含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方的制作方法
专利名称：含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的新型药物配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含抗高血糖药物并结合噻唑烷二酮衍生物的药物制 剂。更具体地，本发明涉及一种包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的口服 药剂，双胍可以是例如，二甲双胍或丁双胍或其药物可接受的盐，例 如二甲双胍盐酸盐或在美国专利U. S. 3,957,853和4,080,472中描述的 二甲双胍盐，其在此引入作为参考，噻唑烷二酮衍生物可以是U. S. 4,687,777中所公开的，在此引入作为参考.
背景技术：
许多技术被用来提供受控和延长释放的药物制剂以便维持有效的 血清药剂水平并且使缺乏患者适应性引起的药物副作用减至最小。
例如，已经公开了由半渗透膜包裹的具有渗透活性的药物核心的 缓释片。这些片剂的作用机制是通过使一种流体的水性成分(例如胃 或肠液)透过包衣膜并溶解活性成分因而导致药物溶液能够通过包衣 膜中的通路而被释放出来。或者，如果活性成分在渗透液体中不可溶， 那么其可以由一种膨胀剂例如水凝胶推动通过通路。这样的渗透片系 统的一些典型例子可在美国专利U. S. 3,845,770; 3，916，899; 4,034,758; 4,077,407和4,783,337中找到。US 3，952，741说明了一种渗透设备，其 中活性剂只有在足够的压力下在膜内使膜的薄弱部分破裂后才能从半 透膜包裹的核心中释放出来。
5以上引用专利中公开的基础渗透设备长期以来在提供更强的活性
成分的释放控制上得到改进。例如，U. S. 4,777,049和4,851,229公开 了一种半透壁包裹核心的渗透制剂。该核心包含一种活性成分和一种 调节剂，其中调节剂使活性成分在半透膜的通路中以脉冲方式释放。 其它改进包括对包裹活性核心的半透膜进行的改性，例如改变形成膜 的成分比例，例如U. S. 5,178,867; 4,587,117和4，522，625，或提高包 裹活性核心的包衣数量，例如U. S. 5,650,170和4,892,739。
特定的控制或持续释放配方采用抗高血糖药物(例如二甲双胍盐 酸盐)来限定膨胀或凝胶剂的使用以控制药物制剂中药物的释放。这 种有限的研究在WO 96/08243有所说明并且被GLUCOPHAGE XR 产品采用，其为可从Bristol-Myers Squibb Co.购得的一种控释二甲双胍 HC1产品。
噻唑烷二酮衍生物也已在U. S. 4,687,777中有所公开。这些化合物 的组合治疗的疗效被U. S. 5，859,037; 5，952，356; 5,965,584; 6,150,384 和6,172,090进一步公开。然而，这些专利中没有一个公开了具有本发 明优点的药物制剂。
含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的药物制剂已经 在本领域中提出。例如，EPO 0749 751 (在此引入作为参考)说明了一 种包含胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，其可以是噻唑垸二酮化合 物与其他抗糖尿病药物的组合。更具体地，EPO 0 749 751说明了优选
的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药物例如 二甲双胍，苯双胍或丁双胍进行组合，并且进一步地这些药物可以与 常规的赋形剂相结合(混合和/或被包衣)以提供味觉掩蔽或持续释放 的行为。抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合的另一个例子是U. S. 6,011,049，(在此引入作为参考)。该专利说明了一种单一药物组合物， 其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍，以缓慢释放的形式例如渗透 泵或皮下渗透。其它抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合物可以 在U. S. 6,524,621; 6,475,521; 6,451,342和6,153,632以及PCT专利申 请WO 01/35940和WO 01/35941中找到，在此引入作为参考。
本领域中已知WO 99/47125和美国专利US 6,099,862公开了一种 二甲双胍渗透片，其采用立刻释放的包衣，包含一种抗高血糖或一种低血糖药物。
虽然在现有技术中说明了包含一种抗高血糖化合物和噻唑垸二酮衍生物的药剂配方，但是本发明提供了大量现有技术不具有的优点，这将在以下进行描述。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包含第一活性药物的药物制剂，将其进行配制来提供一种受控的或持续释放的释药系统。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本发明进一步提供第二活性药物，其优选为一种噻唑烷二酮衍生物。这里描述的新型药物制剂提供了针对第一和第二活性药物的释药系统以便这两种活性药物的生物可获得性都不会因为食物的存在而降低。
