剂遇水迅速溶化，使特拉唑嗪膜制剂具有速效性、生物利用度高等优点。
文档编号A61K47/32GK102018685SQ200910177578
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者刘福利, 张雪雷, 杨丽英, 滑千里, 王乃浩, 赵学刚, 赵晓雷 申请人:河北奥星集团药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种特拉唑嗪速溶膜制剂工艺，特拉唑嗪以分子状态、无定形、胶 团或胶束的形式均勻分散于水速溶性高分子膜材料中，制备成的膜剂遇水迅速溶化，具 有速效性等优点。
背景技术：
特拉唑嗪是选择性α-肾上腺受体阻断剂，可以选择性地阻断膀胱颈、前列腺 和尿道平滑肌上的肾上腺Q1-受体，松驰平滑肌而又不影响膀胱壁的收缩力，达到缓解 膀胱出口动力性梗阻的作用，使排尿梗阻症状迅速解除，从而改善良性前列腺肥大病人 的尿流动力和临床症状。特拉唑嗪还可以选择性地抑制血管壁交感神经末稍突触后膜的Ci1-受体，松驰 血管平滑肌，改善血管张力，从而使体循环外周血管阻力变小，使立、卧位时的收缩压 和舒张压均降低，并使之维持正常状 态。特拉唑嗪的临床适应症主要用于良性前列腺增生和高血压。常规的口服固体制剂如片剂、胶囊剂，在体内一般需经过崩解、分散、溶出过 程，以分子状态分散于胃肠液中，才可以被生物膜吸收。特拉唑嗪在水中不易溶解，其盐酸盐在水中略溶，在热水中溶解，特拉唑嗪的 其他成盐化合物溶解度与盐酸盐类似，特拉唑嗪的常规剂型为胶囊和片剂，药物从胶囊 和片剂中溶出或释放的速度相对较慢。作为与特拉唑嗪溶出有关的技术，已知专利200410019931.2(盐酸特拉唑嗪滴 丸及其制备工艺)，公开了一种崩解溶散快、溶出度和溶出速率高的特拉唑嗪滴丸的制 备工艺，与片剂和胶囊相比，此专利具有溶出快的优点，此专利采用固体分散体技术将 盐酸特拉唑嗪与熔融的聚乙二醇混合，但盐酸特拉唑嗪只是以微小粒子均勻分散于水溶 性聚乙二醇中，而并非以分子状态溶解在聚乙二醇中形成固态溶液，虽然盐酸特拉唑嗪 微小粒子可以随着聚乙二醇的溶解而进入溶液，但盐酸特拉唑嗪并不是立即溶解于溶液 中，而存在由微小粒子溶解于溶液形成盐酸特拉唑嗪分子的过程，这一溶解过程需要一 定的时间；另外滴丸是具有一定粒径的实心球体，其溶出是滴丸的最外层先接触到溶出 介质，伴随着滴丸的逐步溶解，滴丸的粒径逐步减小，最终溶解完全，这一溶解过程同 样需要一定的时间。根据以上的描述可以看出，盐酸特拉唑嗪滴丸与片剂、胶囊相比，虽然具有崩 解溶散快、溶出度和溶出速率高的特点，但盐酸特拉唑嗪滴丸的自身特点以及溶解特性 决定滴丸不能更加快速的释放药物。因此采用滴丸这种剂型加速药物释放虽然可以让人 接受，但结果还不能令人相当满意。相比于滴丸，无论从膜剂中药物分散的状态(分子状态、胶团或胶束、无定型) 来看，还是膜剂本身的剂型特点(薄膜)来看，膜剂都能加速药物释放。在膜剂的制备 过程中，对于在水中略溶，热水中溶解的特拉唑嗪的盐，可以按照膜剂常规制备工艺，先将纯化水加热，然后将此类特拉唑嗪盐溶解，让其以分子状态存在于水中，再加入膜 材溶解或溶胀，待膜材溶解或溶胀完全后加入增塑剂等其他辅料，铺制成膜；特拉唑嗪 原型物及其某些盐在水中不易溶解，无法完全以分子状态存在于水中，本专利采用胶团 或胶束包裹药物或者采用水飞法研磨药物让药物高度均勻分散，以提高药物溶出速率、 加速在体内作用时间、提高药物生物利用度。相对于以往膜剂专利，本专利首次将胶束 胶团引起入到膜剂制备工艺中。
发明内容
本发明目的是提供一种特拉唑嗪速溶膜制剂，本发明另一个目的是提供该特拉
唑嗪速溶膜制剂的制备方法。
下面对本发明进行详细说明。一种特拉唑嗪速溶膜制剂特拉唑嗪和成膜材料，药物与成膜材料的重量比为 0.01-30 99.99-70，优选 0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。首先，将特拉唑嗪及其盐分散在水中，分散形式可以分为三类1、对于在水 中略溶，热水中溶解的特拉唑嗪的盐，可以先将纯化水加热，然后将此类特拉唑嗪盐溶 解，让其以分子状态存在于水中，备用；2、特拉唑嗪原型物以及在水中无法完全溶解的 某些形式的盐，可以将药物溶于二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或几种 溶剂中，然后将表面活性剂加入到水中，温度控制在一定范围内，以40-50°C为宜(温度 不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜、四氢呋喃、二 甲基甲酰胺的溶液滴入到含表面活性剂的水溶液中，搅拌均勻，然后再置于冰水浴中超 声一定时间，使药物增溶在表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋 中，加蒸馏水透析除去二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有机溶剂，放置备用； 3、特拉唑嗪原型物以及表面活性剂无法增溶的某些盐，可以采用水飞或水中研磨的方法 使药物变成极其微小的无定型细粉，同时加入表面活性剂，降低粒子之间的界面张力， 防止粒子聚集。在水中处理好药物后，然后加入成膜材料溶胀或者溶解。成膜材料常用羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3 1)接枝共聚物 (Kollicoat IR)、Kollicoat IR 与聚乙烯醇 PVA 混合物(6 4) (Kollicoat Protect)、羧甲基
纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶中的一种或几种组合物，药物与成膜材料的重量比为 0.01-30 99.99-70，优选 0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。对于某些膜材，可以加入增塑剂以增加成膜能力和干燥后薄膜的柔韧性，增塑 剂常用甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，增塑剂与成膜材料的比例为 0.01-30 99.99-70，优选 5-25 95-75，或者更优选 8-15 92-85。也可以加入表面活性剂，一方面可以形成胶团或胶束增溶药物，一方面也可以 降低不溶性粒子之间的界面张力，防止粒子聚集。同时，某些表面活性剂还可以促进 药物在胃肠道的吸收，提高生物利用度，如十二烷基硫酸钠、胆酸钠。表面活性剂常用 聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85(吐温20、40、 60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八 烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物(泊洛沙姆)中的一种或几种。为防止膜制剂染菌腐败，可以加入防腐剂，通常包括对羟基苯甲酸酯(甲酯、 乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、 苯扎溴铵、醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种。为增加患者对膜的食欲，可以加入着色剂，包括苏木、甜菜红、胭脂虫红、姜 黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日 落黄中的一种或几种。 为改善膜的口感，可以加入矫味剂，包括甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三 氯蔗糖、糖精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种。天然香料包括薄 荷水、橙皮酊、柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种。人造香料包括包括香蕉香精、桔子 香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香 精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。将上述成分混合均勻后，与钢板或玻璃板上涂成厚薄一致的涂层，等待溶剂 (水)挥干，此制备过程类似于溶剂挥发法制备固体分散体技术，不同的是溶剂挥发法制 备固体分散体于烧瓶中减压进行，得到药物与辅料均勻一致的固体分散体粉末，而本发 明专利采用将膜液置于平板上挥干溶剂的方法，有利于得到厚薄一致的薄膜，药物可以 以分子状态均勻分布于膜制剂中，也可以以高分子胶团或胶束的形式均勻分布于膜制剂 中，同样还可以以细小无定型粉末形式均勻分散于膜制剂中。
实施例 以下通过实施例进一步详细描述本发明。但本发明不局限于这些例子。实施例1 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的 溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜 液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测 定含量，切膜，包装，备用。 实施例2 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig
聚氧乙烯氢化蓖麻油 Ig亮蓝(2%)0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml 精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、亮蓝、苯甲酸钠、甜菊素，搅 拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置， 使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。 半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。 实施例3 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪IgKollicoat IR15g甘油Ig泊洛沙姆Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入Kollicoat IR溶解，然后加入甘油、泊洛沙姆、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好 的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将 膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验， 测定含量，切膜，包装，备用。 实施例4 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig聚乙烯醇IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入聚乙烯醇 溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液 抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置 于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含 量，切膜，包装，备用。实施例5 (处方量1000片)特拉唑嗪Ig
