环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物作为crf受体拮抗剂的制作方法
专利名称：环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物作为crf受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种被认为与促肾上腺皮质素释放因子(CRH)有关的疾病的治疗剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
背景技术：
CRF是 一 种包括41个氨基酸的激素(Science, 213， 139'1-1397， 1981 ;和J. Ne,sc丄,，7,88-丄00，丄987)，有人提出，CRF在对压力的牛物反应中起到核心作用(Cel I. Mol. Ne謂biol. ， 14， 579-588， 1994 ;Bndocri no I. ， 1 32, 723-728,1 994 ; 和Nourocndocrinol, 61，445-452， 1995)。对T CRF，有下列两种途径CRF通过下丘脑-垂体 - 肾l:腺系统作用于外周免疫系统或夂感神经系统的途径，以及CRF在巾枢神经系统中充当神经递质的途径(Corticotropin Releasing Factor :Basic and ClinicalStudies ofa Neurop印tide, pp. 29-52， 1.990)。对切除垂体的大鼠和—iF.常大鼠在心室内施)IJ CRF会在两种大鼠中均导致焦虑症状(Pharmacol. Rev. ，43,425-473， 1991 ;和Brain Res. Rev. , 15，71-100， 1990)。也就是说，表明CRF参与了下丘脑-垂体-肾上腺系统以及CRF在中枢神经系统中充当神经递质的途径。 Owens和Nemerof'f'在1991年的综述概括了与CRF有关的疾病(Pharmaco I. Rev.，43，425-474,1991)。也就是说，CRF涉及抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、炎症、免疫相关疾病等。近来报道，CRF还涉及癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿和脑外伤(Brain Res, 545,339-342,1991 ;Ann,Neurol, 31，48-498， 1992 ;Dev, Brain Res, 91, 245-251,19恥；和Brain Res, 744， 166-170，1997)。因此，对抗CRF受体的拮抗剂可用作上述疾病的治疗剂。 阿片类镇痛药以它们在不损害知觉的情况'K减轻痛感的能力rfn闻名。在各种阿片类效果的调节中涉及至少三种主要的阿片受休类型(S 、 P 、 k )。在阿片样物质的研究中，S-阿片受体的选择性激动剂已经表现出作为没有与对U-阿片受体为选择性的吗啡和其它阿片类药物有关的不利副作用的镇痛药的有前途的治疗潜力。有数条迹象表明S-阿片受体的激发可以减轻疼痛过程(J. Pharmacol, Exp, Ther, 307， 1079-1089， 2003)。
W002/002549、W000/053604和W004/058767公开了作为CRF受体拮抗剂的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物。然而，还没有公开过本发明所提供的化合物。
本发明的目的是提供CRF受体拮抗剂和/或S -受体激动剂，其nj有效地作为被 认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏 症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、a血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、 脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分 裂症、疼痛等。 本发明的发明人认真研究了对CRF受体和/或S受体具有高亲合力的环氨基取
代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成本发明。 下面解释本发明的环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。 下式[1]所不的环氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构
休、其异构休或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物(其中环氨基表示为下式[H]: 其中，环氨基是3-至8 元饱和环胺或在环胺的任何两个不NJ的碳原子之间用5 亚烷基或C,-4亚烷基-() C,..4亚烷基桥连的3 至8-元饱和环胺，所述环胺独立地在该环胺 的相同或不同碳原子上被-(CRWKCIIR^-X所示的基团、R4和R5所取代；
X是-C02R9 、 -CON (R10) :R11 、 -P ( = 0) (R12) R13或-S ( = 0) kR14 ;
Y是N或C'R'S R1是氢、羟基、C卜5烷基、烷氧基-C:,..5烷基或羟基-C:,..5烷基；
R2是氢或C卜5垸基； R3是氢、氰基、C:, 5烷基、C, 5垸氧基-& 5垸基或羟基-& 5烷基；
m是选自(Kl、2、3、4和5的整数；
n是0或1 ; 条件是当X是-C02R9或-CON (R10) R11且n是0时，m则为选自1 、 2 、 3 、 4和5的整 数； R4是氢、羟基、羟基-C卜5烷基、氰基、氰基-C卜5烷基或C卜5烷基；
R5是氢或C:l...5烷基； R6是氢、卤素、C卜5烷基、C3—8环烷基、C3—8环垸基-5烷基、羟基、(V5垸氧基、C3—8 环垸氧基或-N(R16)R17; R7和R8相NJ或不NJ，并独立地为氢、卤素、(V5烷基、C3—8环烷基、C3—8环烷基-5 烷基、羟基、C,.5烷氧基、0;...8环烷氧基、-N(R18):R19、-C(),R，氰基、硝基、C,.5烷硫基、三氟甲基 或三氟甲氧基；或R7和R8 —起形成-CII2-CII2-CII2-CII2-或-CII = CII-CII = CII-;
:R9是氢、(V2。烷棊、芳基、C3..s环烷棊或-CHRla()C ( = 0) -A1-Rlb，其屮所述烷基
任选地" -至四个双键和/或一至四个 一:键，和/或所述cv2。烷基任选地被选自羟基、卤
素掘、C卜10烷氧基、C卜5烷氧基羰基、C3—8环烷基、-C ( = ()) N (R2a) R2b、 -N(R3a) R3b和芳基的
-一1、取代基所取代，所述芳基仟选地被--个或多个相同或不同并选自卤素、(V5烷基和(V5
烷氧基的取代基所取代；
Rla是氢或C卜5烷基；
Ai是氧或申.键； Rlb是C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-C卜5烷基；
8烷基；或R3a和R3b —起形 R2a和R21'相同或不同，并独立地为氢或3烷基； R3a和R3b相同或不同，并独立地为氢或C1-成 - (CH2)S-A2-(CH2)t- ;
A2是亚甲基、氧、硫、NR4a或单键；
R4a是氢、5烷基或卞基； s和t相同或不同，并独立地为选自1 、 2或3的整数；
IT是氢、C卜5烷基、C3—s环垸基或C3—8环垸基-C卜5垸基； :R11是氢、C:l.—5烷棊、C3.—8环烷棊、C:,..8环烷某-5垸基或-C冊58- (CH2)u-C ( = 0) R5b 或R10和R'1 —一起形成—(CH2) v-A3- (CH2) w-; R5a是氢、烷基、芳基或杂芳基,其中所述Ct 5烷基任选地被选自芳基、杂芳基、 羟基、羟基羰基、4-羟基苯基、C卜5垸氧基、氨基、胍基、巯基、C卜5烷硫基或氨基羰基的--个取 代基所取代，或『和R5a —起形成-(CH2) p_ ;
基；
基；
基；
代——
P是3或4 ;
U是()或1 ;
R5b是羟基、5烷氧基、苄氧基或-N(R6a)R6b ;
:R6a和R6b相同或不同，并独立地为氢或(v.,垸棊；
v和w相同或不同，并独^地为选自1、2或3的整数;
A3是亚甲基、氧、硫或NR7a ;
1^是氢、&—5烷基或苄基
R12和K13相同或不同，并独立地为-OR21或-N (K22) R23 : R"是-0R21或-N(R22)R23 ;
k是1或2 ;
R'5是氢、5垸基、卤素、氰基或-C〔)2R24 ; —和R17相同或不同，并独立地为氢、C
R18和R19相同或不同，并独立地为氢、C:l
垸某、C3 8环烷基或C3 8环烷棊-C:,5烷 烷基、C3—8环烷基或C3—s环烷基-C:l—5烷
R2
:R2
是
氢或& 5垸基；
是氢、c卜5烷基、c3—s环烷基或c3—8环烷基-c卜5烷基；
和R23相同或不同，并独立地为氢、Ch.5烷基、C3-8环烷基或
环院基-Cj—.5院
是氢或；.5烷某；
Ar是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基所取
这些取代基相同或不同，选自卤素、C卜5烷基丄3 s环烷基、CV5链烯基、Q 5链炔基、C^ 5
垸氧基、(V5烷硫基、c卜5垸基亚磺酰基、c卜5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-C(〕2R25、-C( = 0)
R26、 -CON (R27) R28、 -()C ( = 0) R29、 -NR3°C()2R31、 -S (0) rN (R32)『、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲
氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R34)R35 ; :R25是氢、C,5烷基、C3...8环烷基或C3—8环烷基-C,—5烷基； R26是氢或C卜5烷基；
R27和R28相同或不同，并独立地为氢、C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-5烷 基； R29是氢或C卜5烷基； R3°是氢或C, 5垸基； R31是氢或C卜5烷基； R32和R33相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:V8环烷基-C,.5烷 基； r是1.或2 ; If;和R35相同或不同，并独立地为氢、C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-5烷 基)。 本说明书中使用的术语具有以下含义。 术语"3-至8-元饱和环胺"是指氮丙啶、氮杂环丁垸、卩比咯烷、哌啶、az印ane或 术语"C卜，亚烷基"是指含1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙 基、业丙基、1， 3-业丙基、1 ， 4-业丁基、1 ， 5-业戊基或类似物。 术语"在环胺的任何两个不同的碳原子之间用；.5亚烷基或C,.,.;亚烷某-0-C:l...4亚 烷基桥连的3-至8-元饱和环胺"包括例如8-氮杂二环[3. 2. 1]辛 8-基、9-氮杂二环 [3, 3, 1]壬-9-基、7-氮杂二环[2, 2. 1]庚-7-基、3-氧杂-7-氮杂二环[3, 3. 1]壬-7-基 和3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. i]乇-9 基。 术语"(:12。垸基"是指含1至2()个碳原子的直链或支链垸基，例如甲基、乙基、丙 基、异内基、丁基、异丁基、正丁基、仲丁基、戊基、异戊基、十三烷基、3，7，11，15-四甲基十六 烷基或类似物。 术语"任选地含有--至四个双键和/或--至四个三键的(V2。垸基"包括例如烯丙
某、3， 7- 二甲基-辛-2， 6- 二烯某、丁 -3-炔基、I 二 -11-炔基或类似物。 术语"C卜i。烷氧基"是指含1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙
氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、癸氧基、3，7- 二甲基-辛氧
基或类似物。 术语"d 5烷氧基-& 5烷基"是指含有上述& 5垸氧基作为取代基的取代& 5垸 基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或类似物。 术语"羟基-(:,.5烷基"是指含有羟基的取代(],,烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟 乙基、卜羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基或类似物。
术语"氰基-C:,5烷某"是指含有ff^的取代Q .5烷某，例如氰甲基、1 -氰乙棊、2-氰 乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、5-氰戊基或类l以物。 术语"(:3.8环烷基"是指含3至8个碳原了的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基或类似物。 术语"Q 8环垸基5烷基"是指含有上述Q 8环垸基作为取代基的取代& 5垸 基，例如环丙基甲基、环内基乙基、环戊基乙基或类似物。 术语"C:v,环烷氧基"是指含3至8个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧 基、环戊氧基或类似物。
10
术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘原子。 术语"芳基"是指具有至少一个芳环的含6至12个环碳原了的单环或二环基团， 例如苯基、萘基或类似物。 术语"d 5烷氧基羰基"是指含有....匕述& 5垸氧基的羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基 羰基、叔丁氧基驟基或类似物。 术语"杂芳基"是指具有至少一个芳环的具有5到12个碳原子的申.环或双环基 团，所述的芳环在其环中含有1至4个可以相同或不同并选fi氮、氧和硫的原子，这些杂芳
基例如吡啶基、嘧啶某、咪啤某、喹啉某、n引哚某、苯并呋喃基、喹喔啉某、苯并[1,2,5]噻二 唑基、苯并[1,2,5]噁二唑基或类似物。 术语'％..5链烯基"是指含2至5个碳原了的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、异 丙烯基、烯丙基或类似物。 术语"(；5炔基"是指含2至5个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、 内-1-炔基、丙-2-炔基或类似物。 术语"C卜，烷硫基"是指含1至5个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫
基、丙硫基、异丙硫i;或类似物。 术语,烷朵亚磺酰棊"是指含1至5个碳原子的宵链或支链烷基亚磺酰某,如 甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或类似物。 术语"C:l...5烷基磺酰基"是指含1至5个碳原了的直链或支链烷基磺酰基,如甲基 磺酰基、乙基磺酰基或类似物。 术语"芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自——F列基团 的相M或不M的取代基所取代卤素、C卜5烷基、C3—8环烷基、C2—5链烯基、C2—5链炔基、C卜5烷
氧基、c,.,烷硫基、c,..5烷基亚磺酰基、c,..5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-c()2:R25、 -c(=())
R26、 -CON (R27) R28、 -0C ( = 0) R29、 -NR3°C〔)2R31 、 -S (0) rN (R32) R33、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧棊、氟甲氧基、亚甲二氧棊、亚乙二氧基和-N (R34) R35",包括例如2 ， 4- 二甲基苯基、2 ， 6- 二 甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-一: 氟甲基苯基、,1-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲基硫 代苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2,6-二甲基苯基、4-溴-2,6-二乙基苯基、4-氯-2， 6-二甲基苯基、2，4,6-二溴苯基、2，4，5-二溴苯基、2，4，6-二氯苯基、2,4，5-二氯苯基、 4-溴-2， 6- 二氯苯基、6-氯-2， 4- 二溴苯基、2，4- 二溴-6-氟苯基、2，4- 二溴-6-甲基苯 基、2，4- 二溴-6-甲氧基苯基、2，4- 二溴-6-甲基硫代苯基、2，6- 二溴-4-异丙基苯基、 2，6- 二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯 某、4--溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4- 二甲氧某苯某、2，6- 二甲朵-4-甲氧基 苯基、4-氯-2,6- 二溴苯基、4-溴-2,6- 二氟苯基、2,6- 二氯-4- 一:氟甲墓米基、2，6- 二 氯-4-三氟甲氧基苯基、2， 6- 二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4， 6- 二甲基苯基、2-溴-4， 6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6 甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6 甲基苯基、6-二甲氨 基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲氧基吡啶-3-基、 2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲基吡 啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6- 二甲氧基吡啶-3-基、4，6- 二甲基-2-三 氟甲基嘧啶-5-基、2- 二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基、6- 二甲基氨基-2-甲基吡啶-3-基、2，3-二氢苯并[1,4] 二噁烯-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、5，7-二甲基苯并 [1，2，5]噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、2-异丙氧基-6-三氟甲基 吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-6-甲氧基吡 啶-3-基、2-氯-6- 二甲氨基吡啶-3-基、2,6- 二氯吡啶-3-基、2， 4- 二甲基-6- 二甲氨基吡 啶-3-基、2，4，6-三甲基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基嘧啶-5-基、4，6-二甲基-2-二甲氨基 嘧啶-5 基、5 碘-3 甲基吡啶 2-基、3-甲基-5-甲基氨基吡啶-2-基、3- 二甲氨基-5-甲 基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲基氨基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-氨基-5-甲 某吡啶-2-基、5-甲基-3-硝基吡啶-2-某、5- 二乙氨基-3-甲棊吡啶-2-基、5-氟-3-甲 基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-二甲氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲 基吡啶-2-基、3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、'1-氯-2， 5- 二甲 氧基苯基、4，5-—甲基-2-甲氧基苯基、5-氟-2,4-—甲基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基 苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、2-溴-4， 5- 二甲氧基苯 基、2-溴-5-氟-4 甲氧基苯基、2-氯-4， 5- 二甲氧基苯基、2, 5- 二氯-4-甲氧基苯基、2， 4- 二氯-5-氟苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基、2， 4， 5-三氯苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯 基、5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基、4，5-二甲氧基-2-甲基苯基、5-氯-4-甲氧基-2-甲基 苯祸、2,4-，5-三甲某苯某、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基、4-甲氧某-6-甲某吡啶-3-棊、 4，6- 二甲基吡啶-3-基、2-氯 4-异丙基苯基、2-氯-4 甲基苯基、4-氨基 2-氯苯基、 2-氯-4~ 二甲氨基甲酰基苯基、2-氯-4-甲基氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基~2-氯苯 基、2-氯甲基磺酰基苯基、4-羧基-2-氯苯基、2-氯碘苯基、2-溴-4 甲基硫代 苯基、2-溴-4-甲基亚磺酰基苯基、2-溴-4-二甲氨基苯基、2-溴-4-甲基磺酰基苯基、 2-溴-4-环戊基苯基、2-溴-4-叔丁基苯基、2-溴-4-内基苯基、2-溴-4 甲基苯基、 2-溴-4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-4-乙氧基苯基、4-异丙基-2-甲 基磺酰基苯基、4-环戊基-2-甲基硫代苯基、4-丁基-2-甲基硫代苯基、4-甲氧基-2-甲 某硫代苯基、2-甲基硫代-4-丙基苯某、2- 二甲氨基-4 异丙某苯某、2-碘-4-异丙基苯 基、2-氟-4 甲基苯基、2，4- 二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、4-氛 基-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、 2-羟基-4-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基 苯基、2-氯-4-甲基硫代苯基、2-甲氧基-4-二氟甲基苯基、4-异丙基-2-甲氧基苯基、 2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-乙氧基驟基苯基、2-氯-4-甲基氨基苯基、4-氰基-2-三氟 甲基苯基、4-善i基-2-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、 4-羧基氨基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羟 某-2-甲某苯某、4-甲氧某-2-甲氧某羰某苯某、2-乙某-4-甲氧某苯某、2-甲酰某-4-甲 氧基苯基、4-氯-2-—氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-—氟甲基苯基、4-二氟甲氧基-2-甲 基苯基、2- frt堪-'1 甲氧基苯基、'1-羟基-2-三氟甲基苯基、'1-异丙基-2-三氟甲基苯基、 4- 一乙氨基-2-甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-丙氧基-2-三氟甲基苯基、4- 二甲 飄4--2-甲基硫代苯基、4-异丙基-2-异丙基硫代苯基、2-乙基硫代-4-异丙基苯基、4-甲 -2-甲基硫代苯基、2-甲基硫代-4-丙酰基苯基、4-乙酰基-2-甲基硫代苯基、4-氰 ^-2-甲基硫代苯基、4-甲氧基-2-甲基硫代苯基、4-乙基-2-甲基硫代苯基、4-溴-2-甲 基硫代苯基、4-异丙基-2-甲基亚磺酰基苯基、2，4-二甲基硫代苯基、4，6-二甲基-2-异丙
12基苯基、4 ， 6 二甲基-2 异丙烯基苯基、2-乙酰基-4 ， 6- 二甲基苯基、2 ， 6 二甲基-4 -:氟 甲基苯基、2,6-二甲基-4-异丙烯基苯基、4-乙酰基-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三乙基苯 基、4，6-二甲基-2-甲基硫代苯基、4，6-二甲基-2-碘苯基、2-氟甲氧基-4,6-二甲基苯 基、4，6- 二甲基-2-异丙氧基苯基、4,6- 二甲基-2-乙氧基苯基、2，6- 二氯-4-乙氧基苯 基、2-溴-4,6- 二甲氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，6- 二溴-4-乙氧基苯基、 4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二溴-4-甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、 2， 4-二溴-6-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2， 6-二甲氧基苯基、2， 4-二 氯-6-甲氧某苯某、4.， 6- 二氯-2-甲基硫代苯朵、4， 6- 二氯-2-三氟甲棊苯基、2， 6- 二甲氧 基-4 乙基苯基、4，6-二甲基-2-甲氧基苯墓、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-6-甲氧 基-,1-甲基苯基、'1，6- 二甲基-2-乙氧基苯基、6-羟基-2，4- 二甲基苯基、4-氰基-2-甲 氧基-6-甲基苯基、6-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基、4-乙酰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、 2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基-4-乙氧基苯基、2，4，6-二甲氧基苯基、4,6-二 溴 2-三氟甲氧基苯基、2-溴-4- 二甲氨基-6-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯 基、4， 6- 二甲氧基-2 丙氧基苯基、4， 6- 二氯-2-丙氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯 基、2，4，6-三氟苯基、2-溴-6-氟-4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-2,6-二甲基苯基、2，6-二 甲基-4-乙氧某苯某、2，6- 二甲某-4-异丙氧某苯某、2，6- 二甲祸-4-甲某硫代苯基、2， 6-二甲基-4-甲基磺酰基苯基、2,6-二甲基-4-甲基亚磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、4-甲 氧基-2， 3- 二甲基苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2， 3， 4-三氯苯基、4-甲氧基-2， 5- 二 甲基苯基、4-氰基-2，6- 一甲基苯基和4-氟-2,6- 二甲基苯基。 本发明中的"药学可接受的盐"包括，例如，与无机酸的盐，例如与硫酸、盐酸、氢溴 酸、磷酸、硝酸或类似物的盐；与有机酸的盐，例如与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来 酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷 氨酸、羟基乙酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；与--种 或多种金属离子的盐，例如与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类 似物的盐；与胺，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、 benzathine或类似物的盐。 本发明的化合物包括仟何异构休，例如非对映休、对映休、几何异构休和—Ef/变异构 体形式。在式[I]所示的化合物中，如果环氨基含有一个或多个手性碳和/或如果在Ar和 吡咯并嘧啶(或吡咯并吡啶)环中有轴手性，则可以存在数种立体异构体(非对映体或对 映体)。木发明的化合物包括所有独立的异构体和异构体的外消旋和非外消旋混合物。
