Dck类似物与cyp3a4抑制剂的组合应用的制作方法
专利名称：Dck类似物与cyp3a4抑制剂的组合应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗HIV活性的DCK类似物与CYP3A4抑制剂的组合应用。
背景技术：
艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的严重传 染性疾病。HIV是一种RNA逆转录病毒，有HIV-I和HIV-2型。在世界范围流行的艾滋病主 要由HIV-I型引起。HIV病毒侵入人体后，破坏人体免疫功能，使人体丧失抵抗能力，从而引 起多种感染性疾病和肿瘤，最终导致被感染者死亡。艾滋病自1981年被发现以来，在全球 蔓延迅速，已成为人类生命和健康的最大威胁。据世界卫生组织2007年年底统计，到2007 年底，世界各国艾滋病感染人数已超过3320万，其中96%分布在中低收入国家和地区。在 过去的二十几年中，全球已累计有近七千万人感染了艾滋病病毒，并已有2000多万人死于 艾滋病。亚洲继非洲之后，已成为艾滋病的第二重灾区。我国现存艾滋病病毒感染者和病 人约70万，世界卫生组织已将中国艾滋病病毒感染人数排在亚洲第2位、全球第14位，防 治艾滋病的形势严峻。药物化学家们基于对HIV复制过程的理解，致力于寻找、设计能够阻断HIV复制过 程中任一环节的药物，以期达到抑制病毒治疗疾病的目的。自1987年美国FDA批准第一个 治疗HIV感染和艾滋病的药物齐多夫定(zidovudine，AZT)至今，已批准沈种化学药物。 这些药物大致分为五类(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ； (2)非核苷类逆转录酶抑制(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) ； (3) S S ΒΙ Φ^^Ο (protease inhibitors, Pis)；融合抑制剂(entryinhibitors, FIs) ； (5)整合酶抑制剂(integrase inhibitors)。目前虽然已有多种作用于不同靶点、不同环节的抗艾滋病药物上市，通过组合高 效疗法有效地抑制了艾滋病病毒在人体内的复制，大大降低了病毒感染发病率和疾病死亡 率，但是，现有药物的耐药性、毒副作用、价格昂贵及病人对药物的耐受性等问题均给临床 治疗造成了很大的局限。因此，设计开发具有新作用机制、新作用靶点或对耐药性病毒有强 抑制作用的高效低毒、使用方便、价格便宜的新型抗HIV药物成为近年来该领域的一个研 究热点和难点。以天然产物为先导物进行结构修饰和优化是寻找和开发新药的一条行之有效 的途径。二十世纪九十年代初，在对众多植物天然产物进行抗HIV活性筛选中，美国北 卡大学Dr. K. H. Lee的实验室发现Sucksdorfin具有明显的抗HIV活性(EC5tl= 1. 3μΜ, TI = 79. 2)，并以此为先导化合物进行了持续研究，以期发现新型结构、高效低毒的新抗 HIV药物。经对Sucksdorfin进行结构修饰发现了具有特定手性结构的高活性抗HIV化 合物(3，R，4，R)-3，，4，-di-0-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone, (3，R，4，R)-3，， 4，- 二 -O-(S)-樟脑酰基-(+)-顺式-khellactone，简称为 DCK，其 EC5tl = 2. 56 X IO"4 μ Μ, TI = 1.37 XlO5)，比阳性对照药AZT (EC5tl = 4. 60 X 1(Γ2 μ Μ)活性高100倍以上。以DCK为先导化合物对其进行了系统的结构修饰，得到了活性更高、毒性更低的一系列的DCK类似 物。DCK类似物的作用机制研究表明，活性DCK类似物结合于HIV-I逆转录酶的非核苷类抑 制剂的作用靶点，抑制病毒DNA-DNA双链的形成。这种新的作用机制不同于现有抗HIV逆转 录酶抑制剂类药物(核苷类和非核苷类)，它们均抑制病毒RNA-DNA双链的形成。DCK类似 物的这种独特作用机制和高效低毒使其极有可能发展成为一类具有全新作用机制的抗HIV 新药。Sucksdorfin和DCK的结构式分别如下
权利要求
1.至少一种以下式I化合物与至少一种CYP3A4抑制剂的组合在制备用于预防和/或 治疗与HIV感染相关的疾病的药物中的用途
2.根据权利要求1的用途，其中所述的式I化合物选自以下式Ia至式Ic化合物
3.根据权利要求2的用途，其中所述的式I化合物为式Ia化合物。
4.根据权利要求1至3任一项的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自抗真菌药、大环 内酯类抗生素、和HIV蛋白酶抑制剂。
5.根据权利要求1至3任一项的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自酮康唑、伊曲康 唑、醋竹桃霉素、红霉素、利托那韦、或安普那韦，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自酮康唑、醋竹桃霉素、或利托 那韦，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。
7.—种药物组合物，其包含a)预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合物、b) 预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4抑制剂、和c)任选的药学可接受的载体或赋形 剂，
8.一种药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单元和至少一个第二药物制剂单元， 所述第一药物制剂单元和第二药物制剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中；所述第 一药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合物和任选的药学可接 受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4 抑制剂和任选的药学可接受的载体或赋形剂，
9.在有需要的哺乳动物中预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的方法，该方法包括 给所述哺乳动物同时、分别或依次施用1)预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合 物和2)预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4抑制剂，