本发明的另一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，其中所述的受控或持续释放机制不受膨胀聚合物的控制，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统。
本发明的又一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统，其能给需要这样治疗的人体或动物提供的所述抗高血糖药物的
连续和非脉冲有效水平为8小时直至24小时。
本发明的另一目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用后的大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约l-4小时时出现噻唑垸二酮衍生物的血浆峰值。
本发明的目的还包括提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放药物核心片的第一活性药物，其具有仅仅一个同性质的渗透核心，其中成分采用常规片剂压制技术制成。
本发明的另一 目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物的释药系统，并且结
7合一种包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系
统，其在使用之后大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约1-4小时时出现噻唑烷二酮衍生物血浆峰值。
本发明的又一目的是提供一种药物制剂，包含作为控制或持续释放成分的抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物作为立刻释放的成分，其中不低于总量85%的噻唑烷二酮衍生物在45分钟或更短时间内从药剂中释放出来。
本发明的另一目的是提供一种结构稳定的药物制剂，其包含作为受控制或持续释放成分的抗高血糖药物和作为立刻释放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相关化合物的总量或杂质在两年的存放之后不高于0.6%并且单独的相关化合物或杂质不高于0.2 %。
发明概述
本发明涉及一种包括第一活性药物，优选抗高血糖药物，和第二活性药物，优选噻唑垸二酮衍生物相结合的药物制剂。更具体地，本发明涉及一种口服药剂，包括第一活性药物，其中含有双胍例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐例如，二甲双胍盐酸盐或二甲双胍盐，其与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物相结合。
前述目的通过包含第一和第二活性药物的药物制剂而实现，其中第一活性药物作为控释核心，优选渗透片，带有或不带有凝胶或膨胀聚合物。第二活性成分是控释核心的一部分或者可以优选地以提供第二活性成分立刻释放的方式与控释核心相结合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中或者可以将第二活性成分可以施加至被包衣或没有被包衣的控释核心上。
在第二活性药物的一个实施方案中，其可以是噻唑烷二酮衍生物，在药物制剂中作为立刻释放的配方，而抗高血糖成分在药物制剂中作为控释配方。药剂组成中的这种立刻释放配方应该提供1-12小时，优选1-4小时的噻唑垸二酮衍生物的血浆峰值水平(Tmax)，而药剂配方的控释部分可以提供8-12小时的抗高血糖成分的血浆峰值水平(Tmax)。
优选地，根据本发明的药物制剂可以一天服用一次，优选在餐内或之后服用，最优选是在晚餐或之后服用。该药物制剂能够在一天之
内提供有效的药物水平，抗高血糖药的血浆峰值(Tmax)在服药之后的8-12小时之间获得。
发明详述
本发明涉及一种药物配方或药物制剂，其包括含有抗高血糖药物的第一活性药物，并结合了包含噻唑垸二酮衍生物的第二活性药物。优选地，抗高血糖药物是双胍，例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐。抗高血糖药物以一种控释方式从片剂核心释放出来，优选带有或不带有凝胶或膨胀聚合物的渗透片剂核心。片剂核心应该包括抗高血糖药物和至少一种药物上可接受的赋形剂。在本发明的片剂核心的一个实施方案中包括抗高血糖药物，粘合剂和吸收增强剂，并且片剂核心优选由聚合物包衣进行包裹以形成包裹片剂的膜且进行钻探(drill)以在膜的每个面上产生一个通路。第二活性药物包含噻唑烷二酮衍生物，且优选地施加于片剂核心的膜上并提供所述噻唑垸二酮衍生物的立客释放或控释。