本发明的化合物的优选例子如下。 也就是说，优选——F式[I]所示的化合物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物 的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物
(其中环氨基til卜'式[I:[]表不: 其中，环氨基是3-至8-元饱和环胺或在环胺的仟何两个不同的碳原子之间用(V5 亚垸基或C:l 4亚垸基-()-C, 4亚垸基桥连的3-至8-元饱和环胺，所述环胺独立地在该环胺 的相M或不M碳原子上被-(CR、 -(fflR3)n-X、 R4和R5所示的基团所取代；
X是-C()2R9 、 —CON (R10) :R11 、 —P ( = 0) (R12) R13或—S ( = 0) kR14 ;
Y是N或CR15 ;
130100] 0101] 0102] 0103] 0104] 0105]
数； 0106] 0107] 0108]
R'是氢、羟基、C卜5烷基、5烷氧基-5烷基或羟基-C卜5烷基； R2是氢或C^烷基；
R3是氢、氰基、C卜5烷基、5烷氧基-5烷基或羟基-C卜5垸基； m是选自()、1、2、3、4和5的整数； n是O或1 ;
条件是当X是-C()2R9或-CON (R10) R11且n是0时，m则为选自1 、2、3、4和5的整
烷某、氰某、氰某-Cl...5烷雄或(V5烷某；
烷氧基、C3
R ,t氧、羟基、羟S-c,
是卫或C卜5烷基； R6是氢、卤素、Cl5烷基、C3..s环烷基、C3...8环烷基-C:,..5烷基、羟基、C, 环烷氧基或-n(r16)r17;
0109] R7和R8相同或不同，并独立地为氢、卤素、Ct 5垸基、C3 8环烷基、C3 8环垸基-C, 5
烷基、羟基、c卜5烷氧基、(V8环烷氧基、-n(r1s)r19、-ccy^、氰基、硝基、c卜5烷硫基、三氟甲基
或三氟甲氧基；或R7和R8 —起形成-CH2-CH2-CH:2-CH2-或-C:H = CH-C:H = CH-; 0110] R9是氢、C卜1Q垸基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-5烷基；
:R"i和R11相同或不同，并独立地为氢、—5烷棊、c3.8环烷基或c:v,环烷棊-c,.5烷
R12和R13相同或不同，并独立地为-OR21或-n(R22) R23 ; R"是-OR21或-N(R22)R23 ; k是l或2;
r15是氢、5烷基、卤素、氰基或-C02r24 ;
R16和R17相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:v,环烷基-C,.5烷 :R18和R19相同或不同，并独立地为氢、-5烷棊、C3.8环烷基或C:v,环烷棊-C,.5烷
R2G是氢或C^烷基；
R丄1是氢、5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-C卜5烷基；
R22和R23相同或不同，并独立地为氢、& 5垸基、C3 8环垸基或C3
基； 0112] 0113] 0114] 0115] 0116]
基； 0117]
基； 0118] 0119] 0120]
基； 0121] 0122]
环烷基-Cj_ 5烷
: 24是氢或(:,.5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的，或者被--个或多个选下述
某团的相同或不同的取代棊所取代卣素、CH烷棊、C^环烷基、C^链烯某、CH链炔棊、CH
烷氧基、Ci—5烷硫基、C卜5烷基亚磺酰基、C卜5烷基磺酰基、氛基、硝基、羟基、-C02R25、-C( = 0)
R2G、 -CON (:R27) R28、 -OC ( = 0) R29、 -NR3°C()2:R31 、 -S (0) rN (R32) R气三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲
氧基、氟甲氧基、亚甲一氧基、亚乙二氧基和-n(r34)r35 ; R25是氢、& 5垸基、C3 8环垸基或C3 8环垸基-C, 5垸基; R26是氢或C卜5烷基； R27和R28相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:V8环烷基-C,.5烷 基；
R29是氢或C卜5烷基；
R3°是氢或(V.5烷基；
R31是氢或C卜5烷基； R32和R33相同或不同，并独立地为氢、& 5垸基、Q 8环垸基或C3 8环垸基5垸 基； r是l.或2; R34和R35相同或不同，并独立地为氢、C卜5垸基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-5烷 某)。 更优选Y为N时式[I]所示的化合物。更优选下述式[I]所示的化合物其中Y 是N;m是选自1、2、3、4和5的整数；n是()；Ri、:R2、 [ 4和^是氢。更优选下述式[I]所不 的化合物，其中Y是N ;环氨基是4-至7 元饱和环胺；m是选自i、2和3的整数；n是0 ; R1、 R2、 R4和R5是氢；R6是C, 5垸基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或Ct 5垸基；Ar是被
两个或三个相M或不M的选自卤素、c卜3烷基、c卜3烷氧基、3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧
基和-N(R34)R35(其巾R34和R35相同或不同，并独立地为氢或CV3烷基)的取代基所取代的 苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02II、 -C0NII2、 -P( = 0) (0II)2或-S(= 0)2():H ;Y是N ;环氨棊是6-元饱和环胺；m是选自1 、2和3的整数;n是0 ;R1、 :R2、 R4和R5是 氢；R6是3烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或C卜3烷基；Ar是被两个或—个相同 或不同的选自氯、溴、C卜3烷基、C,V烷氧基、cv,烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基 的取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C〔)2H ;Y是N ;环氨基 是6-元饱和环胺;m是选自1 、2和3的整数;T1是();HR4和R5是氢;R6是甲基;R7和R8 相M或不M ，并独立地为氢或甲基；Ar是被两个或三个相问或不M的选自氯、溴、C卜3烷基、 (V3烷氧基、q..,烷硫基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。 还优选Y为CR15时式[I]所示的化合物。更优选下述式[I]所示的化合物其中 Y是CR15 ;m是选自1 、2、3、4和5的整数；n是()；R1、 :R2、 R4和R5是氢；R15是氢或卤素。更优 选下述式[I]所示的化合物其中Y是CH;环氨基是4-至7元饱和环胺；m是选自1、2和 3的整数;n是0 ;R1、 R2、 R4和R5是氢;:RG是C卜5烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或 (V5烷基；Ar是被两个或三个相同或不同的选自卤素、C卜3烷基、3烷氧基、C卜3垸硫基、三 氟甲基、二氟甲氧基和-N (R34) R35 (其中R34和R35相同或不同，并独立地为氢或3垸基)的 取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02H、-C0NH2、-P( = 0) (OH)2或-S ( = 0)2()H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选自1. 、2和3的整数；n是0 ; R:I、R2、R4和R5是氢;R6是C卜3垸基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或C卜3垸基；Ar是被
两个或三个相同或不同的选fi氯、溴、&-3烷基、(v3烷氧基、c:l..,烷硫基、三氟甲棊、三氟甲氧
基和二甲氨基的取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02H;
Y是CH ;环氨基是6-兀饱和环胺;ra是选自1 、2和3的整数;n是0 ;R1、 R2、 R4和:R5是氢;:RG
是甲基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或甲基；Ar是被两个或三个相同或不同的选自
氯、溴、c:l 3烷基、C, 3垸氣雄、3烷硫基和二氟甲基的取代基所取代的苯基。
优选环氨基是6-元饱和胺。优选X是C()2:H 、 CO, 、 P ( = 0) (OH) 2或S ( = 0) 2()H:。更优选X是C()2:H 。
优选Y是N或CIL
优选R'是氢。
优选f是氢。
优选lf是氢。
优选R4是氢。
优选R5是氢。 优选R6是CH烷基。更优选的W是甲基。
优选lf是C卜3烷基。更优选的f是甲基。
优选:R8是氢或C,..,烷某。更优选的R8是氢或甲基。 优选Ar是被两个或一'个相同或不同的选自氯、溴、C卜3烷基、CV3烷氧基、C'卜3烷硫 基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基的取代基所取代的苯基。更优选Ar是被两个或三个 相同或不同的选自氯、溴和C卜3烷基的取代基所取代的苯基。
本发明的特别优选的化合物是-[7-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，.3-d]嘧
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[7-(4-溴-2，,6-二甲基-苯基)-2，5-二二甲基-711-吡咯并[2，,3-d]嘧
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-2，3，6-—甲基-1H-吡咯并[2 =,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶—1-基}--乙酸-[丄-(4-溴-2，.6-二甲基-苯基)-3，6-—二甲基-丄H-吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基)--乙酸-U-(4-氯-2，6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，,3-b]吡
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-氯-2，,6-二甲基-苯基)-3，6-二二甲基-III-吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[1- (2 ， 6- 二溴-4-异丙基-苯基)-2 ， 3 ， 6-- 一:甲基-1H-吡咯并[2:,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶—1-基}--乙酸-[丄-(2，6-一《良-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-il-F吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}--乙酸-[3,6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-妣咯并[2，3-b]吡啶--4-基]-哌
啶+基:卜乙酸-[1-(4-溴-2，6- 二氯-苯基)-3,6- 二甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[3，6-二甲基-1-(2,4,6- 一:氯-苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶--4-基]-哌
啶-4-基}-乙酸-[丄-(2,6- 二溴-4-氯-苯基)-3,6-二甲基-丄H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}--乙酸-U-(2-溴-4--异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-异丙基-2- 甲基硫烷基(sul-fanyl)--苯基)-3，6-二甲基--III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌啶-4-基■}—乙酸 {1- [ 1 - (2 ， '1- 二溴-苯基)-3 ， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡啶-'1-基]哌 啶-4-基}-乙酸 3- (1 — [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5， 6- 二甲基-7H-卩比咯并[2， 3-d]嘧 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3- {1-[7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5- 二甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧
啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3- {1- [ 1 - (4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2, 3 ， 6-三甲基-1 :H-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3- {] -[1- ('1-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-妣咯并[2， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-{1-[卜(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2，3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3- {1- [ 1 - (4-氯-2 ， 6- 二甲基-苯基)-3 ， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,6-二溴-4-异丙基-苯某)-2，3，6-三甲某-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶 4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{]-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-0-[卜(4-溴-2，6- 二氯-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3-{1-[3,6-二甲基-1-(2,4,6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,6- 二溴-4-氯-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-{]-[1-01-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3- 0 -[卜(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶 4-基卜'内酸 3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,4-- 二溴-苯某)-3,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-某]-哌 啶-4-基}-丙酸 '1-{]-[1-('1-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-妣咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丁酸 4- {1 -[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丁酸 {8-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1.H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-8-氮杂-二环[3, 2, 1]辛-3-基}-乙酸
17
u-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3--b]吡
啶+基]--哌啶-3-基)-乙酸2-U-[丄-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-—二甲基--丄H- 吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-基]--哌啶-4-基}-乙酰胺3-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二二甲基--1H--吡咯并[2， 3--b]吡
啶+基]--哌啶-4-基卜丙酰胺u-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-.111-吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-棊]--哌啶-4-基甲基:卜膦酸u-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3--b]吡
啶+基]--哌啶-'1-基)-甲磺酸2-U-[丄-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-—二甲基--丄H- 吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-基]--哌啶-4-基}-乙磺酸2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二二甲基--1H--吡咯并[2， 3--b]吡
啶+基]--哌啶-4-基卜乙磺酰胺U-[7- (4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-2， 5--二甲基;-711-吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-棊]--哌啶-4-基卜乙酸4-U-[7-(4-溴-2,6-二甲基--苯基)-2,5,6-一:甲基-7H--吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-基]--哌啶-'1-基}-丁酸2-{丄-[7-(4-溴-2，6-二甲基--苯基)-2，5，6-三甲基-7H--吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-基]--3，3-二甲基-哌啶-4-基}--乙酰胺2, 2- 二甲基内酸2- U-[1-(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-■3,6--二甲基--1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰氧基甲基酯 禾P (S)-2-(2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-某]-哌啶-4-棊)-乙酰基氨基)-3-苯某-丙酸乙酯 可以通过，例如，下列反应方案卜4中所示的方法制造式[1]所示的化合物[在下 列反应方案中，Ri、R2、R3、:R4、:R'5、R6、R7、R8、m、n、Y禾P Ar如上所定义；l.入L2和L3相同或不同， 并独立地为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基； Xa是-CN 、 -C()2 (C, 5垸基)、-CON (R1。) R11或-S (0) 2N (R22) R23 ;Xb是OR9或N (R"1) R11 ; Ra是C, 5 烷基；d是选自1、2、3、4、5和6的整数；o和f相NJ或不问，并独立地为选自1、2和3的整 数]。 反应方案1
步骤1 : 可以通过在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下,在存在或不存在碱时使化合物 (1)与化合物(2)反应来获得化合物(3)，本发明的化合物。这里，碱包括，例如，胺，例如三 乙胺、N， N- 二异丙基乙胺、吡啶和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾和类似物；氨基化金属，例如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，例如 溴化甲基镁和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物； 醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N, N-二甲基甲酰胺、 N 甲基吡咯烷酮、N， N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；
水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤2 : 当Xa是氰基时，该氰基可以在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下使用酸或碱转 化成羧基、C,-,烷氧基羰基或氨基甲酰基。在此，酸包括，例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三 氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸和类似物；无机酸，例如硫酸、盐 酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、硝酸或类似物。碱包括，例如，无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡和类似物；金属醇化物，例如甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、 叔丁醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、i，4-—噁烷、i，2-—甲氧基乙烷和类似物； 烃类,例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺,例如N，
二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；
氯仿；二氯甲烷；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案2
步骤3 : 可以在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱时使用向-化剂或 磺化剂将可按照如步骤l中所述类似的方法制成的化合物(5)中的羟基转化成:l丄在此，卤 化剂包括，例如，磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰二氯、亚 硫酰溴、草酰氯、草酰溴、PPh:rCC 14、 PPh:rCBr4和类似物。磺化剂包括，例如，对甲苯磺酰氯、 甲烷磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)和 类似物。碱包括，例如，胺，例如三乙胺、N， N- 二异丙基乙胺、吡啶、N， N- 二甲苯胺、N， N- 二 乙苯胺和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钡、氢化钠和类似物；t嵐醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；氨基化 金属，例如氨基钠、二异内甚'迅甚禅和类似物；和格氏试剂，例如溴化甲基镁和类似物。惰性 溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、 丄，4-二噁烷、i，2-一甲氧基乙垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如 乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲 基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷冰；和选自这些惰性溶剂的溶 剂混合物。 当L2不是碘化物原子时，可以在进行下--步骤之前在惰性溶剂中使用碘化钠或碘
化钾将L.2转化成碘原子。
歩骤4 : nj以通过使化合物(6)与氛化物在存在或不存在相转移催化剂或冠醚的情况下 在惰性溶剂中反应来将化合物(6)中的L2转化成氰基。在此，氰化物包括，例如，氰化钾、 氰化钠和类似物。相转移催化剂包括，例如，氯化PT丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、硫酸氢 四丁铵、氯化四乙铵、溴化四乙铵、碘化四乙铵、氯化卞基三丁铵、溴化—T基三丁铵、碘化卞 基三丁铵、氯化苄基三乙铵、溴化苄基三乙铵、碘化苄基三乙铵和类似物。冠醚包括，例如， 15-冠-5、 18-冠-6和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和、四氢呋喃、1 ， 4- 二噁烷、1， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如 苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N， N-二甲基 甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；—氯
甲垸；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤5: 可以按照与步骤2中所述相同的方法将化合物(7)中的氰基转化成羧基或氨基甲 酰基。 反应方案3
歩骤6 : nj以通过使化合物(6)与亚磷酸三烷基酯反应来将化合物(6)转化成化合物(9)。 在此，亚磷酸三垸基酯包括，例如，亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯和类似 物。 步骤7 : 可以在惰性溶剂巾使用酸或碱将化合物(9)巾的磷酸酯基闭水解。在此，酸包括， 例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸 和类似物；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、硝酸或类似物。碱包括，例如碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾和类似物； 金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、 乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、i，4-二噁烷、i，2-二甲氧基乙 垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物； 酰胺，例如N,N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲
