富马酸伊布利特注射液及其制备方法

专利名称：：富马酸伊布利特注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射液，特别是涉及富马酸伊布利特注射液及其制备方法。
背景技术：
：富马酸伊布利特，分子式C20H36N2O3S.l/2C4H4O4;分子量442.62,其结构式如下富马酸伊布利特的分子结构富马酸伊布利特是一种新型离子通道活性III类抗心律失常药物，主要适应症为转复近期(病程S90d)发生的心房颤动或心房扑动。临床用于近期发作的房颤或房扑逆转成窦性心律。富马酸伊布利特在水溶液中经IO(TC以上灭菌后一般不稳定，目前富马酸伊布利特注射液(IbutilideFumarateInjection)的生产流程为原辅料溶解一配制药液一无菌灌封一检漏一可见异物检查一包装。现有的生产工艺有一)方法l1)处方组成富马酸伊布利特；盐酸溶液；注射用水。2)生产工艺操作过程称取处方量富马酸伊布利特，加注射用水溶解后，以1.0mol/L的盐酸溶液调节pH值至4.5左右，加入0.10/0针用活性炭，水洛加热搅拌，过滤脱炭，加注射用水至全量，顺序以0.8pm和0.22pm微孔滤膜过滤后，无菌条件下灌装封口入10mL安瓿，经检漏、可见异物检查、包装、检验合格后即得。二)方法21)处方组成富马酸伊布利特；醋酸钠;氯化钠；注射用水。2)生产工艺操作过程①配制称取处方量的富马酸伊布利特、氯化钠、醋酸钠加注射用水适量，轻微搅拌使溶解；用盐酸调节pH至4.6左右；中间体检测合格后，经0.65um、0.22um的滤膜滤过，待灌封。②灌封检查料液澄明度，合格后灌封。(D检漏中间产品经检漏，洗净后，送入周转间。④澄明度检查中间产品在1000k-15001x照度下，逐支检查，剔出色块、纤毛等可见异物不良品，经质监员抽检合格后送入周转间。⑤包装中间产品经检验合格后，进行包装。但是以上工艺还存在下述问题富马酸伊布利特加适量辅料制成的小容量注射剂在生产过程中，没有釆用热压灭菌方法，而是釆用无菌灌装，是因为一般经过热压灭菌，富马酸伊布利特容易降解、含量降低，产品质量不稳定。现有的药品注册管理和药政法规，特别注重注射剂的无菌保证，而釆用热压灭菌工艺无菌保证水平高于无菌灌装，故小容量注射剂的无菌保证应尽可能采用热压灭菌。而采用已有工艺制成的富马酸伊布利特注射液经过高温灭菌后，富马酸伊布利特(C2()H36N203S*1/2C4H404)含量下降，低于标示量(标示量93.0%~107.0%)。为了提高无菌保证水平，有必要通过处方调整、生产工艺改进，使富马酸伊布利特注射液能可以釆用热压灭菌工艺，从而提高产品的无菌保证水平，同时又能确保富马酸伊布利特注射液的质量稳定性。
发明内容本发明的目的是提供一种富马酸伊布利特注射液，以解决现有技术的注射液存在的热稳定性差的问题，确保注射液经过热压灭菌后仍能处于稳定状态，既能提高无菌保证水平，从而提高临床安全性，又能保证其质量稳定性。本发明另一个目的是提供富马酸伊布利特注射液的制备方法。本发明提供一种富马酸伊布利特注射液，其按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成富马酸伊布利特0.093-0.107;碳酸氢钠0.2-1.0;亚硫酸氢钠0.5-2.0;氯化钠6.0-9.0;用注射用水定容。优选地，其按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成富马酸伊布利特0.093-0.107;碳酸氢钠0.5-0.6;亚硫酸氢钠1.0~2.0;氯化钠7.0-8.0;用注射用水定容。本发明还提供制备上述富马酸伊布利特注射液的方法，包括如下步骤1)溶媒预处理在配制罐内放入约占配制量50%的注射用水，冷却至室温，通入C02至饱和；2)配制称取碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠加注射用水，搅拌使溶解，得辅料溶液；称取配方量的富马酸伊布利特，加注射用水，搅拌使完全溶解，得原料溶液；3)将辅料溶液、原料溶液依次加入步骤1)所述容器内，补充注射用水至配制全量，搅拌均匀，调节pH至4.0-5.0,超滤；4)经滤器过滤，充二氧化碳灌封，釆用热压灭菌，最后进行色水检漏和澄明度检查，即得。其中，所述步骤3)中用浓度为0.10.5mol/l的盐酸调节pH值。所述步骤4)中经0.65fim和0.22pm滤器过滤。所述步骤4)中釆用100~120°C、1050分钟热压灭菌。