这里所用的术语抗高血糖药物指的是用于控制或治疗非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)的药物。抗高血糖药物包括双胍例如二甲双胍，苯双胍或丁双胍或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
这里所用的术语噻唑烷二酮衍生物指的是用于控制或治疗NIDDM的药物。这些包括，但不限于，曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮，噻格列酮或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
术语粘合剂指的是任何常规已知药物上可接受的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯乙醇，蜡及其类似物。也可以采用前述粘合剂的混合物。优选的粘合剂是水溶性材料(例如重平均分子量为25,000至3,000,000)的聚乙烯吡咯垸酮。粘合剂可以构成核心总重量的大约0至大约40%并且优选占核心总重量的大约3%至大约15%。在一个实施方案中，在核心中粘合剂的使用是任选的。
9在一个优选实施方案中，核心可以任选地包含吸收增强剂。吸收增强剂可以是本领域常规已知的任何类型吸收增强剂，例如脂肪酸，表面活性剂(阴离子的，阳离子的，两性的)，螯合剂，胆汁盐或其混合物。
一些优选的吸收增强剂的例子是卵磷脂，脂肪酸例如癸酸，油酸和其单酸甘油酯，表面活性剂例如硫酸钠月桂酯钠，牛磺胆酸钠和聚
山梨醇酯80，螯合剂例如柠檬酸，植酸，乙二胺四乙酸(EDTA)和乙烯乙二醇-双(fi-氨乙基醚)-N，N，N,N-四乙酸(EGTA)。核心可以包括基于核心总重量的大约O至大约20%的吸收增强剂而最优选地占核心总重量的大约2%至大约10%。
在本发明的一个实施方案中，其没有使用凝胶或膨胀聚合物，本发明的核心优选通过用粘合剂粒化抗高血糖药物并且加入润滑剂和吸收增强剂进行压制以形成片剂。核心也可以通过滚轴压縮机干燥粒化的核心成分并加入润滑剂压制颗粒以形成片剂。也可采用直接压制以形成片剂。其它常规粒化过程在本领域是已知的。另外，其它赋形剂例如润滑剂，颜料或染料也可以用于本发明的配方。
术语凝胶或膨胀聚合物指的是在水或生物液体存在下能够凝胶，膨胀的聚合物。凝胶或膨胀聚合物的代表性例子是高分子量羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL K100M，其可从Dow Chemical购得)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POLYOX WSR 301， WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它凝胶或膨胀聚合物在美国专利US 4,522,625中有所公开(在此引入作为参考)。
如这里所述形成的核心可以采用膜或持续释放的包衣来进行包衣。可用于形成膜或持续释放包衣的材料是乙基纤维素，纤维素酯，纤维素双酯，纤维素三酯，纤维素醚，纤维素酯醚，纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，纤维素双乙酸酯，纤维素三乙酸酯，醋酸纤维素丙酸盐和醋酸纤维素丁酸酯。其它合适的聚合物在U. S. 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228和4，612，008中有所公开(在此引入作为参考)。最优选的膜或持续释放包衣的材料是醋酸纤维素，其包括39.3至40.3%的酸根浓度，且可从Eastman FineChemicals购得。
在一个可替换的实施方案中，膜或可持续释放的包衣可以包括上述聚合物之一和助溶剂。助溶剂可以提高吸收进入核心的液体体积以使药剂通过通路和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖药物。助溶剂可以是水溶或肠溶材料。用作助溶增强剂材料的优选例子是氯化钠，
氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROLF68， LUTROLF127， LUTROLF108，其可从BASF购得)及其混合物。优选的助溶-增强剂是PEG400。
助溶增强剂也可以是水溶性药物例如二甲双胍或其药物上可接受的盐，或者助溶增强剂可以是肠内的条件下溶解的药物。如果助溶增强剂是一种药物，本发明药物制剂的优点是提供了一种立刻释放的药物，其被选来作为助溶增强剂。
助溶剂占包衣总重量的大约0至大约40%，.最优选占包衣总重量的大约2%至大约20%。从膜或持续释放包衣溶解或滤过助溶剂以在膜或持续释放包衣中形成通道以使得液体进入核心并溶解活性成分。
也可以使用已知的赋形剂，例如可塑剂，形成膜或持续释放包衣。一些已知的可塑剂包括己二酸壬二酸，enzoate，柠檬酸盐，硬脂酸盐，isoebucate，癸二酸盐，三乙基柠檬酸盐，三正丁基拧檬酸盐，醋酸三正丁基柠檬酸盐，柠檬酸酯，以及在Encyclopedia of Polymer Scienceand Technology, Vol, 10 (1969)中所公开的那些(由John Wiley & Sons出版)。优选的可塑剂是三醋酯，乙酰单酸甘油酯，葡萄籽油，橄榄油，芝麻油，醋酸三丁基柠檬酸盐，醋酸三乙基柠檬酸盐，甘油酸山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，三乙基柠檬酸盐，三丁基柠檬酸盐，甘油三丁酸酯等。根据具体的可塑剂，可以使用(以膜或持续释放的包衣的总重量计)大约0至大约25%，优选大约2%至大约15%的可塑剂。
