二羟基苯并吡喃酮类化合物在制备预防和治疗骨折和骨质疏松的药物中的应用的制作方法
专利名称：二羟基苯并吡喃酮类化合物在制备预防和治疗骨折和骨质疏松的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及二羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于预防骨折、 降低骨折发生率以及骨折后促进损伤骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。本发明还涉 及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合 使用，预防骨折和促进骨折后损伤骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。
背景技术：
雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中 枢神经系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过 细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统 广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实雌激素受体 α存在于骨骼系统中，且其受体表达水平与骨骼发育、骨质疏松存在相关性；ER-α介导的 信号转导途径很可能参与了骨质疏松的形成和发展过程。医学研究早已证实血清雌激素浓度低于特定水平时，将发生快速、持续的骨丧失， 产生骨质疏松症。雌激素用于治疗骨质疏松症已有很多年。临床观察发现雌激素对减少 绝经后的快速骨丢失、增加骨量、缓解骨质疏松造成的骨痛、降低骨折发生率具有肯定的疗 效。大量研究还证实雌激素受体存在于骨骼系统中，且其受体表达水平与骨骼发育、骨质疏 松存在相关性；雌激素受体介导的信号转导途径参与了骨质疏松的形成和发展过程。针对 雌激素受体研发成功的选择性雌激素受体调节剂，如雷诺西芬(Raloxifene)，能够对骨骼 系统表现出有效的雌激素激动效应，增加骨骼密度，改善骨质疏松症。目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构 体ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。异构体ER- α 36从位于ER- α 66基因的第一个内含子中 的启动子开始转录，利用ER-a 66的部分外显子进行编码。因此，ER-a 36缺失两个转录功 能区，保留了 DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α 36的激素配体结合区 缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-a 36主要 分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-a 36可以通过雌激素的细胞膜信号 转导途径调节细胞生长和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogenreceptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiatedmitogenic signaling. PNAS. 2006, 103(24) :9063-9068. 2. L, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER-α 36， a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negativehuman breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479_483.)
发明内容
本发明的化合物用作调节ER-α和ER-β生物信息系统，可以用于预防和治疗骨(I)
权利要求
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羧基；R5选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羧基；或者R5是OR6，其中R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基。F2009101808804C0000011.tif
2.根据权利要求1，所述式(I)化合物中的Rl是甲基，R2是氯，R3、R4和R5都是氢； 也即权利要求1所述的化合物是具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐
3.—种药物制剂，包含选自权利要求1-2任一项所述化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
4.一种药物组合物，包含选自权利要求1-2任一项所述化合物或所述化合物的药学上 可接受的盐。
5.权利要求1-2任一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防、治疗骨折 和骨质疏松症药物中的应用。
6.权利要求1-2任一项所述化合物及其在药学上可接受的盐在制备受雌激素受体 ER-α或ER-β亚型调控的相关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6任一所述的应用，所述ER-α亚型包括ER_a36，ER_a46和 ER-a 66。
8.根据权利要求7任一所述的应用，所述式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的 盐是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
全文摘要
本发明涉及“二羟基苯并吡喃酮类化合物在制备预防和治疗骨折和骨质疏松的药物中的应用”，本发明属于化学药物领域。实验表明式(I)所示的化合物特别是化合物(II)可以明显增加大鼠股骨的骨密度，同时对大鼠子宫重量无明显影响；化合物(II)可以抑制大鼠子宫内膜腺体ER-α36受体高表达；化合物(II)还可以减少大鼠股骨远端松质骨组织ER-α36受体蛋白表达量；因此表明式(I)结构的化合物能治疗骨质疏松。
