一种新型的药用预混辅料的制作方法

专利名称：：一种新型的药用预混辅料的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能够应用于直压法制取片剂的预混辅料及制备和应用。
背景技术：
：药用辅料包括赋形剂、黏合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等，是药物制剂中必不可少的组成部分，辅料可以保证药物活性成分以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物活性成分从主体释放前失活，并可以使药物在体内按照一定的动力学因素释放，对于药物活性成分的实际应用和疗效的发挥起到了关键性的作用。片剂是目前在药品中应用最广泛的一种剂型，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，以及工业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40%的片剂品种已采用种工艺生产。相对于传统的湿法制粒而言，粉末直接压片技术最为明显的优势在于其经济性。在传统的湿法制粒中，要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等。而直接压片技术最显著的优势是其降低了设备和运作的成本其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求。但粉末直接压片法对物料的流动性、层析性要求很高，如果不能选择合适的辅料，则会出现物料流动性差，压片过程填充不均匀，继而造成片重差异大等问题。而传统使用单一的辅料难以满足要求，这就要求开发适用于粉末直接压片技术的辅料近年来一些具有良好的流动性和优异的压縮性、黏合性，高度的附着性及润滑性的辅料——预混辅料应运而生。预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料，它并不是对几种单一的药用辅料简单的相互混合，而是通过大量的试验，按照研究配方，将两种或多种单一药用辅料按照一定的配置比例和特定的操作工艺，制作成一种整体发挥要求性能的辅料，仅进行物理形态的改变，使辅料的流动性、可压性、分散性等得以改善，并未产生化学性质的变化。因此预混辅料保留原来各个成分的辅料性质，其药物活性和毒性没有改变，是一种多功能的混合体。口腔速崩片(Orallydisintegratingtablets,简称ODT)是一种新型口服剂型，在口腔中不需要水或只需要少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力即可进入胃肠道起效的片剂。与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜剌激性小等优点，并且口崩片对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。
发明内容本发明提供一种的新的预混辅料配方，以克服先有技术中预混辅料流动性和成型性不理想的缺陷。根据本发明的药用预混辅料包含以重量计60_95%的D-甘露醇、0.1_9.5%的山梨醇和4.8_40%的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。作为优选，以重量计65-85%的D-甘露醇、0.2-8.0%的山梨醇和17-35%的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。在一种更优选的方式中，D-甘露醇的用量与山梨醇的用量比大于IO:1。通常，在整个处方组成中，活性物质在整个处方组成中不超过30%，D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的总量在整个处方组成中不少于50%。本发明的预混辅料可以进一步包含不超过整个处方量10%的崩解剂、3%的矫味剂、3%的甜味剂和3%的润滑剂中的一种或多种。在一种具体实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。根据本发明的预混辅料具有改善的流动性和成形性。该预混辅料可应用于直接压片法制备各种片剂，特别适用于口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等剂型。具体实施例方式本发明所描述的预混辅料包含以重量计60-95%、优选65-85%的D-甘露醇，0.1-9.5%、优选0.2-8.0%的山梨醇和4.8-40%、优选17-35%的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。在本发明的优选方式中，山梨醇的用量不超过D-甘露醇的10%。在本发明的优选方式中，将两种以上的成分(其中包含D-甘露醇)喷雾干燥。例如，喷雾干燥甘露醇与山梨醇的混合物、或者甘露醇与微晶纤维素的混合物，或者三种辅料的混合物，或者分别将三种喷雾干燥，然后将其混合。将药用辅料溶于适当的溶剂或按照比例配制成混合溶液，经过喷雾装置进行雾化，雾化装置可以采用压力式喷雾器、气流式喷雾器和离心式喷雾器。雾化后的料液在干燥塔中进行干燥，干燥的温度在75-85°C。干燥后的粉末收集到专用容器中即可。料液采用雾化装置雾化后进行干燥，由于干燥的是粒径小的雾滴，因此干燥时间短，干燥效率高，制成品质量高，质地松脆，溶解性能好。在本发明的配方中，按组合物的总重量计，优选使用65-85%、更优选70-85%的D-甘露醇，优选使用0.2-8.0%、更优选2.0-5.0%的山梨醇，优选使用17-35%、更优选21-30%的微晶纤维素。在预混辅料仅由D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素组成的情况下，在整个处方组成中，药物活性成分在整个处方组成中不超过30%，本辅料用量在整个处方组成中不少于50%。根据制剂的需要，还可以常规量加入崩解剂、矫味剂、甜味剂和润滑剂中的一种或多种。在优选方式中，崩解剂不超过整个处方(即药物组合物)量的10%、矫味剂不超过整个处方量的3%，甜味剂不超过整个处方量的3%、润滑剂不超过整个处方量的3%。