通常，包裹核心的膜或持续释放的包衣构成以核心和包衣总重量计的大约1%至大约10%，优选大约2%至大约5%。
在优选实施方案中，包裹核心的膜或持续释放包衣进一步包含使控释药物从核心释放出来的通路。这里所用的术语通路包括缝隙，口，穿孔，洞，薄弱区域或可腐蚀的元件，如被腐蚀以形成从药物制剂释 放抗高血糖药物的渗透通路的动物骨胶塞。根据本发明所采用的通路
是已知的并且在U.S.3，845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4，783，337和5,071,607中所公开的。
独立于抗高血糖是第二活性药物，优选噻唑烷二酮衍生物。可以 配制该第二活性药物来提供立刻释放的噻唑烷二酮衍生物。在本发明 的一个实施方案中，使用粘合剂和其它药物赋形剂，如吸收增强剂， 表面活性剂，可塑剂，消泡剂及上述的结合，将噻唑烷二酮衍生物以 单层形式加入至包括抗高血糖药物的受控或持续释放的核心中。吸收 增强剂在噻唑烷二酮衍生物层中可以以噻唑烷二酮衍生物重量的大约 30%w/w存在。粘合剂以噻唑烷二酮衍生物重量的大约150%w/w存在。 第二活性药物立刻释放配方可以根据常规手段通过包衣至膜或持续释 放包衣上而加入到单一的药物制剂中。或者，其可以与第一活性药物 通过任何药物上可接受的形式加入到单一药物制剂中。第二活性药物
的加入可以通过但不限于选自以下的过程实现药物分层，叠压，干
压，沉积或印刷。
当噻唑烷二酮衍生物被包衣至渗透片剂核心的膜或持续释放包衣 上时，噻唑垸二酮包衣应该可以采用包衣溶液或悬浮液，该溶液使用 含水溶剂，有机溶剂或两者的混合物。典型的有机溶剂包括丙酮，异 丙醇，甲醇和乙醇。如果采用含水和有机溶剂的混合物，水与有机溶
剂的比例应该为98:2至2:98，优选50:50至2:98，最优选30:70至20:80, 而理想的是大约25:75至20:80。如果采用混合溶剂系统，用于将噻唑 烷二酮衍生物包衣至膜或持续释放包衣上所要求的粘合剂数量可以降 低。例如，从混合溶剂系统中已经成功获得了包衣，其中粘合剂与噻 唑垸二酮衍生物的比例是1:9至1:11。虽然当噻唑烷二酮包衣直接施加 至膜或持续释放包衣上时也可得到可接受的包衣，但优选的方法是在 应用噻唑垸二酮包衣之前先采用密封包衣作为膜或持续释放包衣的第 一包衣。这里所用的密封包衣是不包含活性药物成分并且在水中迅速 分散或溶解的包衣。
噻唑烷二酮包衣溶液或悬浮液还可以包含表面活性剂和孔形成 剂。孔形成剂优选水溶性材料例如氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤 维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，
聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROL F68, LUTROLF127, LUTROLF108，其能从BASF购得)及其混合物。在可 替换的实施方案中，本发明的药物制剂还可以包括有效立释(immediate release)数量的抗高血糖药物.有效立释数量抗高血糖药物可以包衣 至药剂的膜或持续释放包衣上或者其可以加入到膜或持续释放包衣 中。
此外，可以使用各种稀释剂，赋形剂，润滑剂，染料，颜料，分 散剂等等(其在Remington's Pharmaceutical Sciences (1995)中公开)来 使本发明的上述药剂配方最优化。
双胍，例如二甲双胍在药剂中的常规剂量为500mg， 750mg， 850mg，和1000mg。噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮，在药剂中常 规剂量为15mg， 30mg和45mg。本发明打算包含上述有效组合，不提 供每种可能组合的具体实施例以及其各自的剂量数量。
一种药物制剂的优选实施方案将具有如下组成:
第一活性药物 核心
包衣:
第二活性药物
药物
粘合剂
药物
粘合剂
吸收增强
剂
润滑剂
聚合物 助溶剂 可塑剂
数量(核心的％)
50-98%
0.1-40%
0-20%
0-5%
50-99%
0-40%
0-25%
数量(总药物制剂的％)
0.1-20%
0.1-30%
(优选75-95%) (优选3-15%) (2优选-10%)
(优选0.5-1%)
(7优选5-95%) (优选2-20%) (优选2-15%)
(优选1-10%) (优选1-15%)表面活性剂0-20% (优选0.1-15%)
孔形成剂 0-25% (优选0.1-15%)
聚合物(任选)0-30% (优选0.1-20%)
根据本发明制备的药物制剂在采用USP2型仪器在75rpm， 900ml 的模拟肠液中(pH7.5磷酸缓冲液)和37"C下表现出以下溶解特点 (profile X.