优选地，所述步骤4)中釆用U5。C、30分钟热压灭菌。所述步骤4)中在10001x-15001x照度下，检査澄明度。本发明的富马酸伊布利特注射液及其制备方法具有以下有益效果l)本发明的富马酸伊布利特注射液中选用的碳酸氢钠是稳定剂，亚硫酸氢钠是抗氧剂，两种辅料都可提高富马酸伊布利特注射液的稳定性，同时碳酸氢钠又起到pH缓冲作用，可使富马酸伊布利特处于相对稳定的pH值环境中，氯化钠则是等渗调节剂。另外，碳酸氢钠和亚硫酸氢钠都有利于富马酸伊布利特分子结构的稳定；2)本发明的富马酸伊布利特注射液的制备方法中，溶媒预处理时通入C02至饱和可去除溶媒中的氧气，尽可能避免富马酸伊布利特接触氧气而被氧化；注射液配制过程中釆用超滤技术可去除热原和杂质等；3)注射液灌封过程釆用充C02灌封，可排除空气以尽可能避免富马酸伊布利特接触氧气而被氧化；4)富马酸伊布利特注射液经过热压灭菌后含量下降不超过1.5%，同时pH值、可见异物、有关物质等均符合国家药品标准。5)本发明的富马酸伊布利特注射液经过热压灭菌后含量、pH值的变化(参见表l)。表l富马酸伊布利特注射液经过热压灭菌后含量、pH值的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例l本发明的富马酸伊布利特注射液由如下成分制成富马酸伊布利特1000mg;碳酸氢钠2000mg;亚硫酸氢钠5000mg;氯化钠80000mg;加注射用水至10000亳升。其制备方法如下1)溶媒预处理在1号配制罐内放入约5000亳升的注射用水，冷却至室温，通入C02约15-30分钟至饱和，测pH值，约为6.0。2)注射液配制①称取处方量的碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠加注射用水约2000亳升，轻微搅拌使溶解，得辅料溶液；②称取处方量的富马酸伊布利特，加注射用水约1000毫升，搅拌使完全溶解，得原料溶液；③将辅料溶液、原料溶液先后加入l号配置罐内，补充注射用水至配置全量10000亳升，搅拌约15分钟至均匀，用盐酸调节pH至4.6左右，经超滤后，泵入2号配制罐中得药液。3)药液检测合格后，经0.65pm、0.22^im滤器过滤后输入灌封周转罐中待灌封。4)灌封检查药液澄明度，合格后，充二氧化碳灌封，灌封过程中随时挑出不良品，将灌封后的中间产品送入灭菌检漏柜中。5)灭菌检漏中间产品釆用115°C、30分钟热压灭菌，色水真空检漏，清洗干净后，送至周转间。6)澄明度检查中间产品在10001x15001x照度下，逐支检查澄明度，剔出白点、白块、纤毛等可见异物不良品，经质监员抽检合格后待包装。7)包装中间产品先印字，后放入包装盒内，逐箱放入成品检验合格证进行包装，检验合格后入库。包装规格l亳克/瓶x2瓶/小盒xl0小盒/中盒x9中盒/件。产品全项检测，结果显示产品完全符合国家药品标准，见表2表2检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%99.28%酸度pH4.0~5.5pH4,6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定_^_符合规定_符合规定实施例2本发明的富马酸伊布利特注射液由如下原料制成富马酸伊布利特1000mg;碳酸氢钠10000亳克；亚硫酸氢钠20000亳克；氯化钠70000毫克；加注射用水至10000亳升。其制备方法如下1)溶媒预处理在1号配制罐内放入约5000亳升的注射用水，冷却至室温，通入C02约15-30分钟至饱和，测pH值，约为6.0。2)注射液配制①称取处方量的碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠加注射用水约2000亳升，轻微搅拌使溶解，得辅料溶液；②称取处方量的富马酸伊布利特，加注射用水约1000亳升，搅拌使完全溶解，得原料溶液；③将辅料溶液、原料溶液先后加入1号配置罐罐内，补充注射用水至配制全量10000毫升，搅拌约15分钟至均匀，用盐酸调节pH至4.6左右，经超滤后，泵入2号配制罐中得药液。3)药液检测合格后，经0.65pm、0.22(im滤器过滤后输入灌封周转罐中待灌封。4)灌封检査药液澄明度，合格后，充二氧化碳灌封，灌封过程中随时挑出不良品，将灌封后的中间产品送入热压灭菌检漏柜中。5)灭菌检漏中间产品釆用115°C、30分钟热压灭菌，色水真空检漏，清洗干净后，送至周转间。