含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：：含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的13_内酰胺酶较稳定。二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。头孢抗生素广泛应用于临床，已发展到第四代，目前已经上市的四代头孢抗生素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰。例如，硫酸头孢匹罗是第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，然而其对于临床分离菌株的效果不能令人满意，结构式如下由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大地影响了头孢类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用。因此迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
发明内容本发明的目的是提供一类含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物。本发明的另一目的是提供包含本发明的头孢菌素衍生物的药物组合物和制剂。本发明的还一目的是提供本发明的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明提供了新的头孢菌素化合物，技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR7或N，其中R7为氢原子、氟原子或氯原子；R3为氢原子或C卜6烷基，所述C卜6烷基可以进一步被羧基、羟基或卤素原子取代；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，C卜6烷基、(V6烷氧基、(V6烯基，-SR8，-NHR8，-NHCOR8，_NHS02R8或-NHSOR8，其中R8为6烷基，芳基、芳基C卜6烷基或杂环基，所述C卜6烷基或C2—6烯基可以被取代基Q取代，Q选自羧基、羟基、氨甲酰基、氨基磺酰基、杂环基或卤素原子，所述Q中的杂环基可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为l或2。优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子或C卜4烷基，所述C卜4烷基可以进一步被羧基取代；R4、R5、RS分别独立的为氢原子，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，4烷基，(V4烷氧基，C2—4烯基，-SR8，-NHR8或-NHC0R8，其中R8为4烷基、芳基、芳基4烷基或杂环基，所述C卜4烷基或C2—4烯基可以被取代基Q取代，Q选自羧基、羟基、卤素原子、氨甲酰基、氨基磺酰基或5-6元饱和或不饱和的杂环基，所述Q中的5-6元饱和或不饱和的杂环基可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为1。再优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2-羧基_异丙基；R4、R6分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基，所述的乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、1_丁烯基或2-丁烯基可以被取代基Q取代，Q为5-6元饱和或不饱和的杂环基，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为1。进一步优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2-羧基_异丙基；R4、R6分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基，所述的乙烯基、1-丙烯基、2_丙烯基、1_丁烯基或2-丁烯基可以被取代基Q取代，Q选自吡咯、二氢吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、二氢呋喃、噻吩、噻唑或噻二唑，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基；n为1。更进一步优选的化合物为其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2-羧基_异丙基；R4、R6分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，所述的乙烯基可以被取代基Q取代，Q选自噻吩、噻唑或噻二唑，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基；n为1。本发明所述"卤素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明所述"C卜e烷基"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2_甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、异己基、4_甲基戊基、3_甲基戊基、2_甲基戊基U-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、l，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、l，2-二甲基丙基、环丙基、环丁基、1_甲基环丁基、环戊基、环己基等。本发明所述"C卜e烷氧基"为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2_甲基丁氧基、新戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、l-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、l，l-二甲基丁氧基、l，2-二甲基丁氧基、l，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。本发明所述"C^6烯基"是指含有双键的碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基U-丙烯基U-丙基-2-烯、2-丙烯基、1-丁烯基、1-丁基-2-烯、1-丁基-3-烯、1-甲基-1_丙烯基、2-甲基-l-丙烯基U-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲基-l-丙基-2-烯、l-戊烯基、l-戊基-2-烯、l-戊基-3-烯、l-戊基-4-烯、l-甲基-l-丁烯基、2-甲基-1_丁烯基、3-甲基-l-丁烯基U-甲基-1-丁基_2-烯、2-甲基-l-丁基-2-烯、3-甲基-1-丁基_2-烯、1-甲基-1-丁基_3-烯、2-甲基-1-丁基_3-烯、3-甲基-l-丁基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲基-1-戊烯基、2_甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊基-2-烯、2-甲基-l-戊基_2-烯、3-甲基-l-戊基_2-烯、4-甲基-l-戊基_2-烯、1-甲基-1_戊基3-烯、2-甲基-1-戊基_3-烯、3-甲基-1-戊基_3-烯、4-甲基-l-戊基-3-烯、1-甲基-1-戊基_4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊基-4-烯、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。