聚氧乙烯氢化蓖麻油 3g羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg 甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取特拉唑嗪lg，加入到20ml 二甲基亚砜中，溶解，备用；然后将表面活 性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油加入到100水中，温度控制在一定范围内，以40-50°C为宜(温 度不宜过高，温度过高表面活性剂容易变性)，将含有药物的二甲基亚砜溶液滴入到含 表面活性剂的水溶液中，搅拌均勻，然后再置于冰水浴中超声一定时间，使药物增溶在 表面活性剂中形成胶团或胶束，然后将胶束溶液置于透析袋中，加蒸馏水透析除去二甲 基亚砜，然后加入羟丙甲纤维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊 素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板 位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置 阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例6 (处方量1000片)特拉唑嗪Ig聚氧乙烯氢化蓖麻油 0.5g羟丙甲纤维素IOg聚乙二醇400Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml取羟丙甲纤维素加入到IOOml纯化水中，溶胀，备用。精密称取特拉唑嗪lg， 将药物置于水中研磨，待研磨成细粉后加入聚氧乙烯氢化蓖麻油，继续研磨，然后将研 磨好的特拉唑嗪连同聚氧乙烯氢化蓖麻油一并加入溶胀完全的羟丙甲纤维素溶液中，再 加入聚乙二醇400、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者 超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻 璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜， 包装？ 备用ο实施例7 (处方量1000片)富马酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素IOg聚乙二醇400Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg
纯化水100ml精密称取 富马酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲 纤维素溶胀，溶胀均勻后加入聚乙二醇400、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将 配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平， 然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行 化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例8 (处方量1000片)特拉唑嗪磺酸盐Ig羟丙甲纤维素IOg甘油Ig日落黄(2% )0.5ml苯甲酸钠IOmg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取特拉唑嗪磺酸盐lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲 纤维素溶胀，溶胀均勻后加入甘油、日落黄、苯甲酸钠、甜菊素，搅拌均勻。将配制好 的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将 膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验， 测定含量，切膜，包装，备用。实施例9 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素6gKollicoat IR4g甘油0.5g聚乙二醇4000.5g柠檬黄(2%)0.5ml苯甲酸钠5mg山梨酸钾5mg甜菊素50mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入KollicoatIR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨 酸钾、甜菊素，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去气泡。调整铺膜器和钢 板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上，缓速均勻涂膜，然后置 于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备用。实施例10 (处方量1000片)盐酸特拉唑嗪Ig羟丙甲纤维素5gKollicoat IR5g
