以醚键结合的卟啉二聚体盐及其制造方法
专利名称：以醚键结合的卟啉二聚体盐及其制造方法
技术领域：
本发明涉及光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)中的光敏剂 (Photosensitizer)及其制造方法。具体而言，本发明涉及一类新的以醚键结合的卟啉二聚 体盐、其制造方法、包含其的药物组合物及其作为光动力疗法的光敏剂的用途。
背景技术：
PDT是利用光敏剂的光动力效应进行疾病治疗的新方法，目前主要用于治疗和诊 断恶性肿瘤以及某些癌前病变和良性病变。光动力效应用于疾病的治疗时，需具备两个条 件，一是光敏剂注入体内后会在病变组织中形成较高的蓄积，二是靶部位易于接受特定波 长光的照射。因为只有这样，强烈的光动力效应才会发生，病变组织才会受到充分破坏。一 般说来，恶性肿瘤、某些癌前病变和良性病变会较多地摄取光敏剂，只要这些病灶处于特定 波长光能够抵达照射的范围，就有可能是PDT的适应症。关于光敏剂在病变组织中蓄积的 原因，一种广泛接受的理论是，光敏剂是带有正电荷并倾向于在酸性环境中沉淀的化合物， 病变组织例如肿瘤组织内有一个具有乳酸，并带有高负电荷的微小结构，且是无氧新陈代 谢的环境，而正常细胞却是具有有氧新陈代谢的特性，所以当光敏剂进入肿瘤患者体内以 后，在一段时间内会在肿瘤组织中形成相对高浓度的积聚，并与肿瘤细胞结合。此时用与之 相匹配的特定波长光照射肿瘤组织，将激活其中的光敏剂分子，在肿瘤组织内引发一系列 光化学反应，生成活性很强的单态氧和超氧负离子自由基，进而和邻近的生物大分子发生 氧化反应，直接损伤、灭活肿瘤细胞，并破坏肿瘤组织内的微血管网，导致肿瘤组织的广泛 坏死。PDT对靶组织具有一定的选择性，同时具有较好的杀伤可控性，因此可在确保肿瘤灭 活目标的情况下尽可能减少正常组织的损伤，是一种微侵袭性、低毒性、非产热性的局部治 疗手段，具有广阔的应用前景。光敏剂一直是光动力疗法研究的核心问题。PH0T0FRIN是美国罗斯威尔派克肿瘤 研究所(Roswell Park Cancer Institute)研制的第一个抗癌光敏剂，后由加拿大QLT公 司(Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc)开发生产。i亥光敏齐Ll 自 1996 年获得美国FDA批准上市后，开始在北美以及英国、德国等欧洲国家和日本、韩国等亚洲国 家应用，现已得到多国的权威认可，成为梗阻性食道癌、梗阻性支气管肺癌和巴雷特氏食 管(Barrett’ s esophagus)的主要治疗手段。加拿大QLT公司还曾于1990年6月5日就 PH0T0FRIN这一产品在中国申请了名称为“稳定的冻干聚血卟啉醚/酯组合物”的发明专 利(申请号为90104366. 4)。在德国和俄罗斯，PH0T0FRIN有相应的仿制药，药品名分别为 Photosam 禾口 Photogem0虽然PH0T0FRIN对光动力疗法起了很大的推动作用，但也存在一些显著的缺点。 PH0T0FRIN是一种由8个以上卟啉衍生物组成的混合制剂，有效成分不明确，因此无可控的 质量标准。其主要不良反应为皮肤光毒性，由于在皮肤中的存留时间长达数周，容易引起皮 肤光敏副反应，如可能会出现皮疹、水泡、色素沉着等，因此用药后4-6周内，患者需生活在 一个避光的环境。另外，PH0T0FRIN价格昂贵，每瓶(75mg)市售价1600-2300美元，所以我国一直未注册进口。2006年中国国家食品药品监督管理局批准重庆市华鼎现代生物制药有 限责任公司正式生产光敏剂“喜泊分(Hiporfin) ”。“喜泊分”也是由多种卟啉衍生物组成 的混合制剂，类同PH0T0FRIN，但临床使用效果不如PH0T0FRIN，主要原因是质量不稳定，其 所选择的质控标示化合物“血卟啉”是抗肿瘤光动力活性很低而皮肤光毒性又较高的成分， 不能起到控制质量的作用。经检索可知 Thomas J. Dougherty 禾口 Ravindra K. Pandey 曾于 1990 年 9 月 18 曰 提交了美国专利申请，名称为“用于光动力治疗的精制血卟啉二聚体和三聚体(PURIFIED HEMATOPORPHYRIN DIMERS AND TRIMERS USEFUL IN PH0T0DYNAMIC THERAPY) ” (专利号 5，190，966，授权公告日1993 年 3 月 2 日)。他们在 Journal of Medicinal Chemistry 1990年第33卷第7期2032-2038页中发表的题目为“作为光动力疗法光敏剂的卟啉二聚 体(Porphyrin Dimers as Photosensitizers in Photodynamic Therapy)，，一文中介绍了 用单一的羟乙基-乙烯基-次卟啉二甲酯异构体合成相应的以醚键结合的卟啉二聚体二甲 酯异构体或用2(4)-(1-羟乙基)-4 (2)-乙烯基次卟啉二甲酯(2(4)-(l-hydrOXyethyl)-4 (2) -vinyl-deuteroporphyrin dimethyl ester)，即两个异构体混合物合成三个以醚键结 合的卟啉二聚体甲酯异构体混合物的方法。小鼠在体光动力活性试验显示上述的单一的或 混合的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯及其相应的混合羧酸均具有相同强度的光动力活性， 而血卟啉、羟乙基-乙烯基-次卟啉和原卟啉(即在PH0T0FRIN中含量高达95%以上的单 分子化合物)的光动力活性均非常弱。但是，以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或羧酸难溶于 水，至今未见用作光动力疗法的光敏剂。Christopher J. Byrne 等在 Australia Journal of Chemistry 1990 年第 43卷1889-1970页中发表的题目为“以醚键结合的二聚体和三聚体血卟啉衍生物成 分的合成(The Synthesis of the Dimer and Trimer Ether-Linked Components of Hematoporphyrin Derivative) ” 一文中介绍了合成以醚键结合的二聚体和三聚体血卟啉 衍生物的方法用混合的2 (4) - (1-羟乙基)-4 (2)-乙烯基-次卟啉二甲酯[2 (4) - (1-hyd roxyethyl) -4 (2) -vinyldeuteroporphyrin dimethyl ester]为原料,溶于无水二氯甲烧， 加溴化氢气体饱和的无水二氯甲烷溶液。摇勻后，加塞密闭放置于暗处1小时。加水和二 氯甲烷，将二氯甲烷层分出，用水洗涤，减压回收二氯甲烷。粗产物采用硅胶色谱柱进行分 离，分别可得以醚键结合的卟啉二聚体甲酯的α异构体和β异构体。