第一活性药物的释放
时间c小时)%释放
20-25%(优选0-15%)
410-45%(优选20-40%)
830-90%(优选45-90°/。)
12NLT 50%(优选NLT600/0)
16NLT 60%(优选NLT 70%)
20NLT 70%(优选NLT80n/。)
NLT=不低于
第二活性药物的释放
时间(小时)％释放 0.5 NLT 60% (优选NLT 75%)
已经发现在药物制剂的噻唑烷二酮成分中所选择的赋形剂能极大 影响噻唑垸二酮的释放特性，效力和稳定性。因此，在本发明可替换 的实施方案中，对本发明噻唑垸二酮成分的组成应该进行选择以使不 低于85%，优选不低于90%和最优选不低于95%的噻唑烷二酮从药物 制剂中释放的时间在45分钟之内，优选在40分钟之内和最优选在30 分钟之内，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm， 37°C 和900ml的0.3MKC1-HC1缓冲液，pH2.0中检测的。
对用于药物制剂中的噻唑烷二酮成分中的赋形剂应该进行选择以 使在最后的药物制剂中噻唑烷二酮相关化合物或杂质的总量不高于 0.6%，优选不高于0.5%和最优选不高于0.25%并且每种单独噻唑烷二 酮相关化合物或杂质在最后的药物制剂中不高于0.25%，优选不高于0.2%和最优选不高于0.1%。在最后药物制剂中的噻唑烷二酮相关化合 物或杂质通过高效液相色谱(HPLC)利用YMC-ODS-AQ， 5jim， 120A， 4.6 x 250mm或等体积柱，0.1M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流动相，大约40ul注射体积，0.7mL/min流速，25i:柱温度和269 nm UV
检测仪的波长下进行确定。
具体实施例方式
以下提供的例子仅用于说明而非表示限制。
实施例1
包含850mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制 备如下所述
第一活性药物
I.核心 (％核心组成) 二甲双胍HC1 卯.54% 聚乙烯吡咯酮K-301， USP 4.38% 三碱磷酸钠 4.58% 硬脂酸镁 0.5% 1大约分子量=50，000;
动力学粘度(20 °ClO%w/v溶液中)=5. 5-8. 5mPa-s。
(a) 颗粒化
将二甲双胍HCI通过一个40目筛来除去结块，然后将它收集在 一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、K-30和三碱磷 酸钠溶解在纯水中。将除去结块的二甲双胍HC1加入到一个顶喷流化 床造粒器中并且通过在以下条件下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结 合溶液而形成颗粒，所述条件为进口空气温度50-70°C;喷雾空气压1-3 bars及喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于 2%。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b) 成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HC1颗粒混
15合大约五(5)分钟。混合后，将颗粒在装备有15/32"环标准凹形打孔器 (具有大约lmm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压縮机上 压制。
如上所述，所述的孔可通过制药领域采用的任何常规方式进行。 (c)密封包衣(任选的)
可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先将欧巴 代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来封包衣核心片。然后，将所 得的欧巴代溶液在如下利用盘状包衣器喷洒在核心片上，所述条件条 件为排出空气温度38-42"C;喷雾压力28-40psi和喷洒速率10-15 ml/min。将核心片用密封溶液包衣直至获得大约2-4%的理论包衣水 平。
II膜 (％膜组成) 醋酸纤维素(398-10) 2 85% 三醋酯 5% PEG 400 10% 2醋酸浓度39.3-40. 3% (a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀桨器搅拌。将聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌直至获得澄清溶 液。随后，将所述澄清膜包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷 洒至密封包衣片上，所述条件为生产温度16-22'C;喷雾压力大约为 3bar和喷洒率为120-150ml/min。将所述密封的核心片采用密封溶液进 行包衣直至获得大约3%的理论包衣水平。 III.第二活性药物层 (％第二成分组成)
批格列酮HC1 43.5% Tween 80 2.0% 丙基甲基纤维素 54.5%
将Tween80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。随后将吡格列酮 HC1分散在此溶液中。将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣片上。
实施例2
16包含850 mg二甲双胍HC1和15 mg吡格列酮的控制释放片剂 的制备如下所述 第一活性药物
I. 核心
二甲双胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-卯s,USP 硫酸钠月桂酯 硬脂酸镁
(%核心组成) 88. 555% 6.368% 4.577% 0. 5%
3大约分子量=1 ，000， 000,
动力学粘度(10% w/v溶液)20"C下300-700mPa-s。
(a) 颗粒化
将二甲双胍HCI和硫酸钠月桂酯通过一个40目筛来除去结块，然 后将它收集在一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、 K-30和三碱磷酸钠溶解在纯水中。然后将除去结块的二甲双胍HC1和 硫酸钠月桂酯加入到一个顶喷流化床造粒器中，并且通过在以下条件 下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结合溶液而形成颗粒，所述条件为 进口空气温度50-70°C;喷雾空气压1-3 bars和喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，就将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于 2%。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b) 成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HC1颗粒混 合大约五(5)分钟。混合后,将颗粒在装备有15/32"环形标准凹形打孔器 (具有大约lmm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压縮机上 压制。