本发明所述的"芳基"是指芳香族环基例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环基例如萘基等。本发明所述"杂环基"为含有1-3个杂原子的3-8元环状基团，优选5-6元饱和或不饱和的杂环基，所述杂原子选自N、0、S。本发明所述的"含有l-3个杂原子的3-8元环状基团"包含氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、l，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、卩比唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、l，3-二氮杂环庚三烯、l，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、l，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、l，2-二硫杂环丁烯、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、211-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、5，6-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、l，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、l，4-二氧杂环辛三烯、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪或4H_1，4_噻嗪等。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基环丙甲基、二异丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2_甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎗基乙基、l，l-二甲基-3-(N，N-二甲氨基)丙基、l，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-l-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-l-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1_甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基-l-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基_2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1_甲基环丁基、环戊基、环己基、1_甲基环己基、l-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基J-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基节基，对甲氧基节基、3，5-二甲氧基节基、对癸氧基节基、对硝基节基、邻硝基节基、3，4-二甲氧基-6-硝基节基、对溴节基、氯节基、2，4-二氯节基、对氰基节基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)节基、对(对甲氧基苯偶氮基)节基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N'-哌啶基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基或N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎗、(N'_二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2_甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2_甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N，N'-苯甲酰氨基_苯基氨基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基或对甲酰胺苯甲酰基；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基或二硫代琥珀酰基的环亚酰胺基；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、节氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2-三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)-2，2，2-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基节基、邻硝基节基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-妣啶基甲基、2-妣啶甲基-N'-氧化物、2-丙基-5-苯基丙环庚烷基、N，N'-二甲氨基亚甲基.N，N'-异亚丙基氨基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-l-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二节基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。特别优选的化合物包括化学名称(6R，7R)_7_[[2-(2-氨基噻唑_4_基)_Z_2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物1，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(6R，7R)_7_[[2-(2-氨基噻唑_4_基)_Z_2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的盐酸盐，以下简称化合物l的盐酸盐，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑_4_基)_2_肟基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物2，其结构式如下coo-化学名称(6R，7R)_7_[[2_(2_氨基噻唑_4_基)_Z_2-(异丙氧亚胺基_2_羧酸)]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代_5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物3，其结构式如下coo-化学名称(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物4，其结构式如下coo-化学名称(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-