一种快速崩解的药用辅料及其制备方法

专利名称：：一种快速崩解的药用辅料及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药学领域，涉及一种快速崩解的药用辅料及其制备方法。
背景技术：
：药用辅料(pharmaceuticalexcipients)是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。它不仅赋予药物一定剂型。而且与提高药物的疗效、降低不良反应有很大的关系，其质最可靠性和多样性是保证剂型和制剂先进性的基础。口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，它具有吸收快，生物利用度高，不必用水送服，服用方便，肠道残留少，副作用低，可减少肝脏的首过效应等优点。口腔崩解片主要的制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solidstatedissolution)、冻干法、压模法、直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法等，其中直接压片法操作最为简便，最具有工业化的前景。直接压片法对药用辅料的要求较高，所用的药用辅料不仅要可压性好、成型性好，还要能在口腔环境中迅速崩解，且在崩解后有良好的口感。一般制备口腔崩解片都要加入填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂等多种类型，经反复尝试确定处方。口腔崩解片研究的一个难题是，由于其对崩解时间的要求较高(崩解一般应不超过1分钟)，必须加入占处方比例较大的崩解剂(通常在10%以上，多达30%)，但常用的强力崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等在崩解后的颗粒感均比较重，口感不好，服用者感觉不良，而且这些崩解剂的流动性不好，和主药及其他辅料难以混合均勻，直接压片时易出现片重差异大，成品崩解时间差别大等问题。
发明内容本发明的目的是提供一种具有良好的流动性和崩解性，且有良好口感的药用辅料。本发明所述的辅料可广泛用于各种口服固体制剂，尤其适用于直接压片法制备口腔崩解片。本发明所述的药用辅料主要由重量比为10.813.25.46.61的甘露醇乳糖交联聚维酮加工制成。优选的，本发明辅料主要由重量比为11.412.65.76.31的甘露醇乳糖交联聚维酮加工制成。本发明的另一个目的在于提供所述药用辅料的制备方法。本发明所述制备方法，包括以下步骤按重量比称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮混合，在以水为溶剂的条件下，经高剪切分散乳化后喷雾干燥制成。本发明所述制备方法，具体包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量1020倍的去离子水，以高剪切分散勻浆机在1000020000转/分钟的转速下搅拌30100分钟，制成浆液；3)用喷雾干燥机，在温度80100°C条件下，将上步产物喷雾干燥，即得。其中，在上述的步骤2中，去离子水优选的投料重量为三种物料总重量的1416倍；高剪切分散勻浆机勻浆机优选的转速为1300017000转/分钟；搅拌时间优选为4575分钟。在上述的步骤3中，喷雾干燥温度优选为85°C。本发明所述的新型辅料，其主要成分是甘露醇和乳糖，这两种成分具有一定的流动性，崩解后颗粒感较小，病人容易接受，但其崩解效果较差，崩解时间一般在十分钟以上，难以达到口崩片的要求(一般要求在1分钟以内)，一般需要加入10%以上的强力崩解剂才能达到快速崩解的效果。而按本发明所述方法处理，可将交联聚维酮均勻分散，并与甘露醇和乳糖形成简单聚合物，这种聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好的流动性，和超乎想象的崩解能力。本发明通过以下比较试验进一步说明本发明的有益效果。将本发明所得的新型辅料与单独的甘露醇、乳糖、交联聚维酮以及其混合而成的组合物进行性能比较，按以下方式评价。粉体流动性粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大，对直接压片而言，更要求有较高的流动性。粉体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angleofrepose,θ)表示。休上角是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ<30度时流动性好，θ<40度时可以满足生产过程中的流动性需求。崩解时间口崩片作为一种特殊的剂型，其技术要点之一是控制片剂在口腔的崩解时间。目前常用的方法是JP溶出度改良法，装置主要由溶出杯，搅拌浆，崩解篮组成。其所采用的筛网为10目，并且四面都为筛网，搅拌后，水以较快的速度贯穿筛网，对片子造成较大的机械冲力。该法用来控制口腔崩解片的粒度似乎显得过于宽松，所以我们参考口崩片会议纪要将不锈钢筛网换成30目，并且将崩解篮设计为只能底面进水的形式。具体崩解测定过程如下加900mL37°C的蒸馏水于溶出杯中，将崩解篮如图固定在溶出杯壁上，其上端与水面齐平(崩解篮中水体积为1.99mL)，搅拌速度调节为IOOr·min-1；口崩片投入崩解篮中，记录从投入片剂到筛网上基本无残留物为止这段时间为口崩片的崩解时间。待测口崩片的制备方法为在不另加其它辅料的情况下，在相同的压片力下将各待比较的辅料压制成空白片。口感以志愿者试验比较口感，选择6名健康志愿者，其中3男3女，年龄在2329岁之间，对其讲明试验的目的和意义。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含药期间正常交谈与活动，但不得饮水，至片子完全崩解，吐出，用生理盐水漱口，记录每名志愿者的服用感受，以+表示志愿者对口感的评价，共分四级，+为差，++为一般，+++为较好，++++为很好。