如上所述，孔的形成可通过制药领域采用的任何常规方式进行。
(c) 密封包衣(任选的)
核心片可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先 将欧巴代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来进行密封包衣。随后 将所述的欧巴代溶液在如下条件下利用盘状包衣器喷洒在核心片上， 所述条件为排出空气温度为38-42°C;喷雾压力为28-40psi和喷洒速 率10-15 ml/min。核心片采用密封溶液进行包衣直至获得大约2%的理论包衣水平。
II膜 (％膜组成)
醋酸纤维素(398-10)4 85%
三醋酯 5% PEG 400 10% 4醋酸浓度39.3-40.3%
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀桨器搅拌。将聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌。随后将膜包衣 溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷洒到密封包衣片上，所述条件 为生产温度16-22。C;喷雾压力大约3bars和喷洒率为120-150ml/min。 将密封的核心片包衣到获得大约3%的理论包衣水平。 III.第二活性药物层 (％第二成分组成) 吡格列酮HC1 43.5% Tween80 2.0% 羟丙基甲基纤维素 54.5%
将Tween80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。然后将吡格列酮 HC1分散在此溶液中。然后将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣的片上。
实施例3
包含500mg二甲双胍HC1和15 mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述
I.第一活性药物
500 mg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备， 除了在成片过程中使用化合物杯状工具。所述的500mg二甲双胍膜包 衣片具有如下组成-核心
二甲双胍HC1 500mg/片 聚乙烯吡咯酮K-90，USP 35.96 mg/片
硫酸钠月桂酯，NF 25.84 mg/片
硬脂酸镁，NF 2.82 mg/片密封包衣
欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣
醋酸纤维素，398-10, NF 三醋酯，USP 聚乙烯乙二醇400, NF
23.53 mg/片
23.56 mg/片 1.39 mg/片 2.77 mg/片 615.87 mg/片
II.第二活性药物层
将立释量的吡格列酮HCL施加到步骤1制备的500 mg 二甲双胍 HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成
615. 87mg/片
16.53 mg/片 2.0mg/片 15.0mg/片 8. 47 mg/片
10. Omg/片
二甲双胍HC1膜包衣 吡格列酮包衣
吡格列酮HC1
Tween 80
交联聚乙烯吡咯烷酮XL 欧巴代透明(YS-1-7006)
彩色包衣
欧巴代白 上光包衣
Candelilla蜡粉末 2.0 mg/片
将吡格列酮包衣直接施加至500 mg二甲双胍HC1膜包衣片上。 通过采用匀浆器将0.252 kg欧巴代透明、0.269 kg交联聚乙烯吡咯烷 酮XL和0.036 kg Tween 80溶解在9.908 kg纯水中来制备吡格列酮包 衣。 一旦这些成分溶解，将0.296 kg吡格列酮HC1分散入溶液中并且 均质化。随后利用一个24"0'HaraLabcoatl11盘状包衣器在如下条件下 将均质化的分散液直接施加至500 mg 二甲双胍HC1膜包衣片上，所 述条件为
喷洒率 15-27 mL/min
逸出温度 42-47 °C
喷雾空气压 25 psi
转盘速度 5-9 rpm
19进口空气流 300-400 CFM一旦将吡格列酮包衣施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上，就 将欧巴代白的美观的或彩色的包衣施加到吡格列酮包衣片上。彩色的 包衣通过在1.791 kg纯水中分散0.179kg欧巴代白来制备。利用一个 24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器在如下条件下将欧巴代白悬浮液直接 施加至吡格列酮包衣片上，所述条件为喷洒率 20-35 mL/min逸出温度 35-45°C 喷雾空气压 25psi 转盘速度 9 rpm进口空气流 390-500 CFM一旦施加了彩色包衣，则药片就采用0.036 kg Candelilla蜡粉末进 行上光。实施例4包含500mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述I. 第一活性药物500mg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备，除 了在成片过程中使用化合物杯状工具。500mg 二甲双胍膜包衣的片剂 具有如下组成 核心二甲双胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-90,USP 硫酸钠月桂酯，NF 硬脂酸镁,NF 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纤维素,398-10， NF 三醋酯,USP500 mg/片 35. 96 mg/片 25.84 mg/片 2.82 mg/片23,53 mg/片23.56 mg/片 1.39mg/片聚乙烯乙二醇400, NF 2.77mg/片 总重量 615.87mg/片 IL第二活性药物层的形成将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的500mg 二甲 双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成二甲双胍HCI膜包衣片 密封包衣欧巴代透明(YS隱1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HCITween80氯化钠欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣欧巴代白 上光包衣Candelilla蜡615.87 mg/片13.8 mg/片16.53 mg/片 2.0 mg/片 4.27 mg/片 2.0 mg/片8.10mg/片0.20 mg/片通过在2.576kg纯水中溶解0.258 kg欧巴代透明来制备密封包衣 的溶液，将制成的溶液利用一个24"0'HaraLabcoatm盘状包衣器喷洒 至大约12.088kg的500mg膜包衣二甲双胍HCl片剂核心上。