10.根据权利要求1至6任一项的用途、权利要求7的药物组合物、权利要求8的药盒 产品、或权利要求9的方法，其特征在于以下一项或任意多项所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 100 1 1 200 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 50 1 1 150 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 50 1 1 100 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为50 1 1 50 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为20 1 1 20 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为10 1 1 10 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为5 1 1 5；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为5 1 1 1。所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.001 500mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 250mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.1 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是1 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.001 250mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 100mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.1 100mg/kg。
全文摘要
本发明涉及DCK类似物与CYP3A4抑制剂的组合应用。具体地，本发明涉及至少一种以下式I化合物与至少一种CYP3A4抑制剂的组合在制备用于预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的药物中的用途其中，R1选自-CH2CN、-CH2OH、H，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。本发明还涉及包含DCK类似物和CYP3A4抑制剂的药物组合物，包含DCK类似物和CYP3A4抑制剂的药盒产品以及使用DCK类似物和CYP3A4抑制剂组合预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的方法。本发明的组合可以使DCK类似物获得有益的体内行为。
文档编号A61K31/366GK102078610SQ200910178398
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者庄笑梅, 李桦, 谢蓝, 阮金秀 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及具有抗HIV活性的DCK类似物与CYP3A4抑制剂的组合应用。
背景技术：
艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的严重传 染性疾病。HIV是一种RNA逆转录病毒，有HIV-I和HIV-2型。在世界范围流行的艾滋病主 要由HIV-I型引起。HIV病毒侵入人体后，破坏人体免疫功能，使人体丧失抵抗能力，从而引 起多种感染性疾病和肿瘤，最终导致被感染者死亡。艾滋病自1981年被发现以来，在全球 蔓延迅速，已成为人类生命和健康的最大威胁。据世界卫生组织2007年年底统计，到2007 年底，世界各国艾滋病感染人数已超过3320万，其中96%分布在中低收入国家和地区。在 过去的二十几年中，全球已累计有近七千万人感染了艾滋病病毒，并已有2000多万人死于 艾滋病。亚洲继非洲之后，已成为艾滋病的第二重灾区。我国现存艾滋病病毒感染者和病 人约70万，世界卫生组织已将中国艾滋病病毒感染人数排在亚洲第2位、全球第14位，防 治艾滋病的形势严峻。药物化学家们基于对HIV复制过程的理解，致力于寻找、设计能够阻断HIV复制过 程中任一环节的药物，以期达到抑制病毒治疗疾病的目的。自1987年美国FDA批准第一个 治疗HIV感染和艾滋病的药物齐多夫定(zidovudine，AZT)至今，已批准沈种化学药物。 这些药物大致分为五类(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ； (2)非核苷类逆转录酶抑制(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) ； (3) S S ΒΙ Φ^^Ο (protease inhibitors, Pis)；融合抑制剂(entryinhibitors, FIs) ； (5)整合酶抑制剂(integrase inhibitors)。目前虽然已有多种作用于不同靶点、不同环节的抗艾滋病药物上市，通过组合高 效疗法有效地抑制了艾滋病病毒在人体内的复制，大大降低了病毒感染发病率和疾病死亡 率，但是，现有药物的耐药性、毒副作用、价格昂贵及病人对药物的耐受性等问题均给临床 治疗造成了很大的局限。因此，设计开发具有新作用机制、新作用靶点或对耐药性病毒有强 抑制作用的高效低毒、使用方便、价格便宜的新型抗HIV药物成为近年来该领域的一个研 究热点和难点。以天然产物为先导物进行结构修饰和优化是寻找和开发新药的一条行之有效 的途径。二十世纪九十年代初，在对众多植物天然产物进行抗HIV活性筛选中，美国北 卡大学Dr. K. H. Lee的实验室发现Sucksdorfin具有明显的抗HIV活性(EC5tl= 1. 3μΜ, TI = 79. 2)，并以此为先导化合物进行了持续研究，以期发现新型结构、高效低毒的新抗 HIV药物。经对Sucksdorfin进行结构修饰发现了具有特定手性结构的高活性抗HIV化 合物(3，R，4，R)-3，，4，-di-0-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone, (3，R，4，R)-3，， 4，- 二 -O-(S)-樟脑酰基-(+)-顺式-khellactone，简称为 DCK，其 EC5tl = 2. 56 X IO"4 μ Μ, TI = 1.37 XlO5)，比阳性对照药AZT (EC5tl = 4. 60 X 1(Γ2 μ Μ)活性高100倍以上。以DCK为先导化合物对其进行了系统的结构修饰，得到了活性更高、毒性更低的一系列的DCK类似 物。DCK类似物的作用机制研究表明，活性DCK类似物结合于HIV-I逆转录酶的非核苷类抑 制剂的作用靶点，抑制病毒DNA-DNA双链的形成。这种新的作用机制不同于现有抗HIV逆转 录酶抑制剂类药物(核苷类和非核苷类)，它们均抑制病毒RNA-DNA双链的形成。DCK类似 物的这种独特作用机制和高效低毒使其极有可能发展成为一类具有全新作用机制的抗HIV 新药。Sucksdorfin和DCK的结构式分别如下