表面光泽目视观察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片剂脆碎度检查仪中，转动100次，取出观察比较结果详见表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注对比辅料1与本方面辅料甘露醇、乳糖和交联聚维酮的比例相同，经简单混合均勻而成；对比辅料2是将甘露醇、乳糖和交联聚维酮三者采取正交试验方法综合流动性、崩解性、外观等各方面指标筛选出的简单混合的最优化处方，三者的比例为甘露醇乳糖交联聚维酮=433;对比辅料3与对比辅料具有相同的组分比较，但通过与本发明相似的高剪切勻浆后喷雾干燥制备而成通过比较试验，我们可以得出如下论断1、将甘露醇、乳糖和交联聚维酮进行任意比例的简单组合，将其作为口崩片的直接压片辅料都难以适用(虽然最优化处方的崩解时间略低于1分钟，但其休止角高于40，无法满足生产所需的基本流动性)2、并非甘露醇、乳糖和交联聚维酮三者任意比例的组合经过本发明所述的高剪切勻浆后喷雾干燥过程均能得到性能的提升，以对比辅料2和3来看，经该方法处理后，虽然流动性和口感略有提升，但崩解性能却下降明显，且成品更易碎。3、我们经过数百次的反复试验与比较，发现只有当三者的比例为本发明所述的比例时，辅料的性能才在各方面均有显著提升，这应该与组分比例不同时各成分之间聚合方式的不同有关。综上所述，本发明所述的药用辅料具有良好的流动性，崩解性，稳定性以及良好口感。具体实施例方式以下结合具体实施例对本方面进行说明，但不作为本发明的限制。实施例1取甘露醇108公斤、乳糖54公斤、交联聚维酮10公斤，投入反应罐，向反应罐内1720公斤的去离子水，以高剪切分散勻浆机在10000转/分钟的转速下搅拌30分钟，制成浆液，用喷雾干燥机，在温度80°C条件下喷雾干燥，得成品157公斤，收率为91.3%。实施例2取甘露醇132公斤、乳糖66公斤、交联聚维酮10公斤，投入反应罐，向反应罐内4160公斤的去离子水，以高剪切分散勻浆机在20000转/分钟的转速下搅拌90分钟，制成浆液，用喷雾干燥机，在温度100°C条件下喷雾干燥，得成品183公斤，收率为88.0%。实施例3取甘露醇122公斤、乳糖58公斤、交联聚维酮10公斤，投入反应罐，向反应罐内2850公斤的去离子水，以高剪切分散勻浆机在15000转/分钟的转速下搅拌60分钟，制成浆液，用喷雾干燥机，在温度85°C条件下喷雾干燥，得成品180公斤，收率为94.7%。实施例4取甘露醇110公斤、乳糖64公斤、交联聚维酮10公斤，投入反应罐，向反应罐内3130公斤的去离子水，以高剪切分散勻浆机在13000转/分钟的转速下搅拌50分钟，制成浆液，用喷雾干燥机，在温度90°C条件下喷雾干燥，得成品160公斤，收率为87.0%。实施例5取甘露醇128公斤、乳糖58公斤、交联聚维酮10公斤，投入反应罐，向反应罐内2350公斤的去离子水，以高剪切分散勻浆机在17000转/分钟的转速下搅拌70分钟，制成浆液，用喷雾干燥机，在温度95°C条件下喷雾干燥，得成品176公斤，收率为89.8%。实施例6以实施例1所得辅料制备多潘立酮口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取多潘立酮10克，加以上实施例1所得辅料90克，混勻，直接压片，每片重0.1克，得多潘立酮口腔崩解片980片。比较见下表名称崩解时间口感表票光易！？程泽度自制片9秒++++好好市售片27秒+++—般一般实施例7以实施例3所得辅料制备尼美舒利口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取尼美舒利100克，加以上实施例3所得辅料100克，混勻，直接压片，每片重0.2克，得尼美舒利口腔崩解片977片。比较见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例8以实施例5所得辅料制备氨酚曲马多口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取对乙酰氨基酚325克，盐酸曲马多37.5克，加以上实施例5所得辅料72.5克，混勻，直接压片，每片重0.435克，得尼美舒利口腔崩解片969片。比较见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种药用辅料，其特征在于，由重量比为10.8～13.2∶5.4～6.6∶1的甘露醇，乳糖和交联聚维酮加工制成。2.根据权利要求1所述辅料，其特征在于，由重量比为11.412.65.76.31的甘露醇，乳糖和交联聚维酮加工制成。3.权利要求1所述的药用辅料，其特征在于，制备方法如下称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮混合，在以水为溶剂的条件下，经高剪切分散乳化后喷雾于燥制成。4.根据权利要求3所述的药用辅料，其特征在于，制备方法包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量1020倍的去离子水，以高剪切分散勻浆机在1000020000转/分钟的转速下搅拌30100分钟，制成浆液；3)用喷雾干燥机，在温度80100°C条件下，将上步产物喷雾干燥，即得。5.权利要求1所述的药用辅料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量1020倍的去离子水，以高剪切分散勻浆机在1000020000转/分钟的转速下搅拌30100分钟，制成浆液；3)用喷雾干燥机，在温度80100°C条件下，将上步产物喷雾干燥，即得。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述去离子水的投料重量为三种物料总重量的1416倍。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，高剪切分散勻浆机勻浆机优选的转速为1300017000转/分钟。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，高速勻浆剂的搅拌时间为4575分钟。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，喷雾干燥温度为85°C。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，乳糖和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量1416倍的去离子水，以高剪切分散勻浆机在1300017000转/分钟的转速下搅拌4575分钟，制成浆液；3)用喷雾干燥机，在温度85°C条件下，将上步产物喷雾干燥，即得。全文摘要本发明属于药学领域，涉及一种快速崩解的药用辅料及其制备方法，本发明所述的药用辅料是由甘露醇，乳糖和交联聚维酮组成的混合物，在以水为溶剂的条件下，经高剪切分散乳化后喷雾干燥制成。文档编号A61K47/32GK101829332SQ20101018419公开日2010年9月15日申请日期2010年5月27日优先权日2010年5月27日发明者步振权申请人:上海华茂药业有限公司