密封的 包衣采用如下条件施加喷洒率 20-35 mL/min逸出温度 35-45°C 喷雾空气压 25 psi转盘速度 9 rpm进口空气流 390-500 CFM将吡格列酮包衣施加至500 mg密封包衣的二甲双胍HC1膜包衣 片上。通过使用匀浆器将0.040 kg欧巴代透明、0.085 kg氯化钠和0.040 kg Tween 80溶解在4.915 kg纯水中来制备吡格列酮包衣。 一旦这些 成分溶解，将0.328 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。随后 采用一个24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将均质化的分散液在如下条件下直接施加至500 mg 二甲双胍HC1膜包衣片上 喷洒率 10-30mL/gun/min进口空气流 250-450 CFM.一旦将吡格列酮包衣施加至密封包衣的500mg 二甲双胍HCL膜 包衣片上，就将欧巴代白的美观的或彩色包衣施加至吡格列酮包衣片 上。通过将0.159 kg欧巴代白分散在1.585kg纯水中来制备彩色包衣。 将欧巴代白悬浮液在与前述应用于密封包衣的相似条件下施加至吡格 列酮包衣片上。一旦施加彩色包衣，则药片就采用0.004 kg的Candelilla 蜡粉末上光。包含lOOOmg 二甲双胍HC1和30mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述 I. 第一活性药物lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述的进行制备。 所述的lOOOmg二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成 核心二甲双胍HC1 1000 mg/片聚乙烯吡咯酮K-90, USP 78. 0 mg/片硫酸钠月桂酯，NF 51.69 mg/片硬脂酸镁,NF 5.66 mg/片密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 47.05 mg/片实施例5膜包衣醋酸纤维素，398-10,NF 三醋酯,USP 聚乙烯乙二醇400,NF15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片22总重量 1201.0 mg/片II.第二活性药物将一种立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的lOOOmg 二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成1201.0 mg/片16.0 mg/片33.06 mg/片 4.27 mg/片 3.0 mg/片20.27 mg/片0.40 mg/片二甲双胍HC1膜包衣片 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HC1氯化钠欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣欧巴代II白(Y扁22國7719) 上光包衣Candelilla蜡粉末通过将0.174kg欧巴代透明分散在3.478kg乙醇中来制备密封包衣 溶液，并且将分散体混合15分钟。随后使用一个24"0'HaraLabcoatni 盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.174kg的100 mg 二甲双胍HC1膜包 衣片上。采用如下条件将密封包衣施加至1000mg二甲双胍HCl膜包 衣片上喷洒率 10-30 ml/gun/min逸出温度 25-45°C 喷雾空气压 20-40 psi转盘速度 6-12 rpms成型空气压 20-40 psi进口空气流 250-450 CFM随后，将吡格列酮包衣施加至1000mg密封包衣的二甲双胍HC1 膜包衣片上。通过利用一个匀浆器将0.036 kg欧巴代透明和0.046 kg 氯化钠溶解在5.344 kg乙醇中来制备吡格列酮包衣。 一旦这些成分溶 解， 将0.359 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。均质化的分散液随后采用一 24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器在如下条件下施 加至密封包衣的1000mg二甲双胍HC1膜包衣片上喷洒率 10-30mL/gun/min逸出温度 25-45 °C喷雾空气压 20-40 psi转盘速度 6-12 rpm成型空气压 20-40 psi进口空气流 250-450 CFM一旦施加了吡格列酮包衣，就将欧巴代II白的美观的或彩色的包 衣施加至吡格列酮包衣片上。通过在4.407 kg乙醇中分散0.220 kg欧 巴代II白来制备彩色包衣。然后将欧巴代n白悬浮液在与前述应用于 密封包衣的相似条件下施加至吡格列酮包衣片上。 一旦施加了彩色包 衣，则药片采用0.004 kg的Canddilla蜡粉末上光。6含有lOOOmg 二甲双胍HC1和30mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述I.第一活性药物lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述进行制备。 lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成 核心二甲双胍HC1聚乙烯吡咯酮K-90,USP硫酸钠月桂酯,NF硬脂酸镁,NF 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纤维素，398-10，NF三醋酯,USP聚乙烯乙二醇400,NF1000 mg/片 78.0 mg/片 51.69 mg/片 5.65 mg/片47.05 mg/片15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片24总重量 1201.0 mg/片