亚砜；吡啶冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤8 : 可以通过使化合物(6)与亚硫酸盐在存在或不存在相转移催化剂或冠醚的情况 下在惰性溶剂中反应以获得化合物(11)。在此，亚硫酸盐包括，例如，亚硫酸钠、亚硫酸钾和 类似物。相转移催化剂包括，例如，氯化四丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、硫酸氢四丁铵、氯 化四乙铵、溴化四乙铵、碘化四乙铵、氯化苄基三丁铵、溴化苄基三丁铵、碘化苄基三丁铵、 氯化苄基二乙铵、溴化苄基二乙铵、碘化苄基二乙铵和类似物。冠醚包括，例如，15-冠-5、 18-冠-6和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异内醇、乙二醇和类似物；醚， 例如二乙醚、四氢呋喃、1，4- 二噁烷、1，2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二 甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物識胺，例如N， N- 二甲基甲酰胺、N-甲 某吡咯烷酮、N， N- 二甲某乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶冰；和选fi这些惰性溶 剂的溶剂混合物。
反应方案4
歩骤9 : 当Xb不是羟基时，可以通过将羧基酰胺化、羧基酯化或羧基烷基化的传统方法， 在存在或不存在碱的情况下在惰性溶剂中，由化合物(12)合成化合物(13)，本发明的化 合物。将羧基酰胺化或羧基酯化的传统方法是例如，经由通过化合物(12)与卤代甲酸酷 (例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)或酰基氯(例如苯甲酰氯或新戊酰氯)的反应获得的
20混合酸酐的反应；在縮合剂(例如N， N' - 二环己基碳二亚胺(DCC) 、1-(3- 二甲基氨基丙
基)-3-以及碳二亚胺盐酸盐(:EDCi)、羰基二咪唑(ci):[)、二苯基磷酰基叠氮(DP:PA)、氰基
磷酸二乙酯或类似物)和仟选添加剂(例如i-羟基苯并三唑(H〔)BU、N-羟基琥珀酰亚胺、 4-二甲基氨基吡啶或类似物)存在下的反应；或经由通过化合物(12)与卤化剂(例如亚 硫酰二氯、草酰氯或类似物)的反应获得的酰基卤的反应；使羧基烷基化的传统方法是在 存在或不存在促进反应的添加剂(例如Na:[和KI)的情况下与烷基化试剂(例如烷基卤或 烷基磺酸盐)反应。当Rg含有烷氧基羰基时，可以使用如Protective Gro叩in〔)rganic Synthesis (T, W, Greene, P, G, M, Wut.s ;第三版,1999， John Wiley& sons, Inc.)屮所述的方 法将烷氧基羰基转化成羧基。碱包括眉如，胺眉如—乙胺、N, N-二异丙基乙胺、吡啶丄 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。酸包括，例如，有机酸,例如甲酸、乙酸、二氟乙酸、苯磺酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸和类似物；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 聚磷酸、硝酸或类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物； 醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁垸丄2-二甲氧基乙垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯 和类似物；酰胺,例如N，N-二甲棊甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和类似物； 乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案5
歩骤丄0 : 可以通过使化合物(6)与化合物(14)在存在或不存在碱的情况下在惰性溶剂中 反应来获得化合物(15)，本发明的化合物。碱包括，胺，例如三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、 吡啶、l，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。 惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋 喃、1 ， 4- 二噁烷、1 ， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯和类似物；酰胺，例如N， N 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶； 氯仿；一氯甲垸冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案6 :
步骤ll: 可以在惰性溶剂巾或在无任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱时使化合物(16) 与化合物(17)反应来获得化合物(18)。碱包括，胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡 啶和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包 括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4- 二 噁烷、i ， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；经类，例如苯、甲苯和类似物；酰胺，例如N， N- 二甲基甲 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N- 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲 烷；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。 木发明的化合物可以在惰性溶剂中用无机酸(例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝 酸或类似物)、用有机酸(例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、苹果 酸、丙二酸、苯乙醇酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物)、用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝或类似物)或用有机碱(例如氨、 精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、benzathine或类似物) 转化成盐。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙 醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯和类似物；酷， 例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮，例如乙酮、甲基乙基酮和类似物；酰胺，例如N，N- 二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N- 二甲朵乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲 亚砜；吡啶冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。 本发明的化合物可用作被认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂。为此，本发
明的化合物可以由传统制备技术通过添加传统填料、粘合剂、分解剂、pH调节齐U、溶剂等配
制成药片、药丸、胶囊、颗粒、粉末、溶液、乳状液、悬浮液、注射剂和类似物。 本发明的化合物可以以O. 1至500毫克Z天的剂量.^次性或分数次经口服或经肠
道外给药方式施用于成年患者。可以根据疾病类型和患A的年龄、体重和症状适当地提高
或降低剂量。[本发明的实施方案] 参照下列实施例和测试例具体解释本发明，但是本发明不限于此。
实施例1 {丄-[丄-(4-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-丄H-吡咯[2,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸(化合物1 -() 13) (1)在N2气氛下，在冰浴中冷却的M吋，在1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-醇(1. 5克)、三乙胺(1,()克)在CHC13(9毫升) 中的混合物中，加入三氟甲磺酸酐(1. 0毫升)，并将该混合物搅拌30分钟。用水使反应骤 冷，并用CHC13萃取该混合物。将有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，经无水MgS()4千燥并 过滤。减压浓縮滤液以获得粗制—氟甲磺酸1- (4-甲氧基-2,6- 二甲基苯基)-3,6- 二甲 基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基酯(2, 19克)。这种材料不经进一步提纯即用f K一步 骤。 (2)将粗制二氟甲磺酸卜(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-4-基酯(1, 1克)、N,N-二异内基乙胺(0. 65克)和哌啶-4-基乙腈(1. 6 克)的混合物在密封管巾在1.5(rC加热7小时。冷却至室温后，在混合物中倒入乙酸乙酷和 水，并分离。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经MgS〔)4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残渣 用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=3/1),获得浅黄色晶体 {1-[1-(4-甲氧基-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙腈(G,58克)。 (3)将{丄-[丄-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3，6-—甲基-丄H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基)—乙腈(().40克)和浓盐酸(4毫升)的混合物回流加热5小 时。冷却至室温后，减压去除浓盐酸。在残余物中加入饱和NaHC(^水溶液和CHCl3,并分离。
将水相用ch:ci3萃取。有机相用5% k:hs()4水溶液洗涤，经m:gs()4千燥并过滤。减压浓縮滤
液并将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CIICl3 :甲醇=40/1)，将所得同体用甲醇洗涤以获得标题化合物(0. 21克)。
实施例2 3-{丄-[7-(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5， 6-三甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物1 -()4())的合成 (1)将7- (4-溴-2,6- 二甲基—苯基)-4-氯-2， 5， 6-三甲基-7H-吡咯并[2， 3-d] 嘧啶(2. 0克)、3-(哌啶-4-基)丙腈(1. 4克)和N，N- 二异丙基乙胺(1. 4克)在Et()H:(4
毫升)中的悬浮液在密封管中在ioox:加热11小时。冷却至室温后，减压去除溶剂。将残余
物用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C20()，洗脱液己烷:乙酸乙酯:C:HC13 = 8/2/1),以 获得O色晶体3-U-[7-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2，5，6- —:甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-'1-基]-哌啶-4-基}-丙腈(2. 0克)。 (2)在3-U-[7-(4-溴-2,6-一甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙腈(().4()克)中加入H2S()4 (4毫升)，并将混合物在室温——F 搅拌5小吋。将反应混合物倒入冰中，然后添加4M的NaOH水溶液以呈碱性。用乙酸乙酯 萃取该混合物，并将有机相经Na2S04千燥。过滤去除千燥剂，将滤液减压浓縮。将残渣用柱 色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CIIC13 :甲醇=60/1)以获得油。使该油状产 物从二乙醚屮结晶以获得白色晶体状的标题化合物(().33克)。
实施例3 盐酸(2-溴-2,6- 二甲基—苯基)-3，6- 二甲基-1:H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸(化合物i-046)的合成 (1)在2-0-[卜(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶 4-基]-哌啶-4-基}-乙醇(0. 93克)(其按照与实施例1中所示类似的方法制备) 在CH:C13 (10毫升)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0. 47克)和吡啶(0. 64克)，并将混合物在 室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水并将该混合物用CIICl3萃取。将有机相用水和 盐水洗涤，经Na^(V干燥并过滤。将滤液减压浓縮以获得棕色油。使该油状产物从二异丙醚 中结晶以获得甲磺酸2-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌啶-4-基}-乙酯(1,()克)。 (2)将甲磺酸2-U-U-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-一甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基)-乙两旨(().70克)和fell ((). 59克)在丙酮(14毫升)中 的混合物回流加热3小吋。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相 用水洗涤，经N S()4千燥并过滤。将滤液减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己垸乙酸乙酯=10/1)，以获得白色晶体1-(4-溴-2,6-二甲基-苯 某)-4-[4- (2-碘-乙某)-哌啶-1-棊]-3， 6- 二甲基-1.H-吡咯并[2， 3-b]吡啶(0, 65 克)。 (3)在N2气氛下，将1- 溴-2 ， 6- 二甲基-苯基)-4- [4- (2-碘-乙基)-哌 啶-i-基]-3,6-二甲基-iH-吡咯并[2，3-b]吡啶(0, 25克)和亚磷酸三乙酯(丄0毫升) 的混合物在16()。C加热4.5小时。反应完成之后,减压去除过量磷酸二乙酯。将残渣用柱色 谱法提纯(硅胶Wako gGl C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=1/1)以获得无色油。使该油 状产物从二异丙醚(l()毫升)中结晶以提供白色晶体(2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯 基)-3， 6- 二甲基—III—吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸二乙酯
23(0. 16克)。 将(2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1:H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸—乙酯(67毫克)和6M HC1(4毫升)的混合物 回流加热l()小时。然后加入12M HCI (2毫升)，并将反应混合物回流加热1()小时。将反应 混合物减压浓縮以获得作为无定形物的标题化合物(13毫克)。
实施例4 2-{1-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-III-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-棊]-哌啶-4-基}-乙磺酸(化合物1-04.8)的合成 将1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-碘-乙基)-哌啶-卜基]-3,6-二 甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶(0, 25克)、Na2S03 (0, 28克)、碘化四丁铵(16亳克)、乙醇 (5毫升)、四氢呋喃(5毫升)和水(3毫升)的混合物回流加热i0小时。将反应混合物减 压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C2()()，洗脱液乙酸乙酯:甲醇=5/1)， 以获得作为黄色无定形物的标题化合物(56毫克)。
实施例5 U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基苯基)-3,6- 二甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-棊]-哌啶-4-基}乙酸乙酯盐酸化物(化合物1-050)的合成
在冰冷却浴中，在{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并 [2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-'1-基)-乙酸(100 '毫克)在CHC13 ('l '毫升)中的溶液中,加 入乙醇(20毫克)、i-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(6i毫克)和—甲氨 基吡啶(26毫克)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和水中， 并分离。将有机相用盐水洗涤，经化2504干燥，并过滤。减压浓縮滤液，并将残渣用柱色谱 法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=4/1)，以获得{1-[1-(4-溴-2， 6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯并[2'3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}乙酸乙 酯(99毫克)。将{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3，6-二甲棊-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基哌啶-4-基}乙酸乙酯溶于乙醇(2毫升)，并在冰浴中冷却的同时在该溶液 中加入4M HC1在乙酸乙酯中的溶液(6()微升)。在室温下搅拌之后，将反应混合物减压浓 縮，并使残渣从二异丙醚(i毫升)中结晶。过滤收集晶休以获得标题化合物(95毫克)。
实施例6 U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸1-环己氧基羰氧基-乙酷(化合物1-071.)的合成
将盐酸{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯[2'3-b]吡 啶~4-某]-哌啶-4-某}-乙酸(300毫克)、1-氯乙某环己某碳酸酯(293)毫克、碳酸钾 (196毫克)和Nal (213毫克)在DMF(3毫升)中的悬浮液在6CTC加热3小时。冷却至室 温后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐酸洗涤并减压浓縮。将残渣用柱 色谱法提纯(硅胶Wfciko gel C200，洗脱液己垸乙酸乙酯=4/i)以获得无色油状的标 题化合物(225毫克)。
实施例7 (S)-2-(2-{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰基拔基)-3-苯基-丙酸(化合物1-074)的合成
24
(1)在冰冷却浴中，在盐酸{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二甲 基-1H-吡咯[2， 3-b]吡啶-'1-基]-哌啶-'1-基}-乙酸(300毫克)、L-苯基丙氨酸乙酯盐 酸化物(204毫克)、i-羟基苯并三唑(丄08毫克)和三乙胺(90毫克)在DMF中的溶液中， 加入卜(3- 二甲基氨基丙基)-3-以及碳二亚胺盐酸化物(17()毫克)，并将混合物在室温——F 搅拌4小吋。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用饱和NaHC03 水溶液和盐水洗涤，并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wakogel C20()，洗脱液己 烷:乙酸乙酯=1/1)以获得无色油状的(S)-2-(2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯[2, 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-棊}-乙酰某氨某)-3-苯^ -丙酸乙 酯(222毫克)。 (2)将(S)-2-(2-{1-[1-('1-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(丄40毫克)、4M扁-I(丄 毫升)和Bt()H (2毫升)的混合物在室温下搅拌24小时。在反应混合物中加入1M KHS()4(1() 毫升)并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用盐水洗涤，并减压浓縮。将残渣用柱色谱 法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CHC13 : Me()H: = 9/1)以获得作为无定形物的标题 化合物(35毫克)。
实施例8 4- U- [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5 ， 6- —甲基-7H-吡咯[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-'1-基} -2-氰基-丁酸乙酯(化合物1-063)的合成
在&气氛下，在氰基乙酸乙酯(93毫克)在THF(3毫升)中的溶液中加入氢化钠 (33毫克)并将混合物搅拌30分钟。加入甲磺酸2- n- [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2, 5,6-三甲基-7H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酯(300毫克)，并将混合 物回流加热3小时。加入氰基乙酸乙酯(93毫克)，并将反应混合物回流加热1小时。然后 加入Nal (7毫克)，并将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入5% K:HS()4水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相经MgS04千燥，并过滤，并将滤液减压 浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷乙酸乙酯=4/1)以 获得无色油状的标题化合物(57亳克)。
实施例9 0-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基] - 哌啶-4-基}-乙酸的合成 (1)将1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-吡啶-4-基胺(10.0克)、甲磺酸3-氰基甲基-5-甲磺酰氧基-戊酯(11,3 克)和N，N- 二异丙基乙胺(8, 25克)在N-甲某吡咯烷酮(10毫升)屮的混合物在135°C 加热4小时。在反应混合物中加入甲磺酸3-氰基甲基-5-甲磺酰氧基-戊酯(2.60克) 并将混合物在135E加热4. 5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯、己烷和水 (丄0/i,/3)的混合物中，并分离。将水相用乙酸乙酯和己烷(iO/i)的混合物萃取。将合并 的有机相用盐水洗涤，经MgS()4千燥并过滤,并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶 Wako gol C200,洗脱液己烷乙酸乙酯CHC13 = 4/1/0. 5)以获得固体。使该固体从二 异丙醚巾结晶以获得固体状的{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈(8, 61克)。
(2)将{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶+基]—哌啶-'1-基}—乙腈(10, 0克)和浓盐酸(l()O毫T卜)的混合物回流加热10小 时。减压蒸发浓盐酸。在残余物中加入NaHC03溶液和CHCl3并分相。将有机相用砂、丄M KHS()4水溶液和盐水洗涤，经Na2S()4千燥并过滤,并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅 胶Wakogol C200,洗脱液己烷乙酸乙酯=1/1)以获得固体。使该固体从EtOH中重结 晶并用H:2()洗涤以产生晶体状的标题化合物(6.()克)
对比例1 甲磺酸3-氰某甲某-5-甲磺酰氧基-戊酯的合成 (1)在3-氧代-戊二酸二甲酯(S23克)在甲苯(750毫升)中的溶液中，加入氰 基乙酸(511克)、朋4()Ac(46,3克)和乙酸(90, l克)并在用迪安-斯达克装置脱水的同 时回流加热8小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、饱和NaHC〔)3水溶液和盐水洗涤。 将有机相经MgS()4千燥，过滤并减压浓縮，产生油状的粗制3-氰基亚甲基-戊二酸二甲酯 (403克)。4-I NMR(200MHz， CDC13) 8卯m 3, 39 (d， J = 0, 88Hz， 2H) ， 3, 62 (s, 2H), 3, 72 (s， 3H)， 3, 74(s，3H) ，5, 51 (s， 1H)。 (2)在粗制3-氰基业甲基-戊二酸二甲酯(403克)在甲醇(500毫升)中的溶液 屮，加入5% Pd-C，并将混合物在室温——R觉拌4天。过滤去除Pd-C,并将滤液减压浓縮以产生 粗制3-氰基甲基-戊二酸二甲酯(212克)。将残余物蒸馏提纯以获得黄色油状的3-氰基 甲基-戊二酸二甲酯(bp 130-15()°C， 133Pa) 。 'H NM:R (20()MHz， CDC13) S卯m 2, 46-2, 61(m， 5H) 2. 62-2. 78 (m， 4H) 3, 7丄(s， 6H)。 (3)在氮气氛下，在-2()"C，将3-氰基甲基-戊二酸二甲酯(212克)加入 LiAlI-U50,0克)在THF(1.8升)中的悬浮液中。搅拌30分钟后，在反应混合物中缓慢 加入:H2()(2()()毫升)。过滤去除不溶材料，并将滤液减压浓縮以获得5-羟基-3-(2-羟 基—乙基)—戊腈(131克)。'II丽R(200MIIz, CDC13) S ppm 1, 38-1, 91 (m， 411) 1, 98-2, 36 (m， 1:H) 2, 50 (d， J = 5, 71Hz, 2H) 3, 51-3, 90 (m， 4H)。 (4)在氮气氛下，将5-羟基-3-(2-羟基-乙基)-戊腈(100克)和E-t3N(170克) 在T:HF(5()0 '毫升)中的溶液冷却至-15t:并缓慢加入MsCl (168克)，并将反应混合物在室 外下搅拌i.5小时。在反应混合物中加入H2〔)(i.2升)后，将混合物在室温下搅拌30分钟。 过滤收集沉淀物并千燥以获得浅棕色晶体状的标题化合物(145克)。iH刚R(2()(则Hz,a)Cg S ppm 1, 65-2, 09 (m, 5H) 2, 68 (d， J = 5, 75Hz， 2H) 3, 20 (s， 6H) 4, 29 (t， J = 6, 45Hz， 4H)。<formula>formula see original document page 26</formula> *1 :com. No.=化合物号，Kx. No.=实施例号，结晶用溶剂Bt()Ac =乙酸乙酯, MoOH =甲醇，EtOH =乙醇，IPE =二异丙醚，Et20 =二乙醚，THF =四氢呋喃