月亏基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物5，其结构式如下coo一化学名称:(6R，7R)_7_[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑_3_基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶_1_基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，以下简称化合物6，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明还提供了上述化合物的制备方法反应方程式反应步骤步骤1式A所示化合物的制备在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷，于氮气保护下，加入原料l，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)，加热回流，氮气保护下冷却，滴入四甲基硅烷(TMSI)，室温下剧烈搅拌反应，冰水浴冷却，搅拌，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，于氮气保护下，向该溶液中滴加含原料2的三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，低温反应，然后缓慢滴加甲醇，搅拌，待反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得式A所示化合物。步骤2式B所示化合物的制备于反应瓶中，加入式A所示化合物及氯仿，低温滴加三乙胺，搅拌至全部溶解，然后加入原料3，搅拌反应，反应过程不断滴加三乙胺，反应完毕后过滤，加入水，分出水层，有机层用活性炭脱色，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即式B所示化合物粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，然后加入浓HC1，室温搅拌反应，反应液用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节PH，然后加入丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得式B所示化合物精品。以上反应方程式中的W、R^R^I^、RS、Re、X和n如前文所定义，即通式(I)所示的化合物。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等的盐；与有机酸形成的盐，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，草酸，丁二酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸或甲苯磺酸等的盐；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，通式(I)所示化合物也可以与碱形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)、钾(K+);由碱土金属衍生的盐，例如钙(Ca2+)、镁(Mg2+);其他金属阳离子盐如铁(Fe2+或Fe3+)、铝(Al3+)和锌(Zn2+)离子也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐的实例包括葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等；由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶』_甲基哌啶，N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N'-二苄基-1，2-亚乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐等。本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基或羟基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸甲酯、乙酸乙酯、新戊酰氧甲基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低级链烷氧羰基氧烷基酯，甲氧羰基氧甲基酯U-乙氧羰基氧乙基酯、l-异丙基氧羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级链烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯、乙氧基甲基酯、戊氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下(2，2-二甲基-l-氧丙氧基)甲基酯；1-乙酰氧基乙酯；2_[(2_甲基丙氧基)羰基]_2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3_间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。本发明所述异构体是指其所有对映异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。通式(I)化合物具有多个立体中心，包括6-位、7-位等。本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体的药物组合物，其特征在于与舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种药用活性成分形成的药物组合物。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物O.01lOg，优选O.55g，可以为0.5g、0.75g、lg、1.25g、l.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本发明化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的12无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lmL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的PH值调节剂包括醋酸_醋酸钠、乳酸、枸橼酸_枸橼酸钠、碳酸氢钠_碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片齐U、胶囊齐IJ、丸齐IJ、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还提供了含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明的含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物具有广的抗菌谱和强的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，例如用来预防和治疗人和动物由致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科、妇科及皮肤软组织感染等。