6)澄明度检查中间产品在lOOOlx-15001x照度下，逐支检查澄明度，剔出白点、白块、纤毛等可见异物不良品，经质监员抽检合格后待包装。7)包装中间产品先印字，后放入包装盒内，逐箱放入成品检验合格证进行包装，检验合格后入库。包装规格l毫克/瓶x2瓶/小盒xl0小盒/中盒x9中盒/件。产品全项检测，结果显示产品完全符合国家药品标准，见表3:表3检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%-107.0%99.36%酸度pH4.0~5.5pH4.6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定实施例3本发明的富马酸伊布利特注射液由如下原料制成富马酸伊布利特1000mg;碳酸氢钠5000毫克；亚硫酸氢钠10000亳克；氯化钠75000亳克；加注射用水至10000亳升。其制备方法如下1)溶媒预处理在浓配罐内放入约5000亳升的注射用水，冷却至室温，通入032约1530分钟至饱和，测pH值，约为6.0。2)注射液配制①称取处方量的碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠加注射用水约1000亳升，轻微搅拌使溶解，得辅料溶液；②称取处方量的富马酸伊布利特，加注射用水约1000亳升，搅拌使完全溶解，得原料溶液；③将辅料溶液、原料溶液先后加入l号配制罐内，补充注射用水至配制全量10000毫升，搅拌约15分钟至均匀，用盐酸调节pH至4.6左右，经超滤后，泵入2号配制罐中得药液。3)药液检测合格后，经0.65(im、0.22nm滤器过滤后输入灌封周转罐中待灌封。4)灌封检查药液澄明度，合格后，充二氧化碳灌封，灌封过程中随时挑出不良品，将灌封后的中间产品送入灭菌检漏柜中。5)灭菌检漏中间产品釆用115°C、30分钟热压灭菌，色水真空检漏，清洗干净后，送至周转间。6)澄明度检查中间产品在1000k15001x照度下，逐支检查澄明度，剔出白点、白块、纤毛等可见异物不良品，经质监员抽检合格后待包装。7)包装中间产品先印字，后放入包装盒内，逐箱放入成品检验合格证进行包装，检验合格后入库。包装规格l亳克/瓶x2瓶/小盒xl0小盒/中盒x9中盒/件。产品全项检测，结果显示产品完全符合国家药品标准，见表4:表4检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定.含量为标示量的93.0%~107.0%99.52%酸度pH4.0~5.5pH4.6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定实验例1通过处方及工艺改进，富马酸伊布利特注射液经过热压灭菌后含量下降不超过1.5%，同时pH值、可见异物、有关物质等均符合国家药品标准。结果见表5。表5富马酸伊布利特注射液经过热压灭菌后含量、pH值的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实验例2稳定性考察稳定性加速试验由表6可知6个月加速试验后，性状、pH值、有关物质、可见异物、含量五个考察项目的指标无明显变化，均符合富马酸伊布利特注射液国家药品标准中的规定。结果显示釆用新的处方和生产工艺富马酸伊布利特注射液稳定性较好。表6稳定性加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>含量稳定性分析六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.22%、1.21%、1.24%，平均为(1.22±0.02)%,RSD=1.64。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。实验例3实施例l-3所得注射液产品全项检测结果表7实施例1检测结果(0月)检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%99.28%酸度pH4.0~5.5pH4.6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定执原">、〃J、符合规定符合规定表8实施例2检测结果(0月)检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%99.36%酸度pH4.0~5.5pH4.6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定表9实施例3检测结果(0月)检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%99.52%酸度pH4.0~5.5pH4.6有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定六个月稳定性加速试验后检测留样样品，结果见表10、表11、表12。