发明内容
本发明的化合物属于以醚键结合的卟啉二聚体盐，是一类可溶于水、性质稳定、光 动力活性强、皮肤光毒性小、质量可控的新型光敏剂，可用于光动力疗法，例如用于治疗或 诊断恶性肿瘤、癌前病变或良性病变。一方面，本发明提供了式(1)、(2)或(3)的以醚键结 合的卟啉二聚体盐，
权利要求
1.式(1)、(2)或(3)的以醚键结合的卟啉二聚体盐，
2.根据权利要求1所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自任选被一个 或多个羟基取代的Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基和CV6酰基，M是碱金属或NH4+,且ρ是1。
3.根据权利要求2所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自CH= CH2、 CH (OH) CH3和COCH3, M是碱金属或NH4+，且ρ是1。
4.根据权利要求3所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自CH= CH2和 CH (OH) CH3, M是碱金属或NH4+，且ρ是1。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中M是碱金属。
6.根据权利要求5所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中M是Na或K。
7.根据权利要求1所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其选自二[1-[6，7_ 二丙酸 钠-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲 基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1_[6，7- 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟 吩]乙基1_[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-4_乙烯基_2_卟吩]乙基]醚，二 [1_[6，7_ 二丙酸 钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钾-1，3，5，8-四甲 基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，-二丙酸钾-1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-口卜 吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2_乙烯基_4_卟吩]乙基]醚，和1_[6，7_ 二丙酸 铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，- 二丙酸铵_1，，3，，5，，8，-四 甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。
8.制备权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐的方法，所述方 法包括以下步骤a)将式(4)、(5)或(6)的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或其混合物溶解在能与步骤 b)中的碱水溶液混溶的溶剂中，形成溶液，
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤a)中所用的溶剂选自低级链烷醇类，例 如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；多元醇类，例如乙二醇、1，2_丙二醇、甘油等；环状醚类， 例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、吗啉等；酮类，例如丙酮等；腈类，例如乙腈、丁二腈等；酰胺 类，例如甲酰胺、N, N-二甲基甲酰胺等；亚砜和砜类，例如二甲亚砜、环丁砜等；乙二醇醚 类，例如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚；二甘醇；或它们任意比例的混合物。
10.根据权利要求8或9中任意一项所述的方法，其中步骤b)中所用的碱水溶液浓度 在0. Olmol/L至饱和浓度范围内，例如0. lmol/L。
11.根据权利要求8所述的方法，其包括以下步骤a)将式DVDME-1、DVDME-2或DVDME-3的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或其混合物溶 解在能与步骤b)中的碱水溶液混溶的溶剂中，形成溶液，