以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明的含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有吡啶鎗离子的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。輔你,日月仆洽麵碰絲藩供试菌种以下临床分离菌株均在公众机构购买。革兰氏阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP);革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯菌(产ESBLs，即超广谱P内酰胺酶)、铜绿假单胞菌。供试品化合物l-6，其化学名称、结构式和制备方法见各化合物的制备实施例；头孢匹罗注射用头孢匹罗市购；头孢他啶注射用头孢他啶市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论表1本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌抗菌活性^抗菌活性MIC9。(ng/mL)闺休MSSAMSSEPRSP由表1实验结果可见，总体而言，上述供试品对以上临床分离的革兰氏阳性菌都有较好的抗菌活性。其中，化合物1、化合物3的抗革兰阳性菌的活性尤其突出。表2本发明化合物对临床分离革兰氏阴性菌抗菌活性554MTi4Ti48oo2k6"J1j11ooo罗喷123456鹏制合合合合合合头头化化化化化化14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由表2实验结果可见，上述供试品对以上临床分离的革兰氏阴性代表菌株都有很好的抗菌活性。总体来看比头孢他啶的抗菌活性强，比头孢匹罗强或相当。化合物3和6对铜绿假单胞菌抗菌活性有显著效果。上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，具有抗菌谱广、抗菌活性高。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1(6!，710-7-「「2-(2-氡某噻唑-4-某)-2-2-甲氧'亚胺某]乙酰胺某1-3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物l)的制备1、(4-噻唑甲酸乙酯-2-基)甲基三苯磷碘化物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在反应瓶中，加入10.3g(50mmol)2-氯甲基-4-噻唑甲酸乙酯，以lOOmLDMF溶解，然后加入三苯基磷19.7g(75mmo1)、碘化钾7.5g(45mmo1)，于室温搅拌反应3h，反应毕，滴加异丙醇1L，析出固体，过滤，干燥。得产物23.4g，收率为83.5X。2、(E)-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]噻唑-4-甲酸乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将(4-噻唑甲酸乙酯_2-基)甲基三苯磷碘化物28g(50mmo1)投入反应瓶中，用100mL二氯甲烷溶解，然后分批加入4-吡啶甲醛5.4g(50mmo1)，在剧烈搅拌下用饱和的碳酸氢钠溶液调节pH9，室温搅拌反应5h，用浓盐酸调节pH5，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物中加入丙酮，析出固体，得产物9.4g，收率为72.3%。3、(6R，7R)-7-氨基_3_[(E)-4_[2_(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-1-基]亚甲基_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在干燥的反应瓶中，加入三氟三氯乙烷100mL，于氮气保护下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)13.6g(50mmo1)，六甲基二硅氮甲烷(HMDS)11.5mL(55mmo1)，加热回流8h，氮气保护下冷却至l(TC，氮气保护下，滴入TMSI8mL(56mmo1)，室温下剧烈搅拌反应6h，冰水浴冷却至0°C，搅拌30min，减压抽滤，滤饼用三氟三氯乙烷洗涤，滤液收集在预冷的烧瓶中，(TC于氮气保护下，向该溶液中滴加含13.0g(50mmo1)(E)_2_[2_(吡啶-4-基)乙烯基]噻唑-4-甲酸乙酯的50mL三氟三氯乙烷溶液，滴加完毕，于05t:反应2h，然后缓慢滴加甲醇25mL，05t:搅拌30min，反应液脱色，抽滤，滤液减压浓縮至干，甲醇重结晶，抽滤，干燥，得产物12.lg，收率为51.2%。4、化合物1的制备于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-氨基-3-[(E)-4-[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25mmo1)，加入氯仿150mL，_20°C以下滴加三乙胺至pH7.37.8，搅拌至全部溶解，然后加入(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.5g(30mmo1)，搅拌反应12h，反应过程不断滴加三乙胺使反应液pH维持在7.2左右，反应完毕后过滤，加入50mL水，分出水层，有机层用活性炭脱色30min，抽滤，滤液减压浓縮得淡黄色固体，即(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐粗品。将粗品溶解在少量去离子水中，然后加入5mL浓HC1，室温搅拌反应5h，反应液用5%的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入12倍量的乙腈，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得化合物l的精制品9.7g，收率为61.6X。分子式:C25H21N707S3分子量627.67质谱(m/e):628(M+1)元素分析实测值:C:47.72%，H:3.49%，N:15.51%，S:15.40%理论值:C:47.84%，H:3.37%，N:15.62%，S:15.33%实施例2(6R，7R)_7_「「2_(2-氡某噻唑_4_某)-Z-2-甲氣亚胺某]乙酰胺某1-3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物l)的盐酸盐制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>于反应瓶中，加入(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐628mg(lmmol)，将其溶解在2mL甲醇中，用10%盐酸调pH2.1至2.5，搅拌反应lh，滴加10mL丙酮后继续搅拌析晶，抽滤，洗涤，滤饼用甲醇和丙酮混合液重结晶，真空干燥，得到其盐酸盐340mg，收率为51.2%。实施例3(6R，7R)-7-「「2-(2-氡某噻唑_4_某)_2_肟某]乙酰胺某1-3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氧代-5-硫杂_1-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物2)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>制备方法参考实施例1中步骤4，投(6R，7R)-7-氨基-3-[(E)-4-[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]妣啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25mmo1)，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.lg(30mmo1)。