下面描述非晶体化合物的分析数据。
1-045 :MS (ES， Neg) :504. (M-1) — ， 506 (M+l)—;画R (3()0MHz, DMS0—d6) 5 1, )3—1, 69 (4H， m)，'(ra 'IK)2， 'S—OS '9' (ra 'IK)91 '9—SO ，'(可100 '丄=f 'P 'IK)S9 (ra 'IK)S9 6， 'S '(ui 'h^ S8 7—89 '(出IS 'g—9， ' (s 'h((:)，卞7 ' ('zh()8 '9 = .[' 'p 'HO 9((: 7 '(山 'I-，) 8T '2-TO '2 ' (s 'H9) Z6 'T '(出'I-H) 96 08 'T ' (s 'I-K) S丄1' (s 'HS) 69 1' (s 'I-K) 09 1 '(i" 'H咖丄'H 'l 9 f I，"國()(化)，W +(L'+W)8()9'+(l+W)9()9: (s。d '湖SW [99S0]
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1一()71
MS(ES，Po s)640(M+1)”，642(M+3)”；NMR(300Mt{z，CDCl。)6 i。20—i。62(iOt{，m)，1。54(3H，d，J一5。10 Hz)，1。70—1。82(2H，嘲)，1。82—2。04(3H，In)，1。92(6H，s)，2。3了一2。42(2H，m)，2。44(3}I，s)，2。46—2。50(3tI，m)，2。70—2。82(2tI，m)，3。49—3。6l(2}1，m)，，}。58—4。70(1H，m)，6。，}2(1H，s)，6。59—6。63(1 H，m)，6。80(1H，q，J一5。40Hz)，7。29(2H，s)。
卜072
MS(ES，Pos)584(M+1)一，586(M+3)一；NMR(300MHz，CDCll，；)6 1。23(9H，s)，L 50—l。65(4It，m)，l。82一i。9i(it{，m)，L 92(6II，s)，2。43(2H，d，J===6。99ttz)，2。45(3It，s)，2。46—2。50(3H，m)，2。7l一2。82(2H，嘲)，3。50—3。61(2H，嘲)，5。79(2H，S)，6。_2(1H，s)，6。59—6。63(iH，m)，7。29(2t{，s)。
卜073
MS(ES，Pos)645(M+1)。。，647(M+3)”；NMR(300MtIz，CDCl。)6 l。2了(3tt，乞，J===7。1 5Hz)，1。40—1。61(3H，m)，1。70—1。91(2H，m)，I。92(6H，s)，2。I 7—2。23(2H，m)，2。45(3H，s)，2。46—2。49(31I，m)，2。69—2。8l(2¨，m)，3。14—3。23(21I，m)，3。48—3。59(21I，m)，4。20(21I，q，。l===7。1 5Hz)，4。91—4。98(1 H，鳓)，5。89—5。93(1H，In)，6。42(1H，s)，6。59—6。63(1 H，鳓)，7。i0—7。18(2H，m)，7。22—7。37(5t{，m)。
卜075
MS(ES，Pos)598(M+I)。。，600(M+3)。。；NMR(300Mttz，CDCl。)8 L i8一i。43(9tl，m)，1。50—1。72(7H，m)，1。83—2。06(2H，m)，1。92(6H，s)，2。35(2H，d_J一6。99Hz)，2。45(3H，s)，2。47—2。50(3tI，m)，2。7l一2。84(2It，m)，3。50—3。69(4H，m)，4。10(2tI，d，J一6。68ttz)，6。42(1 H，s)，6。60—6。63(1H，m)，7。29(2H，s)。
卜076
MS(ES，Pos)61 1(M+1)’，61 3(M+3)’；NMR(30()MHz，CDC]．)6 0。95—1。05(6H，m)，L 29(3H，t，J===7。15ttz)，i。48一l。77(6tI，m)，l。83—2。i8(2H，111)，L 92(6H，S)，2。25(2tI，d，J===6。99Hz)，2。44(3H，s)，2。_7—2。50(3H，lil)，2。70—2。83(2H，m)，3。49—3。62(2H，m)，／1。20(2H，(1，J===7。i5}1z)，4。60一4。72(It{，m)，5。85(111，d，J===8。24ttz)，6。42(iH，s)，6。59—6。62(iH，m)，7。29(2H，s)。
卜077
MS(ES，Pos)556(M+1)’，558(M+3)；NMR(300MHz，CDC]。)6 1。30(3H，t，。j一7。15IIz)，l。50一l。了0(3¨，m)，l。85—2。15(2H，m)，l。92(6¨，s)，2。40—2。50(2II，m)，2。44(3II，s)，2。47—2。5()(3H，鳓)，2。72—2。84(2H，In)，3。52—3。62(2H，鳓)，4。24(2H，q，J===7。1 5Hz)，4。64(2m s)，6。43(1tI，s)，6。59—6。63(it{，m)，7。29(2tI，s)。
卜078
MS(ES，Pos)643(M+1)”，645(M+3)”，647(M+5)。。，649(M+7)‘；NMR(300MHz，CDC I．；)5卜15—2。05(9H，In)，2。13—2。46(3H，In)，2。52(3H，s)，2。57(2H，t，J一7。07Hz)，2。82—3。03(2tI，m)，3。47—3。56(¨{，m)，4。10—4。25(2tI，m)，6。59—6。63(1H，m)，7。82(2tI，s)。
卜()82
MS(ES，Pos)465(M+I)’；NMR(300MIIz，CDCI。)6 l。20—l。80(10II，m)，l。85(3H，s)，2. 02 (3H， s) ， 2. 2—2. 43 (5H， m) ， 2. 51 (3H， m) ， 2. 92—3. 03 (2H， m) ， 3. 13 (6H， s) ， 3. 9卜4. 04 (2H， m) ， 6, M-6, 48 (1H， m) ， 7, 96 (1:H， s),
*2 :丄HC1盐 *3 :在用柱色谱法提纯的化合物静置之后，获得晶体。
测试例1 [CRF受体结合试验]
使用猴扁桃体膜作为受体制品。
使用1251-CRF作为1251-标记配体。 通过The Journal of Neuroscience, 7， 88 (1.987)屮描述的下列力'法进行使 用l25I-标记配体的结合反应。
受体膜的制备将猴扁桃休在含有丄OmM MgCl2和2mM EDTA的50mMTris-HC1缓冲齐U (pH 7. 0)中 匀浆，并以48， ()()()Xg离心处理2()分钟，并将沉淀物用Tris-HCI缓冲剂洗涤一次。使洗过 的沉淀物悬浮在含有10ml MgCl2、2mM EDTA、0, 1%牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位Z 毫升抑肽酶的50mM Tris-H:Cl缓冲剂(pH: 7. 0)巾，以获得膜制品。
CRF受体结合试验 使膜制品(0, 3毫克蛋白/毫升)、125I-CRF(O, 2n:M:)和试验药在25。C反应2小时。 在反应完成之后，抽吸通过用0.3%聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/C)，从而将反应混 合物过滤，并将玻璃滤器用含有0, 01 % Triton X-100的磷酸盐缓冲盐酸洗涤三次。洗涤之 后，在Y粒子计数管中测量滤纸的放射能。 取1 ji M CRF存在下进行反应时结合的1251 -OT量作为1251 -CRH的非特异性结合程 度，并取总125I-CRF结合程度和非特异性1251-CRF结合程度之间的差值作为特异性125I-CRF 结合程度。通过使一定浓度(().2nM)的^:卜CRF与各种浓度的每种试验药在l:述条件下反 应，获得抑制曲线。从抑制曲线上测定将1251-CRF结合抑制了 50%时的试验药浓度(IC5。)。
结果发现，可以例举化合物1-001、 1-002、 1-003、 1-004、 1-005、 1-006、 1-007、 1-008、1-009、卜010、1-011、卜012、1-014、1-015、1-016、1-017、卜018、1-019、卜020、 1 -0 21 、 1 -0 2 2 、 1 -0 2 3 、 1 -0 2 4 、 1 -0 2 5 、 1 -0 2 6 、 1 -0 2 7 、 1 -() 2 8 、 1 -0 2 8 、 1 -() 3 0 、 1 -0 31 、 1 -0 3 2 、 丄-033、丄-034、丄-035、丄-039、丄-042、丄-045、丄-047、丄-048、丄-049、丄-053、丄-056、丄-06丄、 卜()72、卜()73作为典型的具有l()()nM或更低的1(^。值的化合物。
测试例2 [ S受体结合试验]
使用鼠脑膜作为受体制品。 使用311-DPDPE ( [d-Pen2， D-Pen5]-脑啡肽)作为3II-标记配体。
通过下列方法进行使用3H-标记配体的结合反应。
受体膜的制备 将鼠脑在含有10mM MgCl—2禾PlmM EDTA的5()mM: Tris-HC1缓冲剂(pH 7,4)中匀 浆，并以48， OOOXg离心处理20分钟，并将沉淀物用Tris-HC1缓冲剂洗涤---次。使洗过的 沉淀物悬浮在含有1()mMMga2和ImM KI)TA的S()mM Tri s-HCI缓冲剂(pH 7. 4)中，以获得 膜制品。
S阿片(opioid)受体结合试验: 使膜制品(1毫克蛋白/毫升)、3II-DPDPE (1, 5nM)和试验药在25°C反应70分钟。在反应完成之后，抽吸通过用0.3%聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GFZC),从而将反应混 合物过滤，并将玻璃滤器用含有10mM MgCl—2和lmM ED'誦5()mM: Tris-:HC1缓冲剂(p:H 7,4) 洗涤三次。洗涤之后，在滤器中加入闪烁cockUdl，并在液休闪烁讣数器中测量滤器的放射 能。 取10 u M纳曲吲哚(naltrindolo)存在下进行反应吋结合的3H-DPDPE量作 为3:H DPI)PE的非特异性结合程度，并取总3HH〕:PDPE结合程度和非特异性3HH〕:PDPE结合程 度之间的差值作为特异性311-DPDPE结合程度。通过使一定浓度(1,5nM)的3II-DPDPE与各 种浓度的每种试验药在上述条件下反应,获得抑制曲线。从抑制曲线上测定将3H-DPDPE结 合抑制了 50%时的试验药浓度(IC5。)。 结果发现，nj以例举化合物1-001 、 1-002、 1-003、 1-()(M、 1-005、 1-006、 1-011 、 丄-0丄2、丄-0丄6、丄-0丄8、丄-0丄9、丄-020、丄-02丄、丄-022、丄-025、丄-026、丄-027、丄-032、丄-045、丄-047 和卜048作为典型的具有5()()tiM或更低的IC5。值的化合物。 [O405][发明效果] 根据木发明，提供了对CRF受体和/或S受体具有高亲合力的化合物。这些化合 物具有优异的药物动力学性质，包括代谢稳定性、生物利用率和脑浓度。这些化合物能有效 对抗被认为与CRF有关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿 氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、 免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
30
权利要求
1. 一种——F式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐其屮，所述的环氨基是6-元饱和环胺或者在环胺的任何两个不同的碳原子之间用5亚烷基桥连的6-元饱和环胺，所述环胺在该环胺的相同或不同的碳原子上独立地被-(CRiR2),,,-(C服3),「X所表不的基团、R4和R5所取代；X是-C02R9、 -CON(R)o)R11、 -P( = 0) (RI2)R13或-S( = 0)kRM ;Y是CR15 ;R1是氢或羟基；:R2是氢或C,..5烷基；R3是氢或氰基；m是选自Q、l、2、3、4和5的整数；n是0或l ;条件是3 X是-CO"9或-C(M(:R10) R11且n是0时，ra为选自1、2、3、4和5的整数;R'5是氢或(v5垸基；R5是氢或C, 5烷基;R6是氢或cv5烷基；:r7和:r8相同或不同，并独立地为氢或c,.,烷基；或r7和r8 —起形成-CII2-CII2-CII2-CII2-或-CII = CII-CII = CII-;R9是氢、烷4jt、緣C3..s环烷棊或-OTla()C( = ())-A1-Rib，其屮所述烷基任选地含Yr—至四个双键，和/或所述c卜2。烷基任选地被选自羟基、卤素、c卜1Q烷氧基、c卜5烷氧基羰基、C3.-8环烷基、-N (R3a) R3b和芳基中的一个取代基所取代，所述的芳基任选地被一个或多个相同或不同并选自卤素、C卜5垸基和C卜5垸氧基的取代基所取代；R1'1是氢或C, 5垸基；A1是氧或单键；■Rlb是c卜s烷基、c3—.8河、;K基或c3—8巧、烷基—c卜5 '烷基；R3a和R:3b相同或不同，并独立地为氢或(v3垸基；:R10是氢或c^烷基；Rn是氢、C;5烷基或-fflR5a-(C'H2)U-C'( = 0)Ra或R'0和Rn -一起形成-(CH2)V-A3-(CH2)W-;r5a是氢、(v,烷基或芳基,其中所述cv.,烷基任选地被选自芳基、杂芳基、羟基、羟基羰基、4-羟基苯基、C卜5烷氧基、氨基、胍基、巯基、(v5烷硫基或氨基羰基的--个取代基所取其中所述的环氨基由下式[II]所表示X—(CHR3》n—(CR1R2》,代；U是0或1 ;R5b是羟基或C卜5烷氧基； 八3是亚甲基;R12和R13相M或不M，并独立地为-OR21 ; :R"是-OR21或-N(:R22)R23 ; k是l或2; :R15是氢；R」是氢或C卜5烷基；R22和R23相同或不同，并独立地为氢或C:l .5烷基；R2'1是氢或C卜5烷基；Ar是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基是未取代的，或被一个或多个选自F列基团 的相M或不M的取代基所取代齒素、(V5烷基、C卜5烷氧基、CV5烷硫基、三氟甲基、三氟甲 氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N (R34) R35 ;R34和R35相同或不同，并独立地为氢或5垸基。
2. —种下式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐其中，所述的环氨基是6-元饱和环胺或者在环胺的仟何两个不同的碳原子之间用 C:l 5亚垸基桥连的6-元饱和环胺，所述环胺在该环胺的相同或不同的碳原子上独立地 被-(CRf)m-(CHR3)n-X所表示的基团、R4和R5所取代；X是-C()2R9、 -CON (R10) R11、 -P ( = 0) (R12) R13或-S ( = 0) kR14 ;Y是CR15 ;:R1是氢或羟某；R2是氢或5烷基；R3是氢或氰基；m是选自0、丄、2、3、4和5的整数; n是()或1 ;条件是当X是-C02R9或-C0N(R1。) R11且n是0时，m为选自1、2、3、4和5的整数； :^是氢或C,..5烷基； R5是氢或(V5烷基；其中所述的环氨基由下式表不:R6是氢或(V5烷基；r7和r8相同或不同，并独立地为氢或cl5烷基；或:r7和:r8 —起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH = CH-CH = CH-;K9是氢、C:l 10烷基、C3 8环烷基或C3 8环烷基-C!. 5烷基；R10和R11相M或不M，并独立地为氢或5烷基;R12和R13相同或不同，并独立地为-OR21 ;R"是-〔很21或-N(R22)R23;k是1或2 ;R"是氢；R21是氢或&-5烷基；R22和R23相同或不同，并独立地为氢或5烷基；k24是氢或(:15垸基；Ar是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被-'个或多个选自下述基团的相同或不同的取代基所取代卤素、C,-5烷基、C卜，烷氧基、C,.5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、业甲二氧基、业乙二氧基和-N(R34)R35 ;:R34和R3'5相同或不同，并独立地为氢或C:,5烷基。
3. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中Y是C:R15 ;m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0 ;R1、 R2、 R4和R5是氢；R15是氢；X、环氨基、R6、 R7、 Rs和如权利要求2中所定义。
4. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中X如权利耍求2中所定义；Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选自1、2和3的整数;n是0 ;RVr2、R4和r5是氢;:R6是C,.,烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或c卜5烷基；Ar是被两个或一:个选h下述基团的相同或不同的取代基所取代的苯基卤素、Cl—3烷棊、CV-3烷氧某、C, 烷硫朵、二敲甲基、三氟甲氧某和-N(R34) R35，其屮R34和R35相同或不同，并独立地为氢或C卜;炕墓。
5. 根据权利要求2所述的式[I]所不的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中X是-C02H、-C0NH2、-P ( = 0) (OH) 2或-S ( = 0) 2〔)H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺;m是选自K 2和3的整数；ti是()；R1 、 R2 、 R4和R5是:玩H L, fk雄;R—和R8相同或不M，并独立地为氢或C卜3烷基；Ar是被两个或三个相M成小H的逸R U 3烷基、CV3烷氧基、C卜，烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基^ 藍。
6. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其屮X是 C()2H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选1、2和3的整数；n是0 ;R'、 R2、 R'4和R5是a ;R6是甲基;R7和R8相同或不同，并独立地为氢或甲基;Ar是被两个或三个相同或不同的选自氯、溴、cv,烷基、cv,烷氧基、CH烷硫基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。
7. 根据权利要求l所述的式[1]所示的化合物，该化合物选自0-[卜(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、(1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1.H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1-[1-(4-氯-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6- —甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-'1-基}-乙酸、U- U- (4-氯-2， 6- 一甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶—4-基)-乙酸、U-[1-(2,6- 二溴-4-异内基-苯基)-2，3,6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、U-[1-(2，6- 二溴-4-异丙基-苯基)-3，6- 二甲基-III-吡咯并[2'3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1- [3,6- 二甲基-1- (2 ， 4 ， 6- -:溴-苯基)-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙酸、U- U- (4-溴-2， 6- 二氯-苯基)-3， 6- 一甲基-m-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基)-乙酸、U-[3,6- 二甲基-1-(2，4，6-三氯—苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基)-乙酸、U- [1- (2， 6- 二溴-4-氯-苯基)-3， 6- 二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4--基)-乙酸、{1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡略并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙酸、U-U-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3,6-二甲基-丄H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1-[1-(2，4- 二溴-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]哌 啶-4-基)-乙酸、3-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-棊}-丙酸、3-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3-{丄-[丄-(4-氯-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-丄H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3-{1-[1-(4-氯-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1- [ 1- (2 ， 6- 二溴-4-异丙基-苯基)-2 ， 3 ， 6-三甲基-III-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶 4-基]-哌啶-4-棊}-丙酸、3-{1-[1-(2,6- 二溴-4-异丙基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶—1-基]-哌啶-4 基}-丙酸、3- U-[丄-(4-溴-2， 6- 二氯-苯基)-3， 6- 二甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-丙酸、3- {1-[3， 6- 二甲基-1- (2， 4， 6-三氯—苯基)-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌 啶-4-基)-丙酸、3- {1-[1- (2， 6- 二溴-4-氯-苯基)-3， 6- 二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1-[1- ('1-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-妣咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- (1 -[卜(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸、3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3，6-二甲基-1.H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1-[1- (2,4- 二溴-苯某)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、'1-U-[1-('1-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2， 3， 6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 4-基]-哌啶-4-基} - 丁酸、4- {1-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丁酸、(8-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-8-氮杂-二环[3, 2, 1]辛-3-基}-乙酸、(1- [1 - (4-溴-2， 6- 二甲某-苯某)-3,6- 二甲某-1:H啶-3-基}-乙酸、2- U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二啶-4-基]-哌啶-4-基}—乙酰胺、3- 0-[卜(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二啶-4-基]-哌啶-4-基}-'内酰胺、(1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1:H啶-4-基甲基}-膦酸、(1- [1 - (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲某-1:H啶-4-基}-甲磺酸、2-U-[1-('1-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二啶+基]—哌啶-4-基}—乙磺酸、2-0-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二啶一4—基]—哌啶—4—基}—乙磺酰胺、’2，2- 二甲基丙酸2-{1-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰氧基甲酯和(S) -2- (2- {] -[1 - (4-溴-2,6- 二甲基-苯某)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基■}-乙酰基氨基)-3-苯基—丙酸乙酯。
8. —种CRF受体拮抗剂，其包括根据权利要求卜7任一项所述的环氨基取代的吡咯并吡啶衍牛物或其药学可接受的盐作为活性成分。
9. 根据权利要求卜7任一项所述的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐在制造CRF受体拮抗剂中的用途。-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-哌甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡—吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-某]-哌甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
全文摘要