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)中所用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、 丙酮或它们的混合物，优选四氢呋喃。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤b)中所用的氢氧化钠溶液浓度为 0.lmol/L0
14.一种混合物，其包含两种或更多种权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的 卟啉二聚体盐。
15.根据权利要求14所述的混合物，其基本由选自以下的化合物组成二[1-[6，7_ 二 丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5， 8_四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙 基醚，二 [1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1_[6， 7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钾_1，3，5， 8_四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1_[6，，7，- 二丙酸钾_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙 烯基-2-卟吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙 基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2_乙烯基_4_卟吩]乙基]醚，和1_[6， 7_ 二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，-二丙酸铵_1，，3，， 5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。
16.根据权利要求15所述的混合物，其基本由二[1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四 甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚、二 [1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯 基-4-卟吩]乙基]醚和1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基_4_卟吩]乙基 1-[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4，-乙烯基-2，-卟吩]乙基醚组成。
17.用于光动力疗法的药物组合物，其包含权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结 合的卟啉二聚体盐或者权利要求14至16中任意一项所述的混合物，并任选地包含一种或 多种可药用的赋形剂。
18.权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或者权利要求14至 16中任意一项所述的混合物在制备药物中的用途，所述药物用作光动力疗法的光敏剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物作为光敏剂用于治疗或诊断恶性肿 瘤，例如实体瘤，如膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颂面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰 腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿 瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑色素瘤和脑肿瘤；癌 前病变，例如巴雷特氏食管、口腔粘膜白斑等；良性病变，例如老年性眼底黄斑病变、动脉粥 样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣、红斑狼疮皮损等。
20.一种药盒，其包含权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或 权利要求14至16中任意一项所述的混合物；以及将其作为光敏剂用于光动力疗法的说明 书。
21.根据权利要求20所述的药盒，其中所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或所述的混 合物是溶液的形式。
22.根据权利要求20所述的药盒，其中所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或所述的混 合物是冻干制剂的形式，并且所述药盒还包含用于将该冻干制剂进行重新配制以进行施用 的溶剂，例如注射用水或注射用5%葡萄糖溶液。
23.检测权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或权利要求14 至16中任意一项所述的混合物的高效液相色谱方法，其特征在于使用反相色谱柱，检测波 长为400nm，流动相是甲醇和醋酸水溶液的混合物。
全文摘要
本发明涉及以醚键结合的卟啉二聚体盐及其制造方法。具体而言，本发明涉及一类新的以醚键结合的卟啉二聚体盐、其混合物、其制造方法、包含其的药物组合物及其作为光动力疗法的光敏剂的用途。
文档编号A61K41/00GK102030765SQ20091017911
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者方起程, 杨栋 申请人:青龙高科技股份有限公司