表10实施例1检测结果(6个月)检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%98.06%酸度pH4.0~5.5pH4.7有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定表11实施例2检测结果(6个月)检验项目标准规定检验结果〖性状]本品为无色澄明液体符合规定[鉴别]符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%98.25%酸度pH4.0~5.5pH4.7有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定表l2实施例3检测结果(6个月)检验项目标准规定检验结果本品为无色澄明液体符合规定符合规定符合规定含量为标示量的93.0%~107.0%98.28%酸度pH4.0~5.5pH4.7有关物质符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定无菌符合规定符合规定热原符合规定符合规定权利要求1、一种富马酸伊布利特注射液，其特征在于，按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成富马酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氢钠0.2～1.0；亚硫酸氢钠0.5～2.0；氯化钠6.0～9.0；用注射用水定容。2、根据权利要求l所述的富马酸伊布利特注射液，其特征在于，按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成富马酸伊布利特0.093-0.107;碳酸氢钠0.5-0.6;亚硫酸氢钠1.0~2.0;氯化钠7.0-8.0;用注射用水定容。3、制备权利要求1或2所述的富马酸伊布利特注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤1)溶媒预处理在配制罐内放入占配制量50%的注射用水，冷却至室温，通入C02至饱和；2)配制称取碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氯化钠加注射用水，搅拌使溶解，得辅料溶液；称取配方量的富马酸伊布利特，加注射用水，搅拌使完全溶解，得原料溶液；3)将辅料溶液、原料溶液依次加入步骤1)所述容器内，补充注射用水至配制全量，搅拌均匀，调节pH至4.0-5.0，超滤；4)经滤器过滤，充C02灌封，釆用热压灭菌，即得。4、根据权利要求3所述的制备富马酸伊布利特注射液的方法，其特征在于，所述步骤3)中用浓度为0.10.5mol/l的盐酸调节pH值。5、根据权利要求3所述的制备富马酸伊布利特注射液的方法，其特征在于，所述步骤4)中经0.65fxm和0.22jmi滤器过滤。6、根据权利要求3所述的制备富马酸伊布利特注射液的方法，其特征在于，所述步骤4)中釆用100~120°C、10-50分钟热压灭7、根据权利要求6所述的制备富马酸伊布利特注射液的方法，其特征在于，所述步骤4)中釆用115。C、30分钟热压灭菌。全文摘要本发明涉及一种富马酸伊布利特注射液，其按重量体积百分比(mg/ml)由下述成分制成富马酸伊布利特0.093-0.107；碳酸氢钠0.2～1.0；亚硫酸氢钠0.5～2.0；氯化钠6.0～9.0；用注射用水定容。本发明的富马酸伊布利特注射液热稳定性好，该注射液经过热压灭菌后仍能处于稳定状态，既能提高无菌保证水平，从而提高临床安全性，又能保证其质量稳定性。文档编号A61K9/08GK101664385SQ20091018103公开日2010年3月10日申请日期2009年10月28日优先权日2009年10月28日发明者刘永宏,尹双青申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司