文档编号A61P1/00GK101696208SQ200910177679
公开日2010年4月21日 申请日期2005年6月24日 优先权日2004年6月25日
发明者L·E·J·肯尼斯, 中里笃郎, 大久保武利, 民田智子, 野泽大 申请人:大正制药株式会社;
技术领域：
本发明涉及一种被认为与促肾上腺皮质素释放因子(CRH)有关的疾病的治疗剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
背景技术：
CRF是 一 种包括41个氨基酸的激素(Science, 213， 139'1-1397， 1981 ;和J. Ne,sc丄,，7,88-丄00，丄987)，有人提出，CRF在对压力的牛物反应中起到核心作用(Cel I. Mol. Ne謂biol. ， 14， 579-588， 1994 ;Bndocri no I. ， 1 32, 723-728,1 994 ; 和Nourocndocrinol, 61，445-452， 1995)。对T CRF，有下列两种途径CRF通过下丘脑-垂体 - 肾l:腺系统作用于外周免疫系统或夂感神经系统的途径，以及CRF在巾枢神经系统中充当神经递质的途径(Corticotropin Releasing Factor :Basic and ClinicalStudies ofa Neurop印tide, pp. 29-52， 1.990)。对切除垂体的大鼠和—iF.常大鼠在心室内施)IJ CRF会在两种大鼠中均导致焦虑症状(Pharmacol. Rev. ，43,425-473， 1991 ;和Brain Res. Rev. , 15，71-100， 1990)。也就是说，表明CRF参与了下丘脑-垂体-肾上腺系统以及CRF在中枢神经系统中充当神经递质的途径。 Owens和Nemerof'f'在1991年的综述概括了与CRF有关的疾病(Pharmaco I. Rev.，43，425-474,1991)。也就是说，CRF涉及抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、炎症、免疫相关疾病等。近来报道，CRF还涉及癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿和脑外伤(Brain Res, 545,339-342,1991 ;Ann,Neurol, 31，48-498， 1992 ;Dev, Brain Res, 91, 245-251,19恥；和Brain Res, 744， 166-170，1997)。因此，对抗CRF受体的拮抗剂可用作上述疾病的治疗剂。 阿片类镇痛药以它们在不损害知觉的情况'K减轻痛感的能力rfn闻名。在各种阿片类效果的调节中涉及至少三种主要的阿片受休类型(S 、 P 、 k )。在阿片样物质的研究中，S-阿片受体的选择性激动剂已经表现出作为没有与对U-阿片受体为选择性的吗啡和其它阿片类药物有关的不利副作用的镇痛药的有前途的治疗潜力。有数条迹象表明S-阿片受体的激发可以减轻疼痛过程(J. Pharmacol, Exp, Ther, 307， 1079-1089， 2003)。
W002/002549、W000/053604和W004/058767公开了作为CRF受体拮抗剂的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物。然而，还没有公开过本发明所提供的化合物。
本发明的目的是提供CRF受体拮抗剂和/或S -受体激动剂，其nj有效地作为被 认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂，这类疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏 症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症、摄食障碍、a血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、 脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分 裂症、疼痛等。 本发明的发明人认真研究了对CRF受体和/或S受体具有高亲合力的环氨基取
代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成本发明。 下面解释本发明的环氨基取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。 下式[1]所不的环氨基取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构
休、其异构休或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物(其中环氨基表示为下式[H]: 其中，环氨基是3-至8 元饱和环胺或在环胺的任何两个不NJ的碳原子之间用5 亚烷基或C,-4亚烷基-() C,..4亚烷基桥连的3 至8-元饱和环胺，所述环胺独立地在该环胺 的相同或不同碳原子上被-(CRWKCIIR^-X所示的基团、R4和R5所取代；
X是-C02R9 、 -CON (R10) :R11 、 -P ( = 0) (R12) R13或-S ( = 0) kR14 ;
Y是N或C'R'S R1是氢、羟基、C卜5烷基、烷氧基-C:,..5烷基或羟基-C:,..5烷基；
R2是氢或C卜5垸基； R3是氢、氰基、C:, 5烷基、C, 5垸氧基-& 5垸基或羟基-& 5烷基；
m是选自(Kl、2、3、4和5的整数；
n是0或1 ; 条件是当X是-C02R9或-CON (R10) R11且n是0时，m则为选自1 、 2 、 3 、 4和5的整 数； R4是氢、羟基、羟基-C卜5烷基、氰基、氰基-C卜5烷基或C卜5烷基；
R5是氢或C:l...5烷基； R6是氢、卤素、C卜5烷基、C3—8环烷基、C3—8环垸基-5烷基、羟基、(V5垸氧基、C3—8 环垸氧基或-N(R16)R17; R7和R8相NJ或不NJ，并独立地为氢、卤素、(V5烷基、C3—8环烷基、C3—8环烷基-5 烷基、羟基、C,.5烷氧基、0;...8环烷氧基、-N(R18):R19、-C(),R，氰基、硝基、C,.5烷硫基、三氟甲基 或三氟甲氧基；或R7和R8 —起形成-CII2-CII2-CII2-CII2-或-CII = CII-CII = CII-;
:R9是氢、(V2。烷棊、芳基、C3..s环烷棊或-CHRla()C ( = 0) -A1-Rlb，其屮所述烷基
任选地" -至四个双键和/或一至四个 一:键，和/或所述cv2。烷基任选地被选自羟基、卤
素掘、C卜10烷氧基、C卜5烷氧基羰基、C3—8环烷基、-C ( = ()) N (R2a) R2b、 -N(R3a) R3b和芳基的
-一1、取代基所取代，所述芳基仟选地被--个或多个相同或不同并选自卤素、(V5烷基和(V5
烷氧基的取代基所取代；
Rla是氢或C卜5烷基；
Ai是氧或申.键； Rlb是C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-C卜5烷基；
8烷基；或R3a和R3b —起形 R2a和R21'相同或不同，并独立地为氢或3烷基； R3a和R3b相同或不同，并独立地为氢或C1-成 - (CH2)S-A2-(CH2)t- ;
A2是亚甲基、氧、硫、NR4a或单键；
R4a是氢、5烷基或卞基； s和t相同或不同，并独立地为选自1 、 2或3的整数；
IT是氢、C卜5烷基、C3—s环垸基或C3—8环垸基-C卜5垸基； :R11是氢、C:l.—5烷棊、C3.—8环烷棊、C:,..8环烷某-5垸基或-C冊58- (CH2)u-C ( = 0) R5b 或R10和R'1 —一起形成—(CH2) v-A3- (CH2) w-; R5a是氢、烷基、芳基或杂芳基,其中所述Ct 5烷基任选地被选自芳基、杂芳基、 羟基、羟基羰基、4-羟基苯基、C卜5垸氧基、氨基、胍基、巯基、C卜5烷硫基或氨基羰基的--个取 代基所取代，或『和R5a —起形成-(CH2) p_ ;
基；
基；
基；
代——
P是3或4 ;
U是()或1 ;
R5b是羟基、5烷氧基、苄氧基或-N(R6a)R6b ;
:R6a和R6b相同或不同，并独立地为氢或(v.,垸棊；
v和w相同或不同，并独^地为选自1、2或3的整数;
A3是亚甲基、氧、硫或NR7a ;
1^是氢、&—5烷基或苄基
R12和K13相同或不同，并独立地为-OR21或-N (K22) R23 : R"是-0R21或-N(R22)R23 ;
k是1或2 ;
R'5是氢、5垸基、卤素、氰基或-C〔)2R24 ; —和R17相同或不同，并独立地为氢、C
R18和R19相同或不同，并独立地为氢、C:l
垸某、C3 8环烷基或C3 8环烷棊-C:,5烷 烷基、C3—8环烷基或C3—s环烷基-C:l—5烷
R2
:R2
是
氢或& 5垸基；
是氢、c卜5烷基、c3—s环烷基或c3—8环烷基-c卜5烷基；
和R23相同或不同，并独立地为氢、Ch.5烷基、C3-8环烷基或
环院基-Cj—.5院
是氢或；.5烷某；
Ar是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基所取
这些取代基相同或不同，选自卤素、C卜5烷基丄3 s环烷基、CV5链烯基、Q 5链炔基、C^ 5
垸氧基、(V5烷硫基、c卜5垸基亚磺酰基、c卜5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-C(〕2R25、-C( = 0)
R26、 -CON (R27) R28、 -()C ( = 0) R29、 -NR3°C()2R31、 -S (0) rN (R32)『、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲
氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R34)R35 ; :R25是氢、C,5烷基、C3...8环烷基或C3—8环烷基-C,—5烷基； R26是氢或C卜5烷基；
R27和R28相同或不同，并独立地为氢、C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-5烷 基； R29是氢或C卜5烷基； R3°是氢或C, 5垸基； R31是氢或C卜5烷基； R32和R33相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:V8环烷基-C,.5烷 基； r是1.或2 ; If;和R35相同或不同，并独立地为氢、C卜5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-5烷 基)。 本说明书中使用的术语具有以下含义。 术语"3-至8-元饱和环胺"是指氮丙啶、氮杂环丁垸、卩比咯烷、哌啶、az印ane或 术语"C卜，亚烷基"是指含1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙 基、业丙基、1， 3-业丙基、1 ， 4-业丁基、1 ， 5-业戊基或类似物。 术语"在环胺的任何两个不同的碳原子之间用；.5亚烷基或C,.,.;亚烷某-0-C:l...4亚 烷基桥连的3-至8-元饱和环胺"包括例如8-氮杂二环[3. 2. 1]辛 8-基、9-氮杂二环 [3, 3, 1]壬-9-基、7-氮杂二环[2, 2. 1]庚-7-基、3-氧杂-7-氮杂二环[3, 3. 1]壬-7-基 和3-氧杂-9-氮杂二环[3. 3. i]乇-9 基。 术语"(:12。垸基"是指含1至2()个碳原子的直链或支链垸基，例如甲基、乙基、丙 基、异内基、丁基、异丁基、正丁基、仲丁基、戊基、异戊基、十三烷基、3，7，11，15-四甲基十六 烷基或类似物。 术语"任选地含有--至四个双键和/或--至四个三键的(V2。垸基"包括例如烯丙
某、3， 7- 二甲基-辛-2， 6- 二烯某、丁 -3-炔基、I 二 -11-炔基或类似物。 术语"C卜i。烷氧基"是指含1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙
氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、癸氧基、3，7- 二甲基-辛氧
基或类似物。 术语"d 5烷氧基-& 5烷基"是指含有上述& 5垸氧基作为取代基的取代& 5垸 基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或类似物。 术语"羟基-(:,.5烷基"是指含有羟基的取代(],,烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟 乙基、卜羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基或类似物。
术语"氰基-C:,5烷某"是指含有ff^的取代Q .5烷某，例如氰甲基、1 -氰乙棊、2-氰 乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、5-氰戊基或类l以物。 术语"(:3.8环烷基"是指含3至8个碳原了的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基或类似物。 术语"Q 8环垸基5烷基"是指含有上述Q 8环垸基作为取代基的取代& 5垸 基，例如环丙基甲基、环内基乙基、环戊基乙基或类似物。 术语"C:v,环烷氧基"是指含3至8个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧 基、环戊氧基或类似物。
10
术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘原子。 术语"芳基"是指具有至少一个芳环的含6至12个环碳原了的单环或二环基团， 例如苯基、萘基或类似物。 术语"d 5烷氧基羰基"是指含有....匕述& 5垸氧基的羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基 羰基、叔丁氧基驟基或类似物。 术语"杂芳基"是指具有至少一个芳环的具有5到12个碳原子的申.环或双环基 团，所述的芳环在其环中含有1至4个可以相同或不同并选fi氮、氧和硫的原子，这些杂芳
基例如吡啶基、嘧啶某、咪啤某、喹啉某、n引哚某、苯并呋喃基、喹喔啉某、苯并[1,2,5]噻二 唑基、苯并[1,2,5]噁二唑基或类似物。 术语'％..5链烯基"是指含2至5个碳原了的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、异 丙烯基、烯丙基或类似物。 术语"(；5炔基"是指含2至5个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、 内-1-炔基、丙-2-炔基或类似物。 术语"C卜，烷硫基"是指含1至5个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫
基、丙硫基、异丙硫i;或类似物。 术语,烷朵亚磺酰棊"是指含1至5个碳原子的宵链或支链烷基亚磺酰某,如 甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或类似物。 术语"C:l...5烷基磺酰基"是指含1至5个碳原了的直链或支链烷基磺酰基,如甲基 磺酰基、乙基磺酰基或类似物。 术语"芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个选自——F列基团 的相M或不M的取代基所取代卤素、C卜5烷基、C3—8环烷基、C2—5链烯基、C2—5链炔基、C卜5烷
氧基、c,.,烷硫基、c,..5烷基亚磺酰基、c,..5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-c()2:R25、 -c(=())
R26、 -CON (R27) R28、 -0C ( = 0) R29、 -NR3°C〔)2R31 、 -S (0) rN (R32) R33、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧棊、氟甲氧基、亚甲二氧棊、亚乙二氧基和-N (R34) R35",包括例如2 ， 4- 二甲基苯基、2 ， 6- 二 甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-一: 氟甲基苯基、,1-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲基硫 代苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2,6-二甲基苯基、4-溴-2,6-二乙基苯基、4-氯-2， 6-二甲基苯基、2，4,6-二溴苯基、2，4，5-二溴苯基、2，4，6-二氯苯基、2,4，5-二氯苯基、 4-溴-2， 6- 二氯苯基、6-氯-2， 4- 二溴苯基、2，4- 二溴-6-氟苯基、2，4- 二溴-6-甲基苯 基、2，4- 二溴-6-甲氧基苯基、2，4- 二溴-6-甲基硫代苯基、2，6- 二溴-4-异丙基苯基、 2，6- 二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯 某、4--溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4- 二甲氧某苯某、2，6- 二甲朵-4-甲氧基 苯基、4-氯-2,6- 二溴苯基、4-溴-2,6- 二氟苯基、2,6- 二氯-4- 一:氟甲墓米基、2，6- 二 氯-4-三氟甲氧基苯基、2， 6- 二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4， 6- 二甲基苯基、2-溴-4， 6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6 甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6 甲基苯基、6-二甲氨 基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲氧基吡啶-3-基、 2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6- 二氟甲基吡 啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6- 二甲氧基吡啶-3-基、4，6- 二甲基-2-三 氟甲基嘧啶-5-基、2- 二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基、6- 二甲基氨基-2-甲基吡啶-3-基、2，3-二氢苯并[1,4] 二噁烯-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、5，7-二甲基苯并 [1，2，5]噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、2-异丙氧基-6-三氟甲基 吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-6-甲氧基吡 啶-3-基、2-氯-6- 二甲氨基吡啶-3-基、2,6- 二氯吡啶-3-基、2， 4- 二甲基-6- 二甲氨基吡 啶-3-基、2，4，6-三甲基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基嘧啶-5-基、4，6-二甲基-2-二甲氨基 嘧啶-5 基、5 碘-3 甲基吡啶 2-基、3-甲基-5-甲基氨基吡啶-2-基、3- 二甲氨基-5-甲 基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲基氨基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-氨基-5-甲 某吡啶-2-基、5-甲基-3-硝基吡啶-2-某、5- 二乙氨基-3-甲棊吡啶-2-基、5-氟-3-甲 基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-二甲氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲 基吡啶-2-基、3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、'1-氯-2， 5- 二甲 氧基苯基、4，5-—甲基-2-甲氧基苯基、5-氟-2,4-—甲基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基 苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、2-溴-4， 5- 二甲氧基苯 基、2-溴-5-氟-4 甲氧基苯基、2-氯-4， 5- 二甲氧基苯基、2, 5- 二氯-4-甲氧基苯基、2， 4- 二氯-5-氟苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基、2， 4， 5-三氯苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯 基、5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基、4，5-二甲氧基-2-甲基苯基、5-氯-4-甲氧基-2-甲基 苯祸、2,4-，5-三甲某苯某、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基、4-甲氧某-6-甲某吡啶-3-棊、 4，6- 二甲基吡啶-3-基、2-氯 4-异丙基苯基、2-氯-4 甲基苯基、4-氨基 2-氯苯基、 2-氯-4~ 二甲氨基甲酰基苯基、2-氯-4-甲基氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基~2-氯苯 基、2-氯甲基磺酰基苯基、4-羧基-2-氯苯基、2-氯碘苯基、2-溴-4 甲基硫代 苯基、2-溴-4-甲基亚磺酰基苯基、2-溴-4-二甲氨基苯基、2-溴-4-甲基磺酰基苯基、 2-溴-4-环戊基苯基、2-溴-4-叔丁基苯基、2-溴-4-内基苯基、2-溴-4 甲基苯基、 2-溴-4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-4-乙氧基苯基、4-异丙基-2-甲 基磺酰基苯基、4-环戊基-2-甲基硫代苯基、4-丁基-2-甲基硫代苯基、4-甲氧基-2-甲 某硫代苯基、2-甲基硫代-4-丙基苯某、2- 二甲氨基-4 异丙某苯某、2-碘-4-异丙基苯 基、2-氟-4 甲基苯基、2，4- 二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、4-氛 基-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、 2-羟基-4-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基 苯基、2-氯-4-甲基硫代苯基、2-甲氧基-4-二氟甲基苯基、4-异丙基-2-甲氧基苯基、 2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-乙氧基驟基苯基、2-氯-4-甲基氨基苯基、4-氰基-2-三氟 甲基苯基、4-善i基-2-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、 4-羧基氨基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羟 某-2-甲某苯某、4-甲氧某-2-甲氧某羰某苯某、2-乙某-4-甲氧某苯某、2-甲酰某-4-甲 氧基苯基、4-氯-2-—氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-—氟甲基苯基、4-二氟甲氧基-2-甲 基苯基、2- frt堪-'1 甲氧基苯基、'1-羟基-2-三氟甲基苯基、'1-异丙基-2-三氟甲基苯基、 4- 一乙氨基-2-甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-丙氧基-2-三氟甲基苯基、4- 二甲 飄4--2-甲基硫代苯基、4-异丙基-2-异丙基硫代苯基、2-乙基硫代-4-异丙基苯基、4-甲 -2-甲基硫代苯基、2-甲基硫代-4-丙酰基苯基、4-乙酰基-2-甲基硫代苯基、4-氰 ^-2-甲基硫代苯基、4-甲氧基-2-甲基硫代苯基、4-乙基-2-甲基硫代苯基、4-溴-2-甲 基硫代苯基、4-异丙基-2-甲基亚磺酰基苯基、2，4-二甲基硫代苯基、4，6-二甲基-2-异丙
12基苯基、4 ， 6 二甲基-2 异丙烯基苯基、2-乙酰基-4 ， 6- 二甲基苯基、2 ， 6 二甲基-4 -:氟 甲基苯基、2,6-二甲基-4-异丙烯基苯基、4-乙酰基-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三乙基苯 基、4，6-二甲基-2-甲基硫代苯基、4，6-二甲基-2-碘苯基、2-氟甲氧基-4,6-二甲基苯 基、4，6- 二甲基-2-异丙氧基苯基、4,6- 二甲基-2-乙氧基苯基、2，6- 二氯-4-乙氧基苯 基、2-溴-4,6- 二甲氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，6- 二溴-4-乙氧基苯基、 4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二溴-4-甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、 2， 4-二溴-6-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2， 6-二甲氧基苯基、2， 4-二 氯-6-甲氧某苯某、4.， 6- 二氯-2-甲基硫代苯朵、4， 6- 二氯-2-三氟甲棊苯基、2， 6- 二甲氧 基-4 乙基苯基、4，6-二甲基-2-甲氧基苯墓、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-6-甲氧 基-,1-甲基苯基、'1，6- 二甲基-2-乙氧基苯基、6-羟基-2，4- 二甲基苯基、4-氰基-2-甲 氧基-6-甲基苯基、6-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基、4-乙酰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、 2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基-4-乙氧基苯基、2，4，6-二甲氧基苯基、4,6-二 溴 2-三氟甲氧基苯基、2-溴-4- 二甲氨基-6-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯 基、4， 6- 二甲氧基-2 丙氧基苯基、4， 6- 二氯-2-丙氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯 基、2，4，6-三氟苯基、2-溴-6-氟-4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-2,6-二甲基苯基、2，6-二 甲基-4-乙氧某苯某、2，6- 二甲某-4-异丙氧某苯某、2，6- 二甲祸-4-甲某硫代苯基、2， 6-二甲基-4-甲基磺酰基苯基、2,6-二甲基-4-甲基亚磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、4-甲 氧基-2， 3- 二甲基苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2， 3， 4-三氯苯基、4-甲氧基-2， 5- 二 甲基苯基、4-氰基-2，6- 一甲基苯基和4-氟-2,6- 二甲基苯基。 本发明中的"药学可接受的盐"包括，例如，与无机酸的盐，例如与硫酸、盐酸、氢溴 酸、磷酸、硝酸或类似物的盐；与有机酸的盐，例如与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来 酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷 氨酸、羟基乙酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；与--种 或多种金属离子的盐，例如与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类 似物的盐；与胺，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、 benzathine或类似物的盐。 本发明的化合物包括仟何异构休，例如非对映休、对映休、几何异构休和—Ef/变异构 体形式。在式[I]所示的化合物中，如果环氨基含有一个或多个手性碳和/或如果在Ar和 吡咯并嘧啶(或吡咯并吡啶)环中有轴手性，则可以存在数种立体异构体(非对映体或对 映体)。木发明的化合物包括所有独立的异构体和异构体的外消旋和非外消旋混合物。