文档编号A61P19/10GK101941959SQ200910180880
公开日2011年1月12日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者孟坤, 李靖 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及二羟基苯并吡喃酮类化合物的用途。本发明化合物适用于预防骨折、 降低骨折发生率以及骨折后促进损伤骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。本发明还涉 及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与其他药剂联合 使用，预防骨折和促进骨折后损伤骨骼的修复，以及预防和治疗骨质疏松。
背景技术：
雌激素是由体内内分泌系统产生的一种类固醇激素，在生殖系统、心血管系统、中 枢神经系统、免疫系统和骨骼系统中都发挥着重要的作用。近年来的研究表明，雌激素通过 细胞核途径和细胞膜途径两种信号转导通路发挥生物效应；雌激素及其受体信号转导系统 广泛参与体内多个系统组织中细胞生长、分化和凋亡过程。已有大量研究证实雌激素受体 α存在于骨骼系统中，且其受体表达水平与骨骼发育、骨质疏松存在相关性；ER-α介导的 信号转导途径很可能参与了骨质疏松的形成和发展过程。医学研究早已证实血清雌激素浓度低于特定水平时，将发生快速、持续的骨丧失， 产生骨质疏松症。雌激素用于治疗骨质疏松症已有很多年。临床观察发现雌激素对减少 绝经后的快速骨丢失、增加骨量、缓解骨质疏松造成的骨痛、降低骨折发生率具有肯定的疗 效。大量研究还证实雌激素受体存在于骨骼系统中，且其受体表达水平与骨骼发育、骨质疏 松存在相关性；雌激素受体介导的信号转导途径参与了骨质疏松的形成和发展过程。针对 雌激素受体研发成功的选择性雌激素受体调节剂，如雷诺西芬(Raloxifene)，能够对骨骼 系统表现出有效的雌激素激动效应，增加骨骼密度，改善骨质疏松症。目前研究证实雌激素受体分为α和β两种亚型；其中ER-α包括三个同源异构 体ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。异构体ER- α 36从位于ER- α 66基因的第一个内含子中 的启动子开始转录，利用ER-a 66的部分外显子进行编码。因此，ER-a 36缺失两个转录功 能区，保留了 DNA结合功能区和二聚化功能区；更为重要的是ER-α 36的激素配体结合区 缺失了部分螺旋区，从而完全改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力。ER-a 36主要 分布于细胞膜和细胞浆中，少量存在于细胞核中。ER-a 36可以通过雌激素的细胞膜信号 转导途径调节细胞生长和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogenreceptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiatedmitogenic signaling. PNAS. 2006, 103(24) :9063-9068. 2. L, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER-α 36， a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negativehuman breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479_483.)
发明内容
本发明的化合物用作调节ER-α和ER-β生物信息系统，可以用于预防和治疗骨(I)
权利要求
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羧基；R5选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羧基；或者R5是OR6，其中R6选自甲基、乙基、丙基、异丙基。F2009101808804C0000011.tif
2.根据权利要求1，所述式(I)化合物中的Rl是甲基，R2是氯，R3、R4和R5都是氢； 也即权利要求1所述的化合物是具有式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐
3.—种药物制剂，包含选自权利要求1-2任一项所述化合物或所述化合物的药学上可 接受的盐，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。
4.一种药物组合物，包含选自权利要求1-2任一项所述化合物或所述化合物的药学上 可接受的盐。
5.权利要求1-2任一项所述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防、治疗骨折 和骨质疏松症药物中的应用。
6.权利要求1-2任一项所述化合物及其在药学上可接受的盐在制备受雌激素受体 ER-α或ER-β亚型调控的相关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6任一所述的应用，所述ER-α亚型包括ER_a36，ER_a46和 ER-a 66。
8.根据权利要求7任一所述的应用，所述式(I)或式(II)化合物及其药学上可接受的 盐是作为雌激素受体ER-α和ER-β亚型的调节剂。
全文摘要
本发明涉及“二羟基苯并吡喃酮类化合物在制备预防和治疗骨折和骨质疏松的药物中的应用”，本发明属于化学药物领域。实验表明式(I)所示的化合物特别是化合物(II)可以明显增加大鼠股骨的骨密度，同时对大鼠子宫重量无明显影响；化合物(II)可以抑制大鼠子宫内膜腺体ER-α36受体高表达；化合物(II)还可以减少大鼠股骨远端松质骨组织ER-α36受体蛋白表达量；因此表明式(I)结构的化合物能治疗骨质疏松。
文档编号A61P19/10GK101941959SQ200910180880
公开日2011年1月12日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者孟坤, 李靖 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司
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