技术领域：
本发明涉及光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)中的光敏剂 (Photosensitizer)及其制造方法。具体而言，本发明涉及一类新的以醚键结合的卟啉二聚 体盐、其制造方法、包含其的药物组合物及其作为光动力疗法的光敏剂的用途。
背景技术：
PDT是利用光敏剂的光动力效应进行疾病治疗的新方法，目前主要用于治疗和诊 断恶性肿瘤以及某些癌前病变和良性病变。光动力效应用于疾病的治疗时，需具备两个条 件，一是光敏剂注入体内后会在病变组织中形成较高的蓄积，二是靶部位易于接受特定波 长光的照射。因为只有这样，强烈的光动力效应才会发生，病变组织才会受到充分破坏。一 般说来，恶性肿瘤、某些癌前病变和良性病变会较多地摄取光敏剂，只要这些病灶处于特定 波长光能够抵达照射的范围，就有可能是PDT的适应症。关于光敏剂在病变组织中蓄积的 原因，一种广泛接受的理论是，光敏剂是带有正电荷并倾向于在酸性环境中沉淀的化合物， 病变组织例如肿瘤组织内有一个具有乳酸，并带有高负电荷的微小结构，且是无氧新陈代 谢的环境，而正常细胞却是具有有氧新陈代谢的特性，所以当光敏剂进入肿瘤患者体内以 后，在一段时间内会在肿瘤组织中形成相对高浓度的积聚，并与肿瘤细胞结合。此时用与之 相匹配的特定波长光照射肿瘤组织，将激活其中的光敏剂分子，在肿瘤组织内引发一系列 光化学反应，生成活性很强的单态氧和超氧负离子自由基，进而和邻近的生物大分子发生 氧化反应，直接损伤、灭活肿瘤细胞，并破坏肿瘤组织内的微血管网，导致肿瘤组织的广泛 坏死。PDT对靶组织具有一定的选择性，同时具有较好的杀伤可控性，因此可在确保肿瘤灭 活目标的情况下尽可能减少正常组织的损伤，是一种微侵袭性、低毒性、非产热性的局部治 疗手段，具有广阔的应用前景。光敏剂一直是光动力疗法研究的核心问题。PH0T0FRIN是美国罗斯威尔派克肿瘤 研究所(Roswell Park Cancer Institute)研制的第一个抗癌光敏剂，后由加拿大QLT公 司(Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc)开发生产。i亥光敏齐Ll 自 1996 年获得美国FDA批准上市后，开始在北美以及英国、德国等欧洲国家和日本、韩国等亚洲国 家应用，现已得到多国的权威认可，成为梗阻性食道癌、梗阻性支气管肺癌和巴雷特氏食 管(Barrett’ s esophagus)的主要治疗手段。加拿大QLT公司还曾于1990年6月5日就 PH0T0FRIN这一产品在中国申请了名称为“稳定的冻干聚血卟啉醚/酯组合物”的发明专 利(申请号为90104366. 4)。在德国和俄罗斯，PH0T0FRIN有相应的仿制药，药品名分别为 Photosam 禾口 Photogem0虽然PH0T0FRIN对光动力疗法起了很大的推动作用，但也存在一些显著的缺点。 PH0T0FRIN是一种由8个以上卟啉衍生物组成的混合制剂，有效成分不明确，因此无可控的 质量标准。其主要不良反应为皮肤光毒性，由于在皮肤中的存留时间长达数周，容易引起皮 肤光敏副反应，如可能会出现皮疹、水泡、色素沉着等，因此用药后4-6周内，患者需生活在 一个避光的环境。另外，PH0T0FRIN价格昂贵，每瓶(75mg)市售价1600-2300美元，所以我国一直未注册进口。2006年中国国家食品药品监督管理局批准重庆市华鼎现代生物制药有 限责任公司正式生产光敏剂“喜泊分(Hiporfin) ”。“喜泊分”也是由多种卟啉衍生物组成 的混合制剂，类同PH0T0FRIN，但临床使用效果不如PH0T0FRIN，主要原因是质量不稳定，其 所选择的质控标示化合物“血卟啉”是抗肿瘤光动力活性很低而皮肤光毒性又较高的成分， 不能起到控制质量的作用。经检索可知 Thomas J. Dougherty 禾口 Ravindra K. Pandey 曾于 1990 年 9 月 18 曰 提交了美国专利申请，名称为“用于光动力治疗的精制血卟啉二聚体和三聚体(PURIFIED HEMATOPORPHYRIN DIMERS AND TRIMERS USEFUL IN PH0T0DYNAMIC THERAPY) ” (专利号 5，190，966，授权公告日1993 年 3 月 2 日)。他们在 Journal of Medicinal Chemistry 1990年第33卷第7期2032-2038页中发表的题目为“作为光动力疗法光敏剂的卟啉二聚 体(Porphyrin Dimers as Photosensitizers in Photodynamic Therapy)，，一文中介绍了 用单一的羟乙基-乙烯基-次卟啉二甲酯异构体合成相应的以醚键结合的卟啉二聚体二甲 酯异构体或用2(4)-(1-羟乙基)-4 (2)-乙烯基次卟啉二甲酯(2(4)-(l-hydrOXyethyl)-4 (2) -vinyl-deuteroporphyrin dimethyl ester)，即两个异构体混合物合成三个以醚键结 合的卟啉二聚体甲酯异构体混合物的方法。小鼠在体光动力活性试验显示上述的单一的或 混合的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯及其相应的混合羧酸均具有相同强度的光动力活性， 而血卟啉、羟乙基-乙烯基-次卟啉和原卟啉(即在PH0T0FRIN中含量高达95%以上的单 分子化合物)的光动力活性均非常弱。但是，以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或羧酸难溶于 水，至今未见用作光动力疗法的光敏剂。Christopher J. Byrne 等在 Australia Journal of Chemistry 1990 年第 43卷1889-1970页中发表的题目为“以醚键结合的二聚体和三聚体血卟啉衍生物成 分的合成(The Synthesis of the Dimer and Trimer Ether-Linked Components of Hematoporphyrin Derivative) ” 一文中介绍了合成以醚键结合的二聚体和三聚体血卟啉 衍生物的方法用混合的2 (4) - (1-羟乙基)-4 (2)-乙烯基-次卟啉二甲酯[2 (4) - (1-hyd roxyethyl) -4 (2) -vinyldeuteroporphyrin dimethyl ester]为原料,溶于无水二氯甲烧， 加溴化氢气体饱和的无水二氯甲烷溶液。摇勻后，加塞密闭放置于暗处1小时。加水和二 氯甲烷，将二氯甲烷层分出，用水洗涤，减压回收二氯甲烷。粗产物采用硅胶色谱柱进行分 离，分别可得以醚键结合的卟啉二聚体甲酯的α异构体和β异构体。