本发明的化合物的优选例子如下。 也就是说，优选——F式[I]所示的化合物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物 的外消旋或非外消旋混合物、或其药学可接受的盐和水合物
(其中环氨基til卜'式[I:[]表不: 其中，环氨基是3-至8-元饱和环胺或在环胺的仟何两个不同的碳原子之间用(V5 亚垸基或C:l 4亚垸基-()-C, 4亚垸基桥连的3-至8-元饱和环胺，所述环胺独立地在该环胺 的相M或不M碳原子上被-(CR、 -(fflR3)n-X、 R4和R5所示的基团所取代；
X是-C()2R9 、 —CON (R10) :R11 、 —P ( = 0) (R12) R13或—S ( = 0) kR14 ;
Y是N或CR15 ;
130100] 0101] 0102] 0103] 0104] 0105]
数； 0106] 0107] 0108]
R'是氢、羟基、C卜5烷基、5烷氧基-5烷基或羟基-C卜5烷基； R2是氢或C^烷基；
R3是氢、氰基、C卜5烷基、5烷氧基-5烷基或羟基-C卜5垸基； m是选自()、1、2、3、4和5的整数； n是O或1 ;
条件是当X是-C()2R9或-CON (R10) R11且n是0时，m则为选自1 、2、3、4和5的整
烷某、氰某、氰某-Cl...5烷雄或(V5烷某；
烷氧基、C3
R ,t氧、羟基、羟S-c,
是卫或C卜5烷基； R6是氢、卤素、Cl5烷基、C3..s环烷基、C3...8环烷基-C:,..5烷基、羟基、C, 环烷氧基或-n(r16)r17;
0109] R7和R8相同或不同，并独立地为氢、卤素、Ct 5垸基、C3 8环烷基、C3 8环垸基-C, 5
烷基、羟基、c卜5烷氧基、(V8环烷氧基、-n(r1s)r19、-ccy^、氰基、硝基、c卜5烷硫基、三氟甲基
或三氟甲氧基；或R7和R8 —起形成-CH2-CH2-CH:2-CH2-或-C:H = CH-C:H = CH-; 0110] R9是氢、C卜1Q垸基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-5烷基；
:R"i和R11相同或不同，并独立地为氢、—5烷棊、c3.8环烷基或c:v,环烷棊-c,.5烷
R12和R13相同或不同，并独立地为-OR21或-n(R22) R23 ; R"是-OR21或-N(R22)R23 ; k是l或2;
r15是氢、5烷基、卤素、氰基或-C02r24 ;
R16和R17相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:v,环烷基-C,.5烷 :R18和R19相同或不同，并独立地为氢、-5烷棊、C3.8环烷基或C:v,环烷棊-C,.5烷
R2G是氢或C^烷基；
R丄1是氢、5烷基、C3—8环烷基或C3—8环烷基-C卜5烷基；
R22和R23相同或不同，并独立地为氢、& 5垸基、C3 8环垸基或C3
基； 0112] 0113] 0114] 0115] 0116]
基； 0117]
基； 0118] 0119] 0120]
基； 0121] 0122]
环烷基-Cj_ 5烷
: 24是氢或(:,.5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的，或者被--个或多个选下述
某团的相同或不同的取代棊所取代卣素、CH烷棊、C^环烷基、C^链烯某、CH链炔棊、CH
烷氧基、Ci—5烷硫基、C卜5烷基亚磺酰基、C卜5烷基磺酰基、氛基、硝基、羟基、-C02R25、-C( = 0)
R2G、 -CON (:R27) R28、 -OC ( = 0) R29、 -NR3°C()2:R31 、 -S (0) rN (R32) R气三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲
氧基、氟甲氧基、亚甲一氧基、亚乙二氧基和-n(r34)r35 ; R25是氢、& 5垸基、C3 8环垸基或C3 8环垸基-C, 5垸基; R26是氢或C卜5烷基； R27和R28相同或不同，并独立地为氢、Ch..5烷基、C3.8环烷基或C:V8环烷基-C,.5烷 基；
R29是氢或C卜5烷基；
R3°是氢或(V.5烷基；
R31是氢或C卜5烷基； R32和R33相同或不同，并独立地为氢、& 5垸基、Q 8环垸基或C3 8环垸基5垸 基； r是l.或2; R34和R35相同或不同，并独立地为氢、C卜5垸基、C3—8环烷基或C3—8环垸基-5烷 某)。 更优选Y为N时式[I]所示的化合物。更优选下述式[I]所示的化合物其中Y 是N;m是选自1、2、3、4和5的整数；n是()；Ri、:R2、 [ 4和^是氢。更优选下述式[I]所不 的化合物，其中Y是N ;环氨基是4-至7 元饱和环胺；m是选自i、2和3的整数；n是0 ; R1、 R2、 R4和R5是氢；R6是C, 5垸基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或Ct 5垸基；Ar是被
两个或三个相M或不M的选自卤素、c卜3烷基、c卜3烷氧基、3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧
基和-N(R34)R35(其巾R34和R35相同或不同，并独立地为氢或CV3烷基)的取代基所取代的 苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02II、 -C0NII2、 -P( = 0) (0II)2或-S(= 0)2():H ;Y是N ;环氨棊是6-元饱和环胺；m是选自1 、2和3的整数;n是0 ;R1、 :R2、 R4和R5是 氢；R6是3烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或C卜3烷基；Ar是被两个或—个相同 或不同的选自氯、溴、C卜3烷基、C,V烷氧基、cv,烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基 的取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C〔)2H ;Y是N ;环氨基 是6-元饱和环胺;m是选自1 、2和3的整数;T1是();HR4和R5是氢;R6是甲基;R7和R8 相M或不M ，并独立地为氢或甲基；Ar是被两个或三个相问或不M的选自氯、溴、C卜3烷基、 (V3烷氧基、q..,烷硫基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。 还优选Y为CR15时式[I]所示的化合物。更优选下述式[I]所示的化合物其中 Y是CR15 ;m是选自1 、2、3、4和5的整数；n是()；R1、 :R2、 R4和R5是氢；R15是氢或卤素。更优 选下述式[I]所示的化合物其中Y是CH;环氨基是4-至7元饱和环胺；m是选自1、2和 3的整数;n是0 ;R1、 R2、 R4和R5是氢;:RG是C卜5烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或 (V5烷基；Ar是被两个或三个相同或不同的选自卤素、C卜3烷基、3烷氧基、C卜3垸硫基、三 氟甲基、二氟甲氧基和-N (R34) R35 (其中R34和R35相同或不同，并独立地为氢或3垸基)的 取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02H、-C0NH2、-P( = 0) (OH)2或-S ( = 0)2()H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选自1. 、2和3的整数；n是0 ; R:I、R2、R4和R5是氢;R6是C卜3垸基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或C卜3垸基；Ar是被
两个或三个相同或不同的选fi氯、溴、&-3烷基、(v3烷氧基、c:l..,烷硫基、三氟甲棊、三氟甲氧
基和二甲氨基的取代基所取代的苯基。更优选下述式[I]所示的化合物其中X是-C02H;
Y是CH ;环氨基是6-兀饱和环胺;ra是选自1 、2和3的整数;n是0 ;R1、 R2、 R4和:R5是氢;:RG
是甲基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或甲基；Ar是被两个或三个相同或不同的选自
氯、溴、c:l 3烷基、C, 3垸氣雄、3烷硫基和二氟甲基的取代基所取代的苯基。
优选环氨基是6-元饱和胺。优选X是C()2:H 、 CO, 、 P ( = 0) (OH) 2或S ( = 0) 2()H:。更优选X是C()2:H 。
优选Y是N或CIL
优选R'是氢。
优选f是氢。
优选lf是氢。
优选R4是氢。
优选R5是氢。 优选R6是CH烷基。更优选的W是甲基。
优选lf是C卜3烷基。更优选的f是甲基。
优选:R8是氢或C,..,烷某。更优选的R8是氢或甲基。 优选Ar是被两个或一'个相同或不同的选自氯、溴、C卜3烷基、CV3烷氧基、C'卜3烷硫 基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基的取代基所取代的苯基。更优选Ar是被两个或三个 相同或不同的选自氯、溴和C卜3烷基的取代基所取代的苯基。
本发明的特别优选的化合物是-[7-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，.3-d]嘧
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[7-(4-溴-2，,6-二甲基-苯基)-2，5-二二甲基-711-吡咯并[2，,3-d]嘧
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-2，3，6-—甲基-1H-吡咯并[2 =,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶—1-基}--乙酸-[丄-(4-溴-2，.6-二甲基-苯基)-3，6-—二甲基-丄H-吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基)--乙酸-U-(4-氯-2，6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，,3-b]吡
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-氯-2，,6-二甲基-苯基)-3，6-二二甲基-III-吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[1- (2 ， 6- 二溴-4-异丙基-苯基)-2 ， 3 ， 6-- 一:甲基-1H-吡咯并[2:,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶—1-基}--乙酸-[丄-(2，6-一《良-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-il-F吡咯并[2，,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}--乙酸-[3,6-二甲基-1-(2，4，6-三溴-苯基)-1H-妣咯并[2，3-b]吡啶--4-基]-哌
啶+基:卜乙酸-[1-(4-溴-2，6- 二氯-苯基)-3,6- 二甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡
啶-4-棊]-哌啶-4-基}--乙酸-[3，6-二甲基-1-(2,4,6- 一:氯-苯基)-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶--4-基]-哌
啶-4-基}-乙酸-[丄-(2,6- 二溴-4-氯-苯基)-3,6-二甲基-丄H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}--乙酸-U-(2-溴-4--异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶+基]-哌啶-4-基}--乙酸-[1-(4-异丙基-2- 甲基硫烷基(sul-fanyl)--苯基)-3，6-二甲基--III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌啶-4-基■}—乙酸 {1- [ 1 - (2 ， '1- 二溴-苯基)-3 ， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡啶-'1-基]哌 啶-4-基}-乙酸 3- (1 — [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5， 6- 二甲基-7H-卩比咯并[2， 3-d]嘧 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3- {1-[7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5- 二甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧
啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3- {1- [ 1 - (4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2, 3 ， 6-三甲基-1 :H-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3- {] -[1- ('1-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-妣咯并[2， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-{1-[卜(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2，3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3- {1- [ 1 - (4-氯-2 ， 6- 二甲基-苯基)-3 ， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,6-二溴-4-异丙基-苯某)-2，3，6-三甲某-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶 4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{]-[1-(2，6-二溴-4-异丙基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-0-[卜(4-溴-2，6- 二氯-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶一4—基]—哌啶—4—基卜'内酸 3-{1-[3,6-二甲基-1-(2,4,6-三氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,6- 二溴-4-氯-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3-{]-[1-01-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸 3- 0 -[卜(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶 4-基卜'内酸 3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸 3-{1-[1-(2,4-- 二溴-苯某)-3,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-某]-哌 啶-4-基}-丙酸 '1-{]-[1-('1-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-妣咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基卜丁酸 4- {1 -[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丁酸 {8-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1.H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-8-氮杂-二环[3, 2, 1]辛-3-基}-乙酸
17
u-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3--b]吡
啶+基]--哌啶-3-基)-乙酸2-U-[丄-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-—二甲基--丄H- 吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-基]--哌啶-4-基}-乙酰胺3-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二二甲基--1H--吡咯并[2， 3--b]吡
啶+基]--哌啶-4-基卜丙酰胺u-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-.111-吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-棊]--哌啶-4-基甲基:卜膦酸u-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3--b]吡
啶+基]--哌啶-'1-基)-甲磺酸2-U-[丄-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-—二甲基--丄H- 吡咯并[2,3--b]吡
啶-4-基]--哌啶-4-基}-乙磺酸2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二二甲基--1H--吡咯并[2， 3--b]吡
啶+基]--哌啶-4-基卜乙磺酰胺U-[7- (4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-2， 5--二甲基;-711-吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-棊]--哌啶-4-基卜乙酸4-U-[7-(4-溴-2,6-二甲基--苯基)-2,5,6-一:甲基-7H--吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-基]--哌啶-'1-基}-丁酸2-{丄-[7-(4-溴-2，6-二甲基--苯基)-2，5，6-三甲基-7H--吡咯并[2,3--d]嘧
啶-4-基]--3，3-二甲基-哌啶-4-基}--乙酰胺2, 2- 二甲基内酸2- U-[1-(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-■3,6--二甲基--1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰氧基甲基酯 禾P (S)-2-(2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-某]-哌啶-4-棊)-乙酰基氨基)-3-苯某-丙酸乙酯 可以通过，例如，下列反应方案卜4中所示的方法制造式[1]所示的化合物[在下 列反应方案中，Ri、R2、R3、:R4、:R'5、R6、R7、R8、m、n、Y禾P Ar如上所定义；l.入L2和L3相同或不同， 并独立地为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基； Xa是-CN 、 -C()2 (C, 5垸基)、-CON (R1。) R11或-S (0) 2N (R22) R23 ;Xb是OR9或N (R"1) R11 ; Ra是C, 5 烷基；d是选自1、2、3、4、5和6的整数；o和f相NJ或不问，并独立地为选自1、2和3的整 数]。 反应方案1
步骤1 : 可以通过在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下,在存在或不存在碱时使化合物 (1)与化合物(2)反应来获得化合物(3)，本发明的化合物。这里，碱包括，例如，胺，例如三 乙胺、N， N- 二异丙基乙胺、吡啶和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔 丁醇钾和类似物；氨基化金属，例如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；和格氏试剂，例如 溴化甲基镁和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物； 醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N, N-二甲基甲酰胺、 N 甲基吡咯烷酮、N， N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；
水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤2 : 当Xa是氰基时，该氰基可以在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下使用酸或碱转 化成羧基、C,-,烷氧基羰基或氨基甲酰基。在此，酸包括，例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三 氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸和类似物；无机酸，例如硫酸、盐 酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、硝酸或类似物。碱包括，例如，无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡和类似物；金属醇化物，例如甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇,例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、 叔丁醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、i，4-—噁烷、i，2-—甲氧基乙烷和类似物； 烃类,例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺,例如N，
二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；
氯仿；二氯甲烷；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案2
步骤3 : 可以在惰性溶剂中或在无任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱时使用向-化剂或 磺化剂将可按照如步骤l中所述类似的方法制成的化合物(5)中的羟基转化成:l丄在此，卤 化剂包括，例如，磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷、亚硫酰二氯、亚 硫酰溴、草酰氯、草酰溴、PPh:rCC 14、 PPh:rCBr4和类似物。磺化剂包括，例如，对甲苯磺酰氯、 甲烷磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)和 类似物。碱包括，例如，胺，例如三乙胺、N， N- 二异丙基乙胺、吡啶、N， N- 二甲苯胺、N， N- 二 乙苯胺和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钡、氢化钠和类似物；t嵐醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；氨基化 金属，例如氨基钠、二异内甚'迅甚禅和类似物；和格氏试剂，例如溴化甲基镁和类似物。惰性 溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、 丄，4-二噁烷、i，2-一甲氧基乙垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如 乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲 基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷冰；和选自这些惰性溶剂的溶 剂混合物。 当L2不是碘化物原子时，可以在进行下--步骤之前在惰性溶剂中使用碘化钠或碘
化钾将L.2转化成碘原子。
歩骤4 : nj以通过使化合物(6)与氛化物在存在或不存在相转移催化剂或冠醚的情况下 在惰性溶剂中反应来将化合物(6)中的L2转化成氰基。在此，氰化物包括，例如，氰化钾、 氰化钠和类似物。相转移催化剂包括，例如，氯化PT丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、硫酸氢 四丁铵、氯化四乙铵、溴化四乙铵、碘化四乙铵、氯化卞基三丁铵、溴化—T基三丁铵、碘化卞 基三丁铵、氯化苄基三乙铵、溴化苄基三乙铵、碘化苄基三乙铵和类似物。冠醚包括，例如， 15-冠-5、 18-冠-6和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和、四氢呋喃、1 ， 4- 二噁烷、1， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如 苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺，例如N， N-二甲基 甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；—氯
甲垸；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤5: 可以按照与步骤2中所述相同的方法将化合物(7)中的氰基转化成羧基或氨基甲 酰基。 反应方案3
歩骤6 : nj以通过使化合物(6)与亚磷酸三烷基酯反应来将化合物(6)转化成化合物(9)。 在此，亚磷酸三垸基酯包括，例如，亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三异丙酯和类似 物。 步骤7 : 可以在惰性溶剂巾使用酸或碱将化合物(9)巾的磷酸酯基闭水解。在此，酸包括， 例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸 和类似物；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、聚磷酸、硝酸或类似物。碱包括，例如碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾和类似物； 金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、 乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、i，4-二噁烷、i，2-二甲氧基乙 垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物； 酰胺，例如N,N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲
亚砜；吡啶冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤8 : 可以通过使化合物(6)与亚硫酸盐在存在或不存在相转移催化剂或冠醚的情况 下在惰性溶剂中反应以获得化合物(11)。在此，亚硫酸盐包括，例如，亚硫酸钠、亚硫酸钾和 类似物。相转移催化剂包括，例如，氯化四丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、硫酸氢四丁铵、氯 化四乙铵、溴化四乙铵、碘化四乙铵、氯化苄基三丁铵、溴化苄基三丁铵、碘化苄基三丁铵、 氯化苄基二乙铵、溴化苄基二乙铵、碘化苄基二乙铵和类似物。冠醚包括，例如，15-冠-5、 18-冠-6和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异内醇、乙二醇和类似物；醚， 例如二乙醚、四氢呋喃、1，4- 二噁烷、1，2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二 甲苯和类似物；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物識胺，例如N， N- 二甲基甲酰胺、N-甲 某吡咯烷酮、N， N- 二甲某乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶冰；和选fi这些惰性溶 剂的溶剂混合物。
反应方案4
歩骤9 : 当Xb不是羟基时，可以通过将羧基酰胺化、羧基酯化或羧基烷基化的传统方法， 在存在或不存在碱的情况下在惰性溶剂中，由化合物(12)合成化合物(13)，本发明的化 合物。将羧基酰胺化或羧基酯化的传统方法是例如，经由通过化合物(12)与卤代甲酸酷 (例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)或酰基氯(例如苯甲酰氯或新戊酰氯)的反应获得的
20混合酸酐的反应；在縮合剂(例如N， N' - 二环己基碳二亚胺(DCC) 、1-(3- 二甲基氨基丙
基)-3-以及碳二亚胺盐酸盐(:EDCi)、羰基二咪唑(ci):[)、二苯基磷酰基叠氮(DP:PA)、氰基
磷酸二乙酯或类似物)和仟选添加剂(例如i-羟基苯并三唑(H〔)BU、N-羟基琥珀酰亚胺、 4-二甲基氨基吡啶或类似物)存在下的反应；或经由通过化合物(12)与卤化剂(例如亚 硫酰二氯、草酰氯或类似物)的反应获得的酰基卤的反应；使羧基烷基化的传统方法是在 存在或不存在促进反应的添加剂(例如Na:[和KI)的情况下与烷基化试剂(例如烷基卤或 烷基磺酸盐)反应。当Rg含有烷氧基羰基时，可以使用如Protective Gro叩in〔)rganic Synthesis (T, W, Greene, P, G, M, Wut.s ;第三版,1999， John Wiley& sons, Inc.)屮所述的方 法将烷氧基羰基转化成羧基。碱包括眉如，胺眉如—乙胺、N, N-二异丙基乙胺、吡啶丄 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇 钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。酸包括，例如，有机酸,例如甲酸、乙酸、二氟乙酸、苯磺酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸和类似物；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 聚磷酸、硝酸或类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物； 醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁垸丄2-二甲氧基乙垸和类似物；烃类，例如苯、甲苯 和类似物；酰胺,例如N，N-二甲棊甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和类似物； 乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案5
歩骤丄0 : 可以通过使化合物(6)与化合物(14)在存在或不存在碱的情况下在惰性溶剂中 反应来获得化合物(15)，本发明的化合物。碱包括，胺，例如三乙胺、N， N-二异丙基乙胺、 吡啶、l，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。 惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋 喃、1 ， 4- 二噁烷、1 ， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯和类似物；酰胺，例如N， N 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶； 氯仿；一氯甲垸冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案6 :
步骤ll: 可以在惰性溶剂巾或在无任何溶剂的情况下，在存在或不存在碱时使化合物(16) 与化合物(17)反应来获得化合物(18)。碱包括，胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡 啶和类似物；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物。惰性溶剂包 括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、1，4- 二 噁烷、i ， 2- 二甲氧基乙烷和类似物；经类，例如苯、甲苯和类似物；酰胺，例如N， N- 二甲基甲 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N- 二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲 烷；水；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。 木发明的化合物可以在惰性溶剂中用无机酸(例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝 酸或类似物)、用有机酸(例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、苹果 酸、丙二酸、苯乙醇酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物)、用无机碱(例如氢氧化锂、氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝或类似物)或用有机碱(例如氨、 精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、benzathine或类似物) 转化成盐。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚，例如二乙 醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯和类似物；酷， 例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮，例如乙酮、甲基乙基酮和类似物；酰胺，例如N，N- 二 甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N- 二甲朵乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲 亚砜；吡啶冰；和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。 本发明的化合物可用作被认为与CRF有关的疾病的治疗剂或预防剂。为此，本发
明的化合物可以由传统制备技术通过添加传统填料、粘合剂、分解剂、pH调节齐U、溶剂等配
制成药片、药丸、胶囊、颗粒、粉末、溶液、乳状液、悬浮液、注射剂和类似物。 本发明的化合物可以以O. 1至500毫克Z天的剂量.^次性或分数次经口服或经肠
道外给药方式施用于成年患者。可以根据疾病类型和患A的年龄、体重和症状适当地提高
或降低剂量。[本发明的实施方案] 参照下列实施例和测试例具体解释本发明，但是本发明不限于此。
实施例1 {丄-[丄-(4-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-丄H-吡咯[2,3-b]吡
啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸(化合物1 -() 13) (1)在N2气氛下，在冰浴中冷却的M吋，在1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-醇(1. 5克)、三乙胺(1,()克)在CHC13(9毫升) 中的混合物中，加入三氟甲磺酸酐(1. 0毫升)，并将该混合物搅拌30分钟。用水使反应骤 冷，并用CHC13萃取该混合物。将有机相用饱和NaHC03水溶液洗涤，经无水MgS()4千燥并 过滤。减压浓縮滤液以获得粗制—氟甲磺酸1- (4-甲氧基-2,6- 二甲基苯基)-3,6- 二甲 基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基酯(2, 19克)。这种材料不经进一步提纯即用f K一步 骤。 (2)将粗制二氟甲磺酸卜(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-4-基酯(1, 1克)、N,N-二异内基乙胺(0. 65克)和哌啶-4-基乙腈(1. 6 克)的混合物在密封管巾在1.5(rC加热7小时。冷却至室温后，在混合物中倒入乙酸乙酷和 水，并分离。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相经MgS〔)4干燥并过滤。减压浓缩滤液并将残渣 用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=3/1),获得浅黄色晶体 {1-[1-(4-甲氧基-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙腈(G,58克)。 (3)将{丄-[丄-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-3，6-—甲基-丄H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基)—乙腈(().40克)和浓盐酸(4毫升)的混合物回流加热5小 时。冷却至室温后，减压去除浓盐酸。在残余物中加入饱和NaHC(^水溶液和CHCl3,并分离。
将水相用ch:ci3萃取。有机相用5% k:hs()4水溶液洗涤，经m:gs()4千燥并过滤。减压浓縮滤
液并将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CIICl3 :甲醇=40/1)，将所得同体用甲醇洗涤以获得标题化合物(0. 21克)。
实施例2 3-{丄-[7-(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5， 6-三甲基-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酰胺(化合物1 -()4())的合成 (1)将7- (4-溴-2,6- 二甲基—苯基)-4-氯-2， 5， 6-三甲基-7H-吡咯并[2， 3-d] 嘧啶(2. 0克)、3-(哌啶-4-基)丙腈(1. 4克)和N，N- 二异丙基乙胺(1. 4克)在Et()H:(4
毫升)中的悬浮液在密封管中在ioox:加热11小时。冷却至室温后，减压去除溶剂。将残余
物用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C20()，洗脱液己烷:乙酸乙酯:C:HC13 = 8/2/1),以 获得O色晶体3-U-[7-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2，5，6- —:甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-'1-基]-哌啶-4-基}-丙腈(2. 0克)。 (2)在3-U-[7-(4-溴-2,6-一甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙腈(().4()克)中加入H2S()4 (4毫升)，并将混合物在室温——F 搅拌5小吋。将反应混合物倒入冰中，然后添加4M的NaOH水溶液以呈碱性。用乙酸乙酯 萃取该混合物，并将有机相经Na2S04千燥。过滤去除千燥剂，将滤液减压浓縮。将残渣用柱 色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CIIC13 :甲醇=60/1)以获得油。使该油状产 物从二乙醚屮结晶以获得白色晶体状的标题化合物(().33克)。
实施例3 盐酸(2-溴-2,6- 二甲基—苯基)-3，6- 二甲基-1:H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸(化合物i-046)的合成 (1)在2-0-[卜(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶 4-基]-哌啶-4-基}-乙醇(0. 93克)(其按照与实施例1中所示类似的方法制备) 在CH:C13 (10毫升)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0. 47克)和吡啶(0. 64克)，并将混合物在 室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水并将该混合物用CIICl3萃取。将有机相用水和 盐水洗涤，经Na^(V干燥并过滤。将滤液减压浓縮以获得棕色油。使该油状产物从二异丙醚 中结晶以获得甲磺酸2-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌啶-4-基}-乙酯(1,()克)。 (2)将甲磺酸2-U-U-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-一甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基)-乙两旨(().70克)和fell ((). 59克)在丙酮(14毫升)中 的混合物回流加热3小吋。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相 用水洗涤，经N S()4千燥并过滤。将滤液减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己垸乙酸乙酯=10/1)，以获得白色晶体1-(4-溴-2,6-二甲基-苯 某)-4-[4- (2-碘-乙某)-哌啶-1-棊]-3， 6- 二甲基-1.H-吡咯并[2， 3-b]吡啶(0, 65 克)。 (3)在N2气氛下，将1- 溴-2 ， 6- 二甲基-苯基)-4- [4- (2-碘-乙基)-哌 啶-i-基]-3,6-二甲基-iH-吡咯并[2，3-b]吡啶(0, 25克)和亚磷酸三乙酯(丄0毫升) 的混合物在16()。C加热4.5小时。反应完成之后,减压去除过量磷酸二乙酯。将残渣用柱色 谱法提纯(硅胶Wako gGl C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=1/1)以获得无色油。使该油 状产物从二异丙醚(l()毫升)中结晶以提供白色晶体(2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯 基)-3， 6- 二甲基—III—吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸二乙酯
23(0. 16克)。 将(2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1:H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙基)-膦酸—乙酯(67毫克)和6M HC1(4毫升)的混合物 回流加热l()小时。然后加入12M HCI (2毫升)，并将反应混合物回流加热1()小时。将反应 混合物减压浓縮以获得作为无定形物的标题化合物(13毫克)。
实施例4 2-{1-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-III-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-棊]-哌啶-4-基}-乙磺酸(化合物1-04.8)的合成 将1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-碘-乙基)-哌啶-卜基]-3,6-二 甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶(0, 25克)、Na2S03 (0, 28克)、碘化四丁铵(16亳克)、乙醇 (5毫升)、四氢呋喃(5毫升)和水(3毫升)的混合物回流加热i0小时。将反应混合物减 压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C2()()，洗脱液乙酸乙酯:甲醇=5/1)， 以获得作为黄色无定形物的标题化合物(56毫克)。
实施例5 U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基苯基)-3,6- 二甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-棊]-哌啶-4-基}乙酸乙酯盐酸化物(化合物1-050)的合成
在冰冷却浴中，在{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并 [2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-'1-基)-乙酸(100 '毫克)在CHC13 ('l '毫升)中的溶液中,加 入乙醇(20毫克)、i-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(6i毫克)和—甲氨 基吡啶(26毫克)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和水中， 并分离。将有机相用盐水洗涤，经化2504干燥，并过滤。减压浓縮滤液，并将残渣用柱色谱 法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷:乙酸乙酯=4/1)，以获得{1-[1-(4-溴-2， 6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯并[2'3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}乙酸乙 酯(99毫克)。将{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3，6-二甲棊-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基哌啶-4-基}乙酸乙酯溶于乙醇(2毫升)，并在冰浴中冷却的同时在该溶液 中加入4M HC1在乙酸乙酯中的溶液(6()微升)。在室温下搅拌之后，将反应混合物减压浓 縮，并使残渣从二异丙醚(i毫升)中结晶。过滤收集晶休以获得标题化合物(95毫克)。
实施例6 U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸1-环己氧基羰氧基-乙酷(化合物1-071.)的合成
将盐酸{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-III-吡咯[2'3-b]吡 啶~4-某]-哌啶-4-某}-乙酸(300毫克)、1-氯乙某环己某碳酸酯(293)毫克、碳酸钾 (196毫克)和Nal (213毫克)在DMF(3毫升)中的悬浮液在6CTC加热3小时。冷却至室 温后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐酸洗涤并减压浓縮。将残渣用柱 色谱法提纯(硅胶Wfciko gel C200，洗脱液己垸乙酸乙酯=4/i)以获得无色油状的标 题化合物(225毫克)。
实施例7 (S)-2-(2-{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰基拔基)-3-苯基-丙酸(化合物1-074)的合成
24
(1)在冰冷却浴中，在盐酸{1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,6-二甲 基-1H-吡咯[2， 3-b]吡啶-'1-基]-哌啶-'1-基}-乙酸(300毫克)、L-苯基丙氨酸乙酯盐 酸化物(204毫克)、i-羟基苯并三唑(丄08毫克)和三乙胺(90毫克)在DMF中的溶液中， 加入卜(3- 二甲基氨基丙基)-3-以及碳二亚胺盐酸化物(17()毫克)，并将混合物在室温——F 搅拌4小吋。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用饱和NaHC03 水溶液和盐水洗涤，并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wakogel C20()，洗脱液己 烷:乙酸乙酯=1/1)以获得无色油状的(S)-2-(2-U-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯[2, 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-棊}-乙酰某氨某)-3-苯^ -丙酸乙 酯(222毫克)。 (2)将(S)-2-(2-{1-[1-('1-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(丄40毫克)、4M扁-I(丄 毫升)和Bt()H (2毫升)的混合物在室温下搅拌24小时。在反应混合物中加入1M KHS()4(1() 毫升)并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相用盐水洗涤，并减压浓縮。将残渣用柱色谱 法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液CHC13 : Me()H: = 9/1)以获得作为无定形物的标题 化合物(35毫克)。
实施例8 4- U- [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2， 5 ， 6- —甲基-7H-吡咯[2 ， 3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-'1-基} -2-氰基-丁酸乙酯(化合物1-063)的合成
在&气氛下，在氰基乙酸乙酯(93毫克)在THF(3毫升)中的溶液中加入氢化钠 (33毫克)并将混合物搅拌30分钟。加入甲磺酸2- n- [7- (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-2, 5,6-三甲基-7H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酯(300毫克)，并将混合 物回流加热3小时。加入氰基乙酸乙酯(93毫克)，并将反应混合物回流加热1小时。然后 加入Nal (7毫克)，并将混合物回流加热2小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入5% K:HS()4水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相经MgS04千燥，并过滤，并将滤液减压 浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶Wako gel C200，洗脱液己烷乙酸乙酯=4/1)以 获得无色油状的标题化合物(57亳克)。
实施例9 0-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基] - 哌啶-4-基}-乙酸的合成 (1)将1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-吡啶-4-基胺(10.0克)、甲磺酸3-氰基甲基-5-甲磺酰氧基-戊酯(11,3 克)和N，N- 二异丙基乙胺(8, 25克)在N-甲某吡咯烷酮(10毫升)屮的混合物在135°C 加热4小时。在反应混合物中加入甲磺酸3-氰基甲基-5-甲磺酰氧基-戊酯(2.60克) 并将混合物在135E加热4. 5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯、己烷和水 (丄0/i,/3)的混合物中，并分离。将水相用乙酸乙酯和己烷(iO/i)的混合物萃取。将合并 的有机相用盐水洗涤，经MgS()4千燥并过滤,并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅胶 Wako gol C200,洗脱液己烷乙酸乙酯CHC13 = 4/1/0. 5)以获得固体。使该固体从二 异丙醚巾结晶以获得固体状的{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯 并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈(8, 61克)。
(2)将{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶+基]—哌啶-'1-基}—乙腈(10, 0克)和浓盐酸(l()O毫T卜)的混合物回流加热10小 时。减压蒸发浓盐酸。在残余物中加入NaHC03溶液和CHCl3并分相。将有机相用砂、丄M KHS()4水溶液和盐水洗涤，经Na2S()4千燥并过滤,并减压浓縮。将残渣用柱色谱法提纯(硅 胶Wakogol C200,洗脱液己烷乙酸乙酯=1/1)以获得固体。使该固体从EtOH中重结 晶并用H:2()洗涤以产生晶体状的标题化合物(6.()克)
对比例1 甲磺酸3-氰某甲某-5-甲磺酰氧基-戊酯的合成 (1)在3-氧代-戊二酸二甲酯(S23克)在甲苯(750毫升)中的溶液中，加入氰 基乙酸(511克)、朋4()Ac(46,3克)和乙酸(90, l克)并在用迪安-斯达克装置脱水的同 时回流加热8小时。冷却至室温后，将反应混合物用水、饱和NaHC〔)3水溶液和盐水洗涤。 将有机相经MgS()4千燥，过滤并减压浓縮，产生油状的粗制3-氰基亚甲基-戊二酸二甲酯 (403克)。4-I NMR(200MHz， CDC13) 8卯m 3, 39 (d， J = 0, 88Hz， 2H) ， 3, 62 (s, 2H), 3, 72 (s， 3H)， 3, 74(s，3H) ，5, 51 (s， 1H)。 (2)在粗制3-氰基业甲基-戊二酸二甲酯(403克)在甲醇(500毫升)中的溶液 屮，加入5% Pd-C，并将混合物在室温——R觉拌4天。过滤去除Pd-C,并将滤液减压浓縮以产生 粗制3-氰基甲基-戊二酸二甲酯(212克)。将残余物蒸馏提纯以获得黄色油状的3-氰基 甲基-戊二酸二甲酯(bp 130-15()°C， 133Pa) 。 'H NM:R (20()MHz， CDC13) S卯m 2, 46-2, 61(m， 5H) 2. 62-2. 78 (m， 4H) 3, 7丄(s， 6H)。 (3)在氮气氛下，在-2()"C，将3-氰基甲基-戊二酸二甲酯(212克)加入 LiAlI-U50,0克)在THF(1.8升)中的悬浮液中。搅拌30分钟后，在反应混合物中缓慢 加入:H2()(2()()毫升)。过滤去除不溶材料，并将滤液减压浓縮以获得5-羟基-3-(2-羟 基—乙基)—戊腈(131克)。'II丽R(200MIIz, CDC13) S ppm 1, 38-1, 91 (m， 411) 1, 98-2, 36 (m， 1:H) 2, 50 (d， J = 5, 71Hz, 2H) 3, 51-3, 90 (m， 4H)。 (4)在氮气氛下，将5-羟基-3-(2-羟基-乙基)-戊腈(100克)和E-t3N(170克) 在T:HF(5()0 '毫升)中的溶液冷却至-15t:并缓慢加入MsCl (168克)，并将反应混合物在室 外下搅拌i.5小时。在反应混合物中加入H2〔)(i.2升)后，将混合物在室温下搅拌30分钟。 过滤收集沉淀物并千燥以获得浅棕色晶体状的标题化合物(145克)。iH刚R(2()(则Hz,a)Cg S ppm 1, 65-2, 09 (m, 5H) 2, 68 (d， J = 5, 75Hz， 2H) 3, 20 (s， 6H) 4, 29 (t， J = 6, 45Hz， 4H)。<formula>formula see original document page 26</formula> *1 :com. No.=化合物号，Kx. No.=实施例号，结晶用溶剂Bt()Ac =乙酸乙酯, MoOH =甲醇，EtOH =乙醇，IPE =二异丙醚，Et20 =二乙醚，THF =四氢呋喃