甘油0.5g聚乙二醇4000.5g柠檬黄(2%)0.5ml苯甲酸钠5mg山梨酸钾5mg甜菊素25mg三氯蔗糖IOmg柠檬香精5mg纯化水IOOml精密称取盐酸特拉唑嗪lg，加入到IOOml纯化水中，温热溶解，加入羟丙甲纤 维素溶胀，溶胀均勻后加入KollicoaHR、甘油、聚乙二醇400、柠檬黄、苯甲酸钠、山梨 酸钾、甜菊素、三氯蔗糖、柠檬香精，搅拌均勻。将配制好的溶液抽真空或者超声除去 气泡。调整铺膜器和钢板或玻璃板位置，使其水平，然后将膜液置于钢板或玻璃板上， 缓速均勻涂膜，然后置于水平位置阴干。半成品进行化验，测定含量，切膜，包装，备 用。比较例为方便与实施例进行对比研究，本专利发明人按照专利200410019931.2制备盐 酸特拉唑嗪滴丸。比较例1盐酸特拉唑嗪Ig聚乙二醇600019.5g聚乙二醇400019.5g精密称取经过100目筛筛选的盐酸特拉唑嗪lg，称取19.5g聚乙二醇6000， 19.5g聚乙二醇4000，将聚乙二醇4000、6000在水浴中加热至熔化，然后在搅拌和保温 条件下将盐酸特拉唑嗪加入到熔融的聚乙二醇中并充分混合均勻，最后将上述混合物滴 入二甲基硅油中冷凝成丸，然后除去二甲基硅油即可制成1000粒(每粒40mg)盐酸特拉 唑嗪滴丸，备用。比较例2盐酸特拉唑嗪Ig聚乙二醇600035g聚乙二醇15004g精密称取经过100目筛筛选的盐酸特拉唑嗪lg，称取35g聚乙二醇6000，4g聚 乙二醇1500，将聚乙二醇1500、6000在水浴中加热至熔化，然后在搅拌和保温条件下将 盐酸特拉唑嗪加入到熔融的聚乙二醇中并充分混合均勻，最后 将上述混合物滴入二甲基 硅油中冷凝成丸，然后除去二甲基硅油即可制成1000粒(每粒40mg)盐酸特拉唑嗪滴 丸，备用。另购买已上市盐酸特拉唑嗪片剂、胶囊作为比较例3和比较例4。实施例1-10和比较例1-4的溶出对比研究分别将实施例1-8以及比较例1-4进行溶出的对比研究，溶出介质为0.1mol/L盐酸，分别于不同时间段取样，采用高效液相测定，得到不同时间段的溶出度数据，结果 见表1。表1实施例及比较例的不同时间点的溶出度数据
权利要求
1.一种含特拉唑嗪的膜制剂，其特征在于该膜剂包含特拉唑嗪和成膜材料，药 物与成膜材料的重量比为0.01-30 99.99-70，优选0.1-25 99.9-75，或者更优选 1-15 99-85。
2.如权利要求1所述的一种含特拉唑嗪的膜制剂，该膜剂包含特拉唑嗪、成膜材料， 水、增塑剂和表面活性剂。
3.如权利要求1所述的一种含特拉唑嗪的膜制剂，该膜剂包含特拉唑嗪、成膜材料、 水、增塑剂、表面活性剂，防腐剂、着色剂和矫味剂。
4.如权利要求1、2或3所述的膜制剂，其中特拉唑嗪为特拉唑嗪的原型物，特拉 唑嗪的盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐(柠檬酸 盐)、磷酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、草酸盐、磺酸盐中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的膜制剂，其中成膜材料为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 醇、海藻酸钠、聚乙烯醇/聚乙二醇(3 1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、Kollicoat IR与 聚乙烯醇PVA混合物(6 4) (Kollicoat Protect)、羧甲基纤维素钠、明胶、虫胶、阿拉伯 胶中的一种或几种组合物。
6.如权利要求4所述的膜制剂，其中增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇中的 一种或几种。
7.如权利要求4所述的膜制剂，其中表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、聚山梨酯20、40、60、80、85 (吐温20、40、60、65、80、85)、豆磷脂、十二烷基硫酸钠、胆酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺 酸钠、辛烷基硫酸钠、辛烷基磺酸钠、硬脂酸钾、油酸钾、月桂酸钾、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)中的一 种或几种。
8.如权利要求4所述的膜制剂，其中防腐剂为对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、 丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯扎溴铵、 醋酸氯己定、桉油、桂皮油、薄荷油中的一种或几种；着色剂为苏木、甜菜红、胭脂虫 红、姜黄、胡萝卜素、松叶兰、亮蓝、叶绿酸铜钠盐、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂 蓝、日落黄中的一种或几种；矫味剂为甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊素、三氯蔗糖、糖 精钠、阿司帕坦、天然香料、人造香料中的一种或几种；天然香料为薄荷水、橙皮酊、 柠檬烯、桂皮油等中的一种或几种；人造香料为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜 桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄 香精、西瓜香精、哈密瓜香精等中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的膜制剂，其中特拉唑嗪药物及其盐以分子状态、无定形、胶团 或胶束的形式均勻分散于膜材中。
全文摘要
通过使用特拉唑嗪、成膜材料以及水、增塑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂制备成膜剂，特拉唑嗪可以以分子状态、无定形、胶团或胶束的形式均匀分散于膜材中，膜剂遇水迅速溶化，使特拉唑嗪膜制剂具有速效性、生物利用度高等优点。
文档编号A61K47/32GK102018685SQ200910177578
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月16日 优先权日2009年9月16日
发明者刘福利, 张雪雷, 杨丽英, 滑千里, 王乃浩, 赵学刚, 赵晓雷 申请人:河北奥星集团药业有限公司
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