发明内容
本发明的化合物属于以醚键结合的卟啉二聚体盐，是一类可溶于水、性质稳定、光 动力活性强、皮肤光毒性小、质量可控的新型光敏剂，可用于光动力疗法，例如用于治疗或 诊断恶性肿瘤、癌前病变或良性病变。一方面，本发明提供了式(1)、(2)或(3)的以醚键结 合的卟啉二聚体盐，
权利要求
1.式(1)、(2)或(3)的以醚键结合的卟啉二聚体盐，
2.根据权利要求1所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自任选被一个 或多个羟基取代的Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基和CV6酰基，M是碱金属或NH4+,且ρ是1。
3.根据权利要求2所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自CH= CH2、 CH (OH) CH3和COCH3, M是碱金属或NH4+，且ρ是1。
4.根据权利要求3所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中R独立地选自CH= CH2和 CH (OH) CH3, M是碱金属或NH4+，且ρ是1。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中M是碱金属。
6.根据权利要求5所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其中M是Na或K。
7.根据权利要求1所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐，其选自二[1-[6，7_ 二丙酸 钠-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲 基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1_[6，7- 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟 吩]乙基1_[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-4_乙烯基_2_卟吩]乙基]醚，二 [1_[6，7_ 二丙酸 钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钾-1，3，5，8-四甲 基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，-二丙酸钾-1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-口卜 吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2_乙烯基_4_卟吩]乙基]醚，和1_[6，7_ 二丙酸 铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，- 二丙酸铵_1，，3，，5，，8，-四 甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。
8.制备权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐的方法，所述方 法包括以下步骤a)将式(4)、(5)或(6)的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或其混合物溶解在能与步骤 b)中的碱水溶液混溶的溶剂中，形成溶液，
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤a)中所用的溶剂选自低级链烷醇类，例 如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；多元醇类，例如乙二醇、1，2_丙二醇、甘油等；环状醚类， 例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、吗啉等；酮类，例如丙酮等；腈类，例如乙腈、丁二腈等；酰胺 类，例如甲酰胺、N, N-二甲基甲酰胺等；亚砜和砜类，例如二甲亚砜、环丁砜等；乙二醇醚 类，例如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚；二甘醇；或它们任意比例的混合物。
10.根据权利要求8或9中任意一项所述的方法，其中步骤b)中所用的碱水溶液浓度 在0. Olmol/L至饱和浓度范围内，例如0. lmol/L。
11.根据权利要求8所述的方法，其包括以下步骤a)将式DVDME-1、DVDME-2或DVDME-3的以醚键结合的卟啉二聚体甲酯或其混合物溶 解在能与步骤b)中的碱水溶液混溶的溶剂中，形成溶液，