下面描述非晶体化合物的分析数据。
1-045 :MS (ES， Neg) :504. (M-1) — ， 506 (M+l)—;画R (3()0MHz, DMS0—d6) 5 1, )3—1, 69 (4H， m)，'(ra 'IK)2， 'S—OS '9' (ra 'IK)91 '9—SO ，'(可100 '丄=f 'P 'IK)S9 (ra 'IK)S9 6， 'S '(ui 'h^ S8 7—89 '(出IS 'g—9， ' (s 'h((:)，卞7 ' ('zh()8 '9 = .[' 'p 'HO 9((: 7 '(山 'I-，) 8T '2-TO '2 ' (s 'H9) Z6 'T '(出'I-H) 96 08 'T ' (s 'I-K) S丄1' (s 'HS) 69 1' (s 'I-K) 09 1 '(i" 'H咖丄'H 'l 9 f I，"國()(化)，W +(L'+W)8()9'+(l+W)9()9: (s。d '湖SW [99S0]
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1一()71
MS(ES，Po s)640(M+1)”，642(M+3)”；NMR(300Mt{z，CDCl。)6 i。20—i。62(iOt{，m)，1。54(3H，d，J一5。10 Hz)，1。70—1。82(2H，嘲)，1。82—2。04(3H，In)，1。92(6H，s)，2。3了一2。42(2H，m)，2。44(3}I，s)，2。46—2。50(3tI，m)，2。70—2。82(2tI，m)，3。49—3。6l(2}1，m)，，}。58—4。70(1H，m)，6。，}2(1H，s)，6。59—6。63(1 H，m)，6。80(1H，q，J一5。40Hz)，7。29(2H，s)。
卜072
MS(ES，Pos)584(M+1)一，586(M+3)一；NMR(300MHz，CDCll，；)6 1。23(9H，s)，L 50—l。65(4It，m)，l。82一i。9i(it{，m)，L 92(6II，s)，2。43(2H，d，J===6。99ttz)，2。45(3It，s)，2。46—2。50(3H，m)，2。7l一2。82(2H，嘲)，3。50—3。61(2H，嘲)，5。79(2H，S)，6。_2(1H，s)，6。59—6。63(iH，m)，7。29(2t{，s)。
卜073
MS(ES，Pos)645(M+1)。。，647(M+3)”；NMR(300MtIz，CDCl。)6 l。2了(3tt，乞，J===7。1 5Hz)，1。40—1。61(3H，m)，1。70—1。91(2H，m)，I。92(6H，s)，2。I 7—2。23(2H，m)，2。45(3H，s)，2。46—2。49(31I，m)，2。69—2。8l(2¨，m)，3。14—3。23(21I，m)，3。48—3。59(21I，m)，4。20(21I，q，。l===7。1 5Hz)，4。91—4。98(1 H，鳓)，5。89—5。93(1H，In)，6。42(1H，s)，6。59—6。63(1 H，鳓)，7。i0—7。18(2H，m)，7。22—7。37(5t{，m)。
卜075
MS(ES，Pos)598(M+I)。。，600(M+3)。。；NMR(300Mttz，CDCl。)8 L i8一i。43(9tl，m)，1。50—1。72(7H，m)，1。83—2。06(2H，m)，1。92(6H，s)，2。35(2H，d_J一6。99Hz)，2。45(3H，s)，2。47—2。50(3tI，m)，2。7l一2。84(2It，m)，3。50—3。69(4H，m)，4。10(2tI，d，J一6。68ttz)，6。42(1 H，s)，6。60—6。63(1H，m)，7。29(2H，s)。
卜076
MS(ES，Pos)61 1(M+1)’，61 3(M+3)’；NMR(30()MHz，CDC]．)6 0。95—1。05(6H，m)，L 29(3H，t，J===7。15ttz)，i。48一l。77(6tI，m)，l。83—2。i8(2H，111)，L 92(6H，S)，2。25(2tI，d，J===6。99Hz)，2。44(3H，s)，2。_7—2。50(3H，lil)，2。70—2。83(2H，m)，3。49—3。62(2H，m)，／1。20(2H，(1，J===7。i5}1z)，4。60一4。72(It{，m)，5。85(111，d，J===8。24ttz)，6。42(iH，s)，6。59—6。62(iH，m)，7。29(2H，s)。
卜077
MS(ES，Pos)556(M+1)’，558(M+3)；NMR(300MHz，CDC]。)6 1。30(3H，t，。j一7。15IIz)，l。50一l。了0(3¨，m)，l。85—2。15(2H，m)，l。92(6¨，s)，2。40—2。50(2II，m)，2。44(3II，s)，2。47—2。5()(3H，鳓)，2。72—2。84(2H，In)，3。52—3。62(2H，鳓)，4。24(2H，q，J===7。1 5Hz)，4。64(2m s)，6。43(1tI，s)，6。59—6。63(it{，m)，7。29(2tI，s)。
卜078
MS(ES，Pos)643(M+1)”，645(M+3)”，647(M+5)。。，649(M+7)‘；NMR(300MHz，CDC I．；)5卜15—2。05(9H，In)，2。13—2。46(3H，In)，2。52(3H，s)，2。57(2H，t，J一7。07Hz)，2。82—3。03(2tI，m)，3。47—3。56(¨{，m)，4。10—4。25(2tI，m)，6。59—6。63(1H，m)，7。82(2tI，s)。
卜()82
MS(ES，Pos)465(M+I)’；NMR(300MIIz，CDCI。)6 l。20—l。80(10II，m)，l。85(3H，s)，2. 02 (3H， s) ， 2. 2—2. 43 (5H， m) ， 2. 51 (3H， m) ， 2. 92—3. 03 (2H， m) ， 3. 13 (6H， s) ， 3. 9卜4. 04 (2H， m) ， 6, M-6, 48 (1H， m) ， 7, 96 (1:H， s),
*2 :丄HC1盐 *3 :在用柱色谱法提纯的化合物静置之后，获得晶体。
测试例1 [CRF受体结合试验]
使用猴扁桃体膜作为受体制品。
使用1251-CRF作为1251-标记配体。 通过The Journal of Neuroscience, 7， 88 (1.987)屮描述的下列力'法进行使 用l25I-标记配体的结合反应。
受体膜的制备将猴扁桃休在含有丄OmM MgCl2和2mM EDTA的50mMTris-HC1缓冲齐U (pH 7. 0)中 匀浆，并以48， ()()()Xg离心处理2()分钟，并将沉淀物用Tris-HCI缓冲剂洗涤一次。使洗过 的沉淀物悬浮在含有10ml MgCl2、2mM EDTA、0, 1%牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位Z 毫升抑肽酶的50mM Tris-H:Cl缓冲剂(pH: 7. 0)巾，以获得膜制品。
CRF受体结合试验 使膜制品(0, 3毫克蛋白/毫升)、125I-CRF(O, 2n:M:)和试验药在25。C反应2小时。 在反应完成之后，抽吸通过用0.3%聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/C)，从而将反应混 合物过滤，并将玻璃滤器用含有0, 01 % Triton X-100的磷酸盐缓冲盐酸洗涤三次。洗涤之 后，在Y粒子计数管中测量滤纸的放射能。 取1 ji M CRF存在下进行反应时结合的1251 -OT量作为1251 -CRH的非特异性结合程 度，并取总125I-CRF结合程度和非特异性1251-CRF结合程度之间的差值作为特异性125I-CRF 结合程度。通过使一定浓度(().2nM)的^:卜CRF与各种浓度的每种试验药在l:述条件下反 应，获得抑制曲线。从抑制曲线上测定将1251-CRF结合抑制了 50%时的试验药浓度(IC5。)。
结果发现，可以例举化合物1-001、 1-002、 1-003、 1-004、 1-005、 1-006、 1-007、 1-008、1-009、卜010、1-011、卜012、1-014、1-015、1-016、1-017、卜018、1-019、卜020、 1 -0 21 、 1 -0 2 2 、 1 -0 2 3 、 1 -0 2 4 、 1 -0 2 5 、 1 -0 2 6 、 1 -0 2 7 、 1 -() 2 8 、 1 -0 2 8 、 1 -() 3 0 、 1 -0 31 、 1 -0 3 2 、 丄-033、丄-034、丄-035、丄-039、丄-042、丄-045、丄-047、丄-048、丄-049、丄-053、丄-056、丄-06丄、 卜()72、卜()73作为典型的具有l()()nM或更低的1(^。值的化合物。
测试例2 [ S受体结合试验]
使用鼠脑膜作为受体制品。 使用311-DPDPE ( [d-Pen2， D-Pen5]-脑啡肽)作为3II-标记配体。
通过下列方法进行使用3H-标记配体的结合反应。
受体膜的制备 将鼠脑在含有10mM MgCl—2禾PlmM EDTA的5()mM: Tris-HC1缓冲剂(pH 7,4)中匀 浆，并以48， OOOXg离心处理20分钟，并将沉淀物用Tris-HC1缓冲剂洗涤---次。使洗过的 沉淀物悬浮在含有1()mMMga2和ImM KI)TA的S()mM Tri s-HCI缓冲剂(pH 7. 4)中，以获得 膜制品。
S阿片(opioid)受体结合试验: 使膜制品(1毫克蛋白/毫升)、3II-DPDPE (1, 5nM)和试验药在25°C反应70分钟。在反应完成之后，抽吸通过用0.3%聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GFZC),从而将反应混 合物过滤，并将玻璃滤器用含有10mM MgCl—2和lmM ED'誦5()mM: Tris-:HC1缓冲剂(p:H 7,4) 洗涤三次。洗涤之后，在滤器中加入闪烁cockUdl，并在液休闪烁讣数器中测量滤器的放射 能。 取10 u M纳曲吲哚(naltrindolo)存在下进行反应吋结合的3H-DPDPE量作 为3:H DPI)PE的非特异性结合程度，并取总3HH〕:PDPE结合程度和非特异性3HH〕:PDPE结合程 度之间的差值作为特异性311-DPDPE结合程度。通过使一定浓度(1,5nM)的3II-DPDPE与各 种浓度的每种试验药在上述条件下反应,获得抑制曲线。从抑制曲线上测定将3H-DPDPE结 合抑制了 50%时的试验药浓度(IC5。)。 结果发现，nj以例举化合物1-001 、 1-002、 1-003、 1-()(M、 1-005、 1-006、 1-011 、 丄-0丄2、丄-0丄6、丄-0丄8、丄-0丄9、丄-020、丄-02丄、丄-022、丄-025、丄-026、丄-027、丄-032、丄-045、丄-047 和卜048作为典型的具有5()()tiM或更低的IC5。值的化合物。 [O405][发明效果] 根据木发明，提供了对CRF受体和/或S受体具有高亲合力的化合物。这些化合 物具有优异的药物动力学性质，包括代谢稳定性、生物利用率和脑浓度。这些化合物能有效 对抗被认为与CRF有关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿 氏舞蹈症、摄食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、 免疫相关疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
30
权利要求
1. 一种——F式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐其屮，所述的环氨基是6-元饱和环胺或者在环胺的任何两个不同的碳原子之间用5亚烷基桥连的6-元饱和环胺，所述环胺在该环胺的相同或不同的碳原子上独立地被-(CRiR2),,,-(C服3),「X所表不的基团、R4和R5所取代；X是-C02R9、 -CON(R)o)R11、 -P( = 0) (RI2)R13或-S( = 0)kRM ;Y是CR15 ;R1是氢或羟基；:R2是氢或C,..5烷基；R3是氢或氰基；m是选自Q、l、2、3、4和5的整数；n是0或l ;条件是3 X是-CO"9或-C(M(:R10) R11且n是0时，ra为选自1、2、3、4和5的整数;R'5是氢或(v5垸基；R5是氢或C, 5烷基;R6是氢或cv5烷基；:r7和:r8相同或不同，并独立地为氢或c,.,烷基；或r7和r8 —起形成-CII2-CII2-CII2-CII2-或-CII = CII-CII = CII-;R9是氢、烷4jt、緣C3..s环烷棊或-OTla()C( = ())-A1-Rib，其屮所述烷基任选地含Yr—至四个双键，和/或所述c卜2。烷基任选地被选自羟基、卤素、c卜1Q烷氧基、c卜5烷氧基羰基、C3.-8环烷基、-N (R3a) R3b和芳基中的一个取代基所取代，所述的芳基任选地被一个或多个相同或不同并选自卤素、C卜5垸基和C卜5垸氧基的取代基所取代；R1'1是氢或C, 5垸基；A1是氧或单键；■Rlb是c卜s烷基、c3—.8河、;K基或c3—8巧、烷基—c卜5 '烷基；R3a和R:3b相同或不同，并独立地为氢或(v3垸基；:R10是氢或c^烷基；Rn是氢、C;5烷基或-fflR5a-(C'H2)U-C'( = 0)Ra或R'0和Rn -一起形成-(CH2)V-A3-(CH2)W-;r5a是氢、(v,烷基或芳基,其中所述cv.,烷基任选地被选自芳基、杂芳基、羟基、羟基羰基、4-羟基苯基、C卜5烷氧基、氨基、胍基、巯基、(v5烷硫基或氨基羰基的--个取代基所取其中所述的环氨基由下式[II]所表示X—(CHR3》n—(CR1R2》,代；U是0或1 ;R5b是羟基或C卜5烷氧基； 八3是亚甲基;R12和R13相M或不M，并独立地为-OR21 ; :R"是-OR21或-N(:R22)R23 ; k是l或2; :R15是氢；R」是氢或C卜5烷基；R22和R23相同或不同，并独立地为氢或C:l .5烷基；R2'1是氢或C卜5烷基；Ar是芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基是未取代的，或被一个或多个选自F列基团 的相M或不M的取代基所取代齒素、(V5烷基、C卜5烷氧基、CV5烷硫基、三氟甲基、三氟甲 氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N (R34) R35 ;R34和R35相同或不同，并独立地为氢或5垸基。
2. —种下式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐其中，所述的环氨基是6-元饱和环胺或者在环胺的仟何两个不同的碳原子之间用 C:l 5亚垸基桥连的6-元饱和环胺，所述环胺在该环胺的相同或不同的碳原子上独立地 被-(CRf)m-(CHR3)n-X所表示的基团、R4和R5所取代；X是-C()2R9、 -CON (R10) R11、 -P ( = 0) (R12) R13或-S ( = 0) kR14 ;Y是CR15 ;:R1是氢或羟某；R2是氢或5烷基；R3是氢或氰基；m是选自0、丄、2、3、4和5的整数; n是()或1 ;条件是当X是-C02R9或-C0N(R1。) R11且n是0时，m为选自1、2、3、4和5的整数； :^是氢或C,..5烷基； R5是氢或(V5烷基；其中所述的环氨基由下式表不:R6是氢或(V5烷基；r7和r8相同或不同，并独立地为氢或cl5烷基；或:r7和:r8 —起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH = CH-CH = CH-;K9是氢、C:l 10烷基、C3 8环烷基或C3 8环烷基-C!. 5烷基；R10和R11相M或不M，并独立地为氢或5烷基;R12和R13相同或不同，并独立地为-OR21 ;R"是-〔很21或-N(R22)R23;k是1或2 ;R"是氢；R21是氢或&-5烷基；R22和R23相同或不同，并独立地为氢或5烷基；k24是氢或(:15垸基；Ar是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被-'个或多个选自下述基团的相同或不同的取代基所取代卤素、C,-5烷基、C卜，烷氧基、C,.5烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、业甲二氧基、业乙二氧基和-N(R34)R35 ;:R34和R3'5相同或不同，并独立地为氢或C:,5烷基。
3. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中Y是C:R15 ;m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0 ;R1、 R2、 R4和R5是氢；R15是氢；X、环氨基、R6、 R7、 Rs和如权利要求2中所定义。
4. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中X如权利耍求2中所定义；Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选自1、2和3的整数;n是0 ;RVr2、R4和r5是氢;:R6是C,.,烷基；R7和R8相同或不同，并独立地为氢或c卜5烷基；Ar是被两个或一:个选h下述基团的相同或不同的取代基所取代的苯基卤素、Cl—3烷棊、CV-3烷氧某、C, 烷硫朵、二敲甲基、三氟甲氧某和-N(R34) R35，其屮R34和R35相同或不同，并独立地为氢或C卜;炕墓。
5. 根据权利要求2所述的式[I]所不的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其中X是-C02H、-C0NH2、-P ( = 0) (OH) 2或-S ( = 0) 2〔)H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺;m是选自K 2和3的整数；ti是()；R1 、 R2 、 R4和R5是:玩H L, fk雄;R—和R8相同或不M，并独立地为氢或C卜3烷基；Ar是被两个或三个相M成小H的逸R U 3烷基、CV3烷氧基、C卜，烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基^ 藍。
6. 根据权利要求2所述的式[I]所示的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐，其屮X是 C()2H ;Y是CH ;环氨基是6-元饱和环胺；m是选1、2和3的整数；n是0 ;R'、 R2、 R'4和R5是a ;R6是甲基;R7和R8相同或不同，并独立地为氢或甲基;Ar是被两个或三个相同或不同的选自氯、溴、cv,烷基、cv,烷氧基、CH烷硫基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。
7. 根据权利要求l所述的式[1]所示的化合物，该化合物选自0-[卜(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、(1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1.H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1-[1-(4-氯-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6- —甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-'1-基}-乙酸、U- U- (4-氯-2， 6- 一甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶—4-基)-乙酸、U-[1-(2,6- 二溴-4-异内基-苯基)-2，3,6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、U-[1-(2，6- 二溴-4-异丙基-苯基)-3，6- 二甲基-III-吡咯并[2'3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1- [3,6- 二甲基-1- (2 ， 4 ， 6- -:溴-苯基)-1H-吡咯并[2 ， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙酸、U- U- (4-溴-2， 6- 二氯-苯基)-3， 6- 一甲基-m-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基)-乙酸、U-[3,6- 二甲基-1-(2，4，6-三氯—苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基)-乙酸、U- [1- (2， 6- 二溴-4-氯-苯基)-3， 6- 二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4--基)-乙酸、{1-[1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡略并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-乙酸、U-U-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3,6-二甲基-丄H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸、{1-[1-(2，4- 二溴-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]哌 啶-4-基)-乙酸、3-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-III-吡咯并[2，3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-棊}-丙酸、3-{1-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3-{丄-[丄-(4-氯-2,6- 二甲基-苯基)-2，3，6-三甲基-丄H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3-{1-[1-(4-氯-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1- [ 1- (2 ， 6- 二溴-4-异丙基-苯基)-2 ， 3 ， 6-三甲基-III-吡咯并[2 ， 3-b]吡 啶 4-基]-哌啶-4-棊}-丙酸、3-{1-[1-(2,6- 二溴-4-异丙基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶—1-基]-哌啶-4 基}-丙酸、3- U-[丄-(4-溴-2， 6- 二氯-苯基)-3， 6- 二甲基-丄H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌 啶-4-基}-丙酸、3- {1-[3， 6- 二甲基-1- (2， 4， 6-三氯—苯基)-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌 啶-4-基)-丙酸、3- {1-[1- (2， 6- 二溴-4-氯-苯基)-3， 6- 二甲基-III-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1-[1- ('1-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-妣咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- (1 -[卜(2-溴-4-异丙基-苯基)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基卜丙酸、3-{1-[1-(4-异丙基-2-甲基硫烷基-苯基)-3，6-二甲基-1.H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、3- {1-[1- (2,4- 二溴-苯某)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丙酸、'1-U-[1-('1-溴-2,6- 二甲基-苯基)-2， 3， 6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 4-基]-哌啶-4-基} - 丁酸、4- {1-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-丁酸、(8-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-8-氮杂-二环[3, 2, 1]辛-3-基}-乙酸、(1- [1 - (4-溴-2， 6- 二甲某-苯某)-3,6- 二甲某-1:H啶-3-基}-乙酸、2- U-[1-(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3,6- 二啶-4-基]-哌啶-4-基}—乙酰胺、3- 0-[卜(4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二啶-4-基]-哌啶-4-基}-'内酰胺、(1-[1-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-3，6-二甲基-1:H啶-4-基甲基}-膦酸、(1- [1 - (4-溴-2， 6- 二甲基-苯基)-3,6- 二甲某-1:H啶-4-基}-甲磺酸、2-U-[1-('1-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3，6- 二啶+基]—哌啶-4-基}—乙磺酸、2-0-[卜(4-溴-2,6- 二甲基-苯基)-3， 6- 二啶一4—基]—哌啶—4—基}—乙磺酰胺、’2，2- 二甲基丙酸2-{1-[1-(4-溴-2，6- 二甲基-苯基)-3，6- 二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰氧基甲酯和(S) -2- (2- {] -[1 - (4-溴-2,6- 二甲基-苯某)-3， 6- 二甲基-1H-吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]-哌啶-4-基■}-乙酰基氨基)-3-苯基—丙酸乙酯。
8. —种CRF受体拮抗剂，其包括根据权利要求卜7任一项所述的环氨基取代的吡咯并吡啶衍牛物或其药学可接受的盐作为活性成分。
9. 根据权利要求卜7任一项所述的环氨基取代的吡咯并吡啶衍生物或其药学可接受的盐在制造CRF受体拮抗剂中的用途。-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基]-哌甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡—吡咯并[2， 3-b]吡啶-4-基]—哌-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-某]-哌甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡
全文摘要
文档编号A61P1/00GK101696208SQ200910177679
公开日2010年4月21日 申请日期2005年6月24日 优先权日2004年6月25日
发明者L·E·J·肯尼斯, 中里笃郎, 大久保武利, 民田智子, 野泽大 申请人:大正制药株式会社;
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