得8.3g化合物2，收率为53.9%。分子式:C24H19N707S3分子量613.65质谱(m/e):614(M+1)元素分析实测值:C:46.85%，H:3.23%，N:15.81%，S:15.49%理论值:C:46.97%，H:3.12%，N:15.98%，S:15.68%实施例4(6R，7R)-7-「「2_(2-氡某噻唑-4-某)-Z-2-(异丙氣亚胺某-2-羧酸)]乙酰胺某]-3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氣代-5-硫杂-l-氮杂二环「4.2.0]辛2-烯-2-甲酸内盐(化合物3)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>制备方法参考实施例1中步骤4，投(6R，7R)-7-氨基-3-[(E)-4-[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]妣啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25mmo1)，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)_2_(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯IO.lg(30mmo1)。得化合物3的粗品。将粗品投入100mL干燥的反应瓶中，加入50mL的乙腈，降温至0"，再加入9mL的无水甲酸，在(TC搅拌反应2小时，然后滴加3mL的98%的浓硫酸，反应3小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤。将滤饼溶解在少量去离子水中，用5X的碳酸氢钠溶液于冰浴下缓慢调节pH7.0左右，然后加入10倍量的丙酮，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇和乙腈混合液重结晶，得8.7g化合物3，收率为49.8%。分子式:C28H25N709S3分子量699.73质谱(m/e):700(M+l)元素分析实测值:C:47.91%，H:3.75%，N:13.95%，S:13.82%理论值C:48.06%，H:3.60%，N:14.01%，S:13.75%实施例5(6R,7R)_7_「「2_(5-氨某-1,2,4-噻二唑_3_某)-Z-2-甲氧亚胺某1乙酰胺某y3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氣代-5-硫杂_1-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物4)的制备CH3coo-制备方法参考实施例1中步骤4，投(6R，7R)-7-氨基-3-[(E)-4-[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]妣啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25翻l)，(Z)-2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-甲氧亚胺基-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯IO.5g(30mmo1)。得8.7g化合物4，收率为55.6%。分子式C24H2。N807S3分子量628.66质谱(m/e):629(M+l)元素分析实测值:C:45.77%，H:3.29%，N:17.76%，S:15.35%理论值:C:45.85%，H:3.21%，N:17.82%，S:15.30%实施例6(6R，7R)-7-「「2_(5-氡某_1，2，4_噻二唑3_某)_2_肟某]乙酰胺某1-3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-l-某]亚甲某-8-氧代-5-硫杂_1-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物5)的制备coo-制备方法参考实施例1中步骤4，投(6R，7R)-7-氨基-3-[(E)-4-[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]妣啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25mmo1)，(Z)2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯10.lg(30mmo1)。得7.9g化合物5，收率为51.1%。分子式:C23H18N807S3分子量614.63质谱(m/e):615(M+l)18元素分析实测值:C:44.79%，H:3.07%，N:18.16%，S:15.71%理论值:C:44.94%，H:2.95%，N:18.23%，S:15.65%实施例7(6R,7R)-7-「「2-(5-氨某-1,2,4-噻二唑-3-某)_Z_2-(异丙氧亚胺某-2-羧酸"乙酰胺某y3-「(E)-4-「2-(4-羧某噻唑-2-某)乙烯某]吡啶-1-某]亚甲某-8-氣代-5-硫杂-l-氮杂二环「4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐(化合物6)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>制备方法参考实施例3，投(6R，7R)_7_氨基_3_[(E)+[2-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐11.8g(25,1)，(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯IO.lg(30mmo1)。得8.4g化合物6，收率为47.8%。分子式:C27H24N809S3分子量700.72质谱(m/e):701(M+l)元素分析实测值:C:46.16%，H:3.59%，N:15.84%，S:13.81%理论值:C:46.28%，H:3.45%，N:15.99%，S:13.73%参照以上制备方法，还可以制备以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>綱棚列1A鍾t洽M齢齢U誦燃1、处方处方1化合物1100g赖氨酸900g_共制备1000支处方2化合物3500g20精氨酸500g_共制备1000支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料(无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备)，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。綱棚列2M日月仆洽衡奸謝國l1、处方处方1化合物6500g甘露醇1000g注射用水适量_共制备1000支处方2化合物5100g右旋糖酐500g注射用水适量_共制备1000支2、制备工艺取处方量的化合物，加入注射用水适量，加热，搅拌，使其溶解，加液量O.1%针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。取处方量的甘露醇(或右旋糖酐)，加入注射用水适量，加热，搅拌，使溶解，加溶液量O.1%针用活性炭，搅拌15分钟，滤过，备用。