可用于本发明的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，矫味剂优选枸橼酸、碳酸氢钠、香精等，甜味剂优选阿斯巴甜、糖精钠、甜菊素，润滑剂优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。上述崩解剂、矫味剂、甜味剂和润滑剂中的一种或多种可以在前述喷雾干燥操作之后加入，也可以与D-甘露醇、山梨醇和/或微晶纤维素预先混合，然后经过喷雾干燥制得最后预混料。后一种方式是优选的。采用该预混辅料直接压片制备各种片剂，特别是制备口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等口服剂型，该预混辅料在固体制剂中主要用作赋形剂，预混辅料组分中的甘露醇起到赋形剂和矫味剂的作用；山梨醇可以产生连结性，使制片时在较低的压力下生产更加坚固的片剂，提高口崩片的硬度；微晶纤维素是口腔崩解剂中常用的填充剂，同时也具有一定的崩解剂的效果。特别适用于直接压片法制备口腔崩解片。实施例1-8表1.实施例1-8中的成分配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>将各种成分按表1中的配比溶于乙醇(或水)中，混合均匀后用气流式喷雾器进行雾化，雾化后的料液在75-85t:的干燥塔中干燥。流动性研究采用注入法测定预混辅料的休止角，选用AR-1型休止角测定仪，将辅料过80目筛，每种辅料测定3次，其平均值为该辅料的休止角。其结果如下表2实施例1-8.获得的预混辅料的流动性<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>将实施例中获得的预混辅料4与单一辅料及仅简单混合后的辅料流动性比较。采用注入法测定辅料的休止角，选用AR-1型休止角测定仪，将辅料过80目筛，每种辅料测定3次，其平均值为该辅料的休止角。其结果如下表3:几种辅料的流动性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>成型性研究取D-甘露醇，山梨醇、微晶纤维素、预混辅料4和按预混辅料4比例简单混合的辅料各150g，分别加入硬脂酸镁1.5g，混匀，在安装有压力测定装置的压片机上分别在高、中、低三个压力下直接压片，记录上冲压力、模壁压力和片厚h，分别收集各压力下制得的片剂，分别测定片剂的硬度和片厚H。将测定的片厚H减去压力测定装置记录的片厚h所得数据除以压力测定装置记录的片厚h，再乘以100%即为片剂的弹性复原率。另外采用中国药典2005版附录XG片剂脆碎度测定方法，测定采用各种辅料制得的片剂减失重量。表4几种辅料的压縮成型性比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由所得数据可知在同一压力下，本发明的预混辅料有较大的硬度，其成型性较好，裂片的几率较小，减失重量小于1%，符合中国药典有关规定。实施例11制备硝酸甘油舌下片处方硝酸甘油0.6g预混辅料(由实施例4获得)70g香橙香精lg硬脂酸镁lg_制成1000片制法取硝酸甘油，采用等量递增法与由D-甘露醇、山梨醇、微晶纤维素组成的预混辅料混合均匀，加入香橙香精混合，最后加入硬脂酸镁混合均匀，采用粉末直接压片法制备，用5mm浅凹冲模压制成型，硬度控制在4.55.0kg范围内，片重差异内控为7.5%误差内。试验结果本舌下片置于舌下，口感好，l分钟内即可溶化，2分钟内即可起效。实施例12制备盐酸格拉司琼口腔崩解片处方盐酸格拉司琼lg[OO56]预混辅料(由实施例4获得)40g交联聚维酮4g球形乳糖65g阿斯巴甜1.5g硬脂酸镁lg_制成1000片_制备工艺依据优化处方，分别称取处方量主药和辅料等量递加混合均匀，过100目筛，采用全粉末直接压片法压片。用7mm浅凹冲模压制成型.实验结果，所得片剂完整光洁、色泽均匀，硬度2.4kg2.8kg，崩解时间均在30s以内，味甜，无砂砾感，口感良好。片重差异控制在7.5%以内。实施例13制备沙棘咀嚼片处方沙棘黄酮50g预混辅料(由实施例4获得)130g交联羧甲基纤维素钠4g柠檬香精2g微粉硅胶3g_制成1000片_制法原辅料粉碎，过100目筛，混匀，加入微粉硅胶混合均匀，采用粉末直接压片法制备，用8mm中模压制成型，硬度控制在5.56.0kg范围内，片重差异内控为5%误差内。所得咀嚼片具有较好的口感。权利要求一种药用预混辅料，包含以重量计60-95％的D-甘露醇、0.1-9.5％的山梨醇和4.8-40％的微晶纤维素，其中，至少D-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。2.根据权利要求1所述的预混辅料，包含以重量计65-85%的D-甘露醇、0.2-8.0%的山梨醇和17-35%的微晶纤维素，其中，至少0-甘露醇成分通过喷雾干燥制得。3.根据权利要求l所述的预混辅料，其中，D-甘露醇的用量与山梨醇的用量比大于io:i。4.根据权利要求1所述预混辅料，其中，活性物质在药物组合物中的含量以重量计不超过30%，D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的总量占药物组合物重量的50%以上。5.根据权利要求1所述预混辅料，进一步包含不超过整个处方量10%的崩解剂、3%的矫味剂、3%的甜味剂和3%的润滑剂中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。7.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述矫味剂选自枸橼酸、碳酸氢钠、香精。8.根据权利要求5所述的预混辅料，其中，所述甜味剂选自阿斯巴甜、糖精钠、甜菊素，润滑剂优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁。全文摘要本发明提供一种可用于直接压片用预混辅料。该预混辅料由D-甘露醇、山梨醇和微晶纤维素等三种辅料组成。D-甘露醇的用量为60％-95％，山梨醇用量为0.1％-10％，微晶纤维素用量为5％-40％，山梨醇用量不超过D-甘露醇用量的10％。该预混辅料中包含至少一种经喷雾干燥制得的成分，或由他们共同喷雾干燥制得。该预混辅料可应用于直接压片法制备各种片剂，特别适用于口腔崩解片、咀嚼片、口含片、舌下片等剂型。文档编号A61K47/38GK101708336SQ200910180030公开日2010年5月19日申请日期2009年10月23日优先权日2009年10月23日发明者帅放文,王向峰,章家伟申请人:湖南湘药制药有限公司