羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用的制作方法
专利名称：羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于预防和治疗慢 性粒细胞性白血病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合 物，单独使用或与其他药剂联合使用，治疗慢性粒细胞性白血病。
背景技术：
雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中 枢神经系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过 细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统 广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实雌激素受体 ER-α存在于白血病患者的白血病细胞中，且其受体表达水平与临床治疗预后存在相关性； ER-α介导的信号转导途径很可能参与了白血病的形成和发展过程。目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构 体ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。异构体ER- α 36从位于ER- α 66基因的第一个内含子中 的启动子开始转录，利用ER-a 66的部分外显子进行编码。因此，ER-a 36缺失两个转录功 能区，保留了 DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α 36的激素配体结合区 缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-α 36主要 分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-α 36可以通过雌激素的细胞膜信号 转导途径调节细胞生长和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogen receptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling. PNAS. 2006, 103 (24) :9063-9068. 2. LMJ, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER- α 36， a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negative human breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479-483)。
发明内容
本发明的化合物用作调节雌激素受体生物信息系统，可以用于预防和治疗慢性粒 细胞性白血病。本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或药物组合物在制备改善、预 防和治疗白血病药物中的应用，
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备改善、预防和治疗白血 病药物中的应用，
2.根据权利要求1的所述的应用，其中的R1为甲基、R2和R3均为氢，式(I)化合物具 有如下式(II)结构。
3.根据权利要求1的所述的应用，其中的R1、! 2和R3均为氢，式(I)化合物具有如下式 (III)结构。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，所述白血病是慢性粒细胞性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)。
5.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备受雌激素受体ER-α或 ER-β亚型调控的相关疾病的药物中的应用，
6.根据权利要求5所述的应用，所述式⑴化合物中的R1为甲基、R2和R3均为氧，即 具有式(II)结构的化合物
7.根据权利要求5所述的应用，所述式(I)化合物中的R1、R2和R3均为氢，即具有式 (III)结构的化合物
8.根据权利要求5-7任一所述的应用，其特征在于，ER-α亚型包括ER-α36，ER-α 46 禾口 ER-α 66。
9.根据权利要求8任一所述的应用，所述式(I)、(II)或(III)化合物及其药学上可 接受的盐或药物组合物是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
全文摘要
本发明涉及“羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用”，属于化学药物领域。实验表明式(I)所示的化合物特别是式II化合物淫羊藿素，能以浓度依赖性的方式抑制CML细胞增殖，并以浓度依赖性的方式诱导CML患者骨髓细胞发生凋亡；能明显降低外周血白细胞计数和CD45+白血病细胞比例；同时还能明显减轻白血病小鼠的脾脏重量；还能以浓度依赖性的方式抑制K562细胞中ERα-36受体蛋白表达量，因此表明式(I)结构的化合物能治疗慢性粒细胞性白血病。
文档编号A61P35/02GK102038673SQ200910180879
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者孟坤, 李靖 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于预防和治疗慢 性粒细胞性白血病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合 物，单独使用或与其他药剂联合使用，治疗慢性粒细胞性白血病。
背景技术：
雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中 枢神经系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过 细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统 广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实雌激素受体 ER-α存在于白血病患者的白血病细胞中，且其受体表达水平与临床治疗预后存在相关性； ER-α介导的信号转导途径很可能参与了白血病的形成和发展过程。目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构 体ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。异构体ER- α 36从位于ER- α 66基因的第一个内含子中 的启动子开始转录，利用ER-a 66的部分外显子进行编码。因此，ER-a 36缺失两个转录功 能区，保留了 DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α 36的激素配体结合区 缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-α 36主要 分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-α 36可以通过雌激素的细胞膜信号 转导途径调节细胞生长和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogen receptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling. PNAS. 2006, 103 (24) :9063-9068. 2. LMJ, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER- α 36， a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negative human breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479-483)。
发明内容
本发明的化合物用作调节雌激素受体生物信息系统，可以用于预防和治疗慢性粒 细胞性白血病。本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或药物组合物在制备改善、预 防和治疗白血病药物中的应用，
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备改善、预防和治疗白血 病药物中的应用，
2.根据权利要求1的所述的应用，其中的R1为甲基、R2和R3均为氢，式(I)化合物具 有如下式(II)结构。
3.根据权利要求1的所述的应用，其中的R1、! 2和R3均为氢，式(I)化合物具有如下式 (III)结构。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，所述白血病是慢性粒细胞性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)。
5.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物在制备受雌激素受体ER-α或 ER-β亚型调控的相关疾病的药物中的应用，
6.根据权利要求5所述的应用，所述式⑴化合物中的R1为甲基、R2和R3均为氧，即 具有式(II)结构的化合物
7.根据权利要求5所述的应用，所述式(I)化合物中的R1、R2和R3均为氢，即具有式 (III)结构的化合物
8.根据权利要求5-7任一所述的应用，其特征在于，ER-α亚型包括ER-α36，ER-α 46 禾口 ER-α 66。
9.根据权利要求8任一所述的应用，所述式(I)、(II)或(III)化合物及其药学上可 接受的盐或药物组合物是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
全文摘要
本发明涉及“羟基苯并吡喃酮类化合物在制备治疗白血病药物中的应用”，属于化学药物领域。实验表明式(I)所示的化合物特别是式II化合物淫羊藿素，能以浓度依赖性的方式抑制CML细胞增殖，并以浓度依赖性的方式诱导CML患者骨髓细胞发生凋亡；能明显降低外周血白细胞计数和CD45+白血病细胞比例；同时还能明显减轻白血病小鼠的脾脏重量；还能以浓度依赖性的方式抑制K562细胞中ERα-36受体蛋白表达量，因此表明式(I)结构的化合物能治疗慢性粒细胞性白血病。
文档编号A61P35/02GK102038673SQ200910180879
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者孟坤, 李靖 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司
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