将上述两种液体混合，调适宜pH，补加注射用水至全量，于无菌条件下，用0.2ym微孔滤膜过滤除菌，测定含量后，分装于IOOO支lOmL管制玻璃瓶中。灌装后的管制瓶置入已预冻干燥机中，冷冻至-3(TC保温4小时，抽真空，约2°C/小时升温，当温度达0t:后，按2.5°C/小时升温至4(TC，高温真空干燥两小时(真空度控制在O.lmm汞柱以下)。加胶塞，压盖，质检合格后，包装，即得。0187]制剂实施例3本发明化合物片剂的制备0188]1、处方0189]处方10190]化合物4125g0191]淀粉200g0192]羟丙基纤维素40g0193]微晶纤维素45g0194]1%HPMC的50%乙醇水溶液120g0195]微粉硅胶3g0196]硬脂酸镁2g0197]共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。綱棚列4^日月仆洽麵月夺誦燃1、处方化合物210g卡波普9408g乙醇50g甘油50g吐温802g尼泊金乙酯0.5g蒸馏水至1000g_共制备100支2、制备工艺在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物2，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。权利要求通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR7或N，其中R7为氢原子、氟原子或氯原子；R3为氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以进一步被羧基、羟基或卤素原子取代；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基，-SR8，-NHR8，-NHCOR8，-NHSO2R8或-NHSOR8，其中R8为C1-6烷基，芳基、芳基C1-6烷基或杂环基，所述C1-6烷基或C2-6烯基可以被取代基Q取代，Q选自羧基、羟基、氨甲酰基、氨基磺酰基、杂环基或卤素原子，所述Q中的杂环基可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为1或2。F2009101780809C0000011.tif2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子或(V4烷基，所述(V4烷基可以进一步被羧基取代；R4、R5、R6分别独立的为氢原子，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，C卜4烷基，(V4烷氧基，C2—4烯基，-SR8，-NHR8或-NHCOR8，其中R8为C卜4烷基、芳基、芳基C卜4烷基或杂环基，所述(V4烷基或C2—4烯基可以被取代基Q取代，Q选自羧基、羟基、卤素原子、氨甲酰基、氨基磺酰基或5-6元饱和或不饱和的杂环基，所述Q中的5-6元饱和或不饱和的杂环基可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为1。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2_羧基_异丙基；W、RS分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基，所述的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基可以被取代基Q取代，Q为5-6元饱和或不饱和的杂环基，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；n为1。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2_羧基_异丙基；W、RS分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基或2-丁烯基，所述的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1_丁烯基或2-丁烯基可以被取代基Q取代，Q选自吡咯、二氢吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、二氢呋喃、噻吩、噻唑或噻二唑，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基；n为1。5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1和R2分别独立的为氢原子；X为CR7或N，其中R7为氢原子；R3为氢原子，甲基或2_羧基_异丙基；W、RS分别独立的为氢原子；R5为乙烯基，所述的乙烯基可以被取代基Q取代，Q选自噻吩、噻唑或噻二唑，所述Q可以进一步被取代基W取代，W选自羧基；n为1。6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，化合物选自(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑+基)-2-肟基]乙酰胺基]-3-[(E)+[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]妣啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑_4_基)_Z_2-(异丙氧亚胺基_2_羧酸)]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)_Z_2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)_2_肟基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(异丙氧亚胺基-2-羧酸)]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，禾口(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-[(E)-4-[2-(4-羧基噻唑-2-基)乙烯基]吡啶-l-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内盐的盐酸盐。7.包括权利要求16任一权利项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体的药物组合物，其特征在于与舒巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种药用活性成分形成的药物组合物。8.包括权利要求16任一权利项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的组合物，其特征在于制成药学上可接受的任一剂型。9.权利要求16任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其特征在于在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(Ⅰ)所示的含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n的意义如说明书中定义，另外，还提供了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号A61P31/04GK101781320SQ200910178080公开日2010年7月21日申请日期2009年9月24日优先权日2009年9月24日发明者张敏,袁强,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司