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤a)中所用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、 丙酮或它们的混合物，优选四氢呋喃。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤b)中所用的氢氧化钠溶液浓度为 0.lmol/L0
14.一种混合物，其包含两种或更多种权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的 卟啉二聚体盐。
15.根据权利要求14所述的混合物，其基本由选自以下的化合物组成二[1-[6，7_ 二 丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5， 8_四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙 基醚，二 [1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，二 [1_[6， 7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，1-[6，7_ 二丙酸钾_1，3，5， 8_四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1_[6，，7，- 二丙酸钾_1，，3，，5，，8，-四甲基-4-乙 烯基-2-卟吩]乙基醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙 基]醚，二 [1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2_乙烯基_4_卟吩]乙基]醚，和1_[6， 7_ 二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6，，7，-二丙酸铵_1，，3，， 5，，8，-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。
16.根据权利要求15所述的混合物，其基本由二[1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四 甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚、二 [1-[6，7_ 二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯 基-4-卟吩]乙基]醚和1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基_4_卟吩]乙基 1-[6，，7，- 二丙酸钠_1，，3，，5，，8，-四甲基-4，-乙烯基-2，-卟吩]乙基醚组成。
17.用于光动力疗法的药物组合物，其包含权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结 合的卟啉二聚体盐或者权利要求14至16中任意一项所述的混合物，并任选地包含一种或 多种可药用的赋形剂。
18.权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或者权利要求14至 16中任意一项所述的混合物在制备药物中的用途，所述药物用作光动力疗法的光敏剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物作为光敏剂用于治疗或诊断恶性肿 瘤，例如实体瘤，如膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颂面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰 腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿 瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑色素瘤和脑肿瘤；癌 前病变，例如巴雷特氏食管、口腔粘膜白斑等；良性病变，例如老年性眼底黄斑病变、动脉粥 样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣、红斑狼疮皮损等。
20.一种药盒，其包含权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或 权利要求14至16中任意一项所述的混合物；以及将其作为光敏剂用于光动力疗法的说明 书。
21.根据权利要求20所述的药盒，其中所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或所述的混 合物是溶液的形式。
22.根据权利要求20所述的药盒，其中所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或所述的混 合物是冻干制剂的形式，并且所述药盒还包含用于将该冻干制剂进行重新配制以进行施用 的溶剂，例如注射用水或注射用5%葡萄糖溶液。
23.检测权利要求1至7中任意一项所述的以醚键结合的卟啉二聚体盐或权利要求14 至16中任意一项所述的混合物的高效液相色谱方法，其特征在于使用反相色谱柱，检测波 长为400nm，流动相是甲醇和醋酸水溶液的混合物。
全文摘要
本发明涉及以醚键结合的卟啉二聚体盐及其制造方法。具体而言，本发明涉及一类新的以醚键结合的卟啉二聚体盐、其混合物、其制造方法、包含其的药物组合物及其作为光动力疗法的光敏剂的用途。
文档编号A61K41/00GK102030765SQ20091017911
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者方起程, 杨栋 申请人:青龙高科技股份有限公司
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