权利要求
1.至少一种以下式I化合物与至少一种CYP3A4抑制剂的组合在制备用于预防和/或 治疗与HIV感染相关的疾病的药物中的用途
2.根据权利要求1的用途，其中所述的式I化合物选自以下式Ia至式Ic化合物
3.根据权利要求2的用途，其中所述的式I化合物为式Ia化合物。
4.根据权利要求1至3任一项的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自抗真菌药、大环 内酯类抗生素、和HIV蛋白酶抑制剂。
5.根据权利要求1至3任一项的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自酮康唑、伊曲康 唑、醋竹桃霉素、红霉素、利托那韦、或安普那韦，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的CYP3A4抑制剂选自酮康唑、醋竹桃霉素、或利托 那韦，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。
7.—种药物组合物，其包含a)预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合物、b) 预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4抑制剂、和c)任选的药学可接受的载体或赋形 剂，
8.一种药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单元和至少一个第二药物制剂单元， 所述第一药物制剂单元和第二药物制剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中；所述第 一药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合物和任选的药学可接 受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4 抑制剂和任选的药学可接受的载体或赋形剂，
9.在有需要的哺乳动物中预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的方法，该方法包括 给所述哺乳动物同时、分别或依次施用1)预防和/或治疗有效量的至少一种以下式I化合 物和2)预防和/或治疗有效量的至少一种CYP3A4抑制剂，
10.根据权利要求1至6任一项的用途、权利要求7的药物组合物、权利要求8的药盒 产品、或权利要求9的方法，其特征在于以下一项或任意多项所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 100 1 1 200 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 50 1 1 150 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为 50 1 1 100 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为50 1 1 50 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为20 1 1 20 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为10 1 1 10 ；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为5 1 1 5；所述的一种或多种DCK类似物与一种或多种CYP3A4抑制剂组合使用的每日剂量比可 以为5 1 1 1。所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.001 500mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 250mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.1 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是1 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.001 250mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 200mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.01 100mg/kg ；所述的一种或多种DCK类似物给予哺乳动物(例如人)的每日剂量可以是0.1 100mg/kg。
全文摘要
本发明涉及DCK类似物与CYP3A4抑制剂的组合应用。具体地，本发明涉及至少一种以下式I化合物与至少一种CYP3A4抑制剂的组合在制备用于预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的药物中的用途其中，R1选自-CH2CN、-CH2OH、H，或其前药，及其药学可接受的盐或酯。本发明还涉及包含DCK类似物和CYP3A4抑制剂的药物组合物，包含DCK类似物和CYP3A4抑制剂的药盒产品以及使用DCK类似物和CYP3A4抑制剂组合预防和/或治疗与HIV感染相关的疾病的方法。本发明的组合可以使DCK类似物获得有益的体内行为。
文档编号A61K31/366GK102078610SQ200910178398
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者庄笑梅, 李桦, 谢蓝, 阮金秀 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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