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的1000mg二甲 双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成 二甲双胍HC1膜包衣片 密封包衣
欧巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣
1201.0 mg/片 21.0mg/片
吡格列酮HC1 氯化钠
欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣
欧巴代II白(Y-22-7719) 上光包衣
Candelilla蜡粉末
33.06mg/片 5.0 mg/片 3.7 mg/片
21.54 mg/片
0.40 mg/片
将密封包衣施加至1000mg 二甲双胍HC1膜包衣片上。通过在 4.573kg乙醇USP中分散0.229kg欧巴代透明来制备密封包衣，并且混 合分散体15分钟。然后，采用一个在固定床的顶端带有4士2"系列喷 嘴头的24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.08kg的 1000mg二甲双胍HC1片剂核心上，且条件如下
喷洒率 25 ± 1 OmL/gun/min
逸出温度 25C±5°C 喷雾空气压 10-40 psi
转盘速度 4-9 rpm
提供空气流 200土100CFM 成型空气压 10-40 psi
将密封包衣分散液连续搅拌直至在包衣过程中用尽。 随后，将吡格列酮包衣施加至密封包衣的1000 mg二甲双胍HCl 膜包衣片上。通过将4.434 kg乙醇USP和1.250 kg纯水混合(乙醇 与纯水比例大约为78:22)并缓慢将0.040kg的欧巴代透明分散进入溶 剂混合物中来制备吡格列酮包衣。 一旦欧巴代透明被分散，就将其均质化10分钟。 一旦欧巴代透明分散液均质化后，就将0.054kg的氯化 钠加入到分散液中并且均质化大约2分钟。在氯化钠被均质化之后， 将0.360kg吡格列酮HCI缓慢分散进入溶剂混合物中并随后均质化大 约10分钟。吡格列酮HC1 —被均质化，就从混合容器中取出匀浆器 并以一个空气混合器替换，再混合15分钟。将吡格列酮悬浮液搅泮直 至悬浮液在包衣过程中用尽。采用一个在固定床的顶端带有4±2"系 列喷嘴头的24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将吡格列酮HC1悬浮液 施加至密封包衣包裹的1000mg二甲双胍HCl片剂核心上且条件如下
喷洒率 25 ± 10 mL/gun/min
逸出温度 25±5°C
喷雾空气压 10-40 psi
转盘速度 4-9 rpms
成型空气压 10-40 psi
提供空气流 200 ± 100 CFM
一旦美观的包衣悬浮液耗尽，就将药片在包衣盘中干燥大约5分 钟，其中转盘速度大约为2-8rpms，而溢出温度为25±5°C。 一旦药片 干燥，关闭排出空气并且将转盘速度调整至大约3-4rpms，并且将 0.004kg已经通过60目筛的Candellia蜡粉末撒布在药片上。在药片在 蜡中滚动大约5分钟之后，将排出空气打开并且将药片再滚动10分钟。
最终上光的药片当采用USP仪器1型在100rpm、 pH2.0的HCl-0.3MKCI缓冲液中检测时，显示具有如下的吡格列酮HC1溶解性质
时间 ％释放的吡格列酮 lOmin. 42% 20 min 79% 30 min 95% 45min 102%
最终上光的药片当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ， 5jim、 120A、 4.6x250mm柱、0.1 M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1)流动相、 40jiL注射体积、0.7 mL/min流速、25。C柱温度和用于UV检测仪的269 nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称 相对保留时间 数量(％)RS-1 0.7 N. D*.
吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=未检测的
RS-1为(+A)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-5-羟基-2， 4-
噻唑垸二酮。
RS-2为(z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑垸二酮。
RS-3为(+/-)-5-^-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-3-[2-(5-乙 -2-吡啶基)乙基]-2, 4-噻唑烷二酮。
RS-4为(+/-)-乙基-2-甲氨酰基-3-[4-[2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯 基-]丙酸盐。
RS-5为乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐。 将最终上光的药片装在100 cc HDPE瓶中，该瓶中其包含一个(l) 2g的SORB-IT干燥剂罐，其在40'C和75%相对湿度这样的加速稳定 条件下保持三个月。储存之后，检测最终上光药片并且采用USP l型 仪器在100 rpm、 pH 2.0的HC1-0. 3M KC1缓冲液中检测时显示具有 以下吡格列酮HC1溶解性质
时间 ％释放的吡格列酮
lOmin. 38%
20 min 73%
30 min 92%
45min 101%
储存后的最终上光的药片通HPLC采用YMC-ODS-AQ、 5jmi、 120A、 4.6x250 mm柱、0.1 M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流动相、40|iL注射体积、0.7mL/min流速、25。C柱温度和用于UV检 测仪的269 nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称 相对保留时间 数量(％)
RS-1 0.7 N. D. *吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS画5 2.8 0.04
*N.D.=未检测
虽然为了公开本发明介绍了一定的优选和可替代的实施例，但是 对于本领域技术人员来说可以对已公开的实施例进行变化。因此，权 利要求书将覆盖所有本发明的实施例和变化，并且所述变化不脱离本 发明的保护范围和精神。
权利要求
1.一种药物制剂，所述药物制剂包括(a)包含二甲双胍盐酸盐的控释渗透片核心，其在采用USP2型仪器在75rpm，900ml的pH7.5的模拟肠液中和37℃下表现出以下溶解特点，2小时后释放出0-25％的二甲双胍盐酸盐；4小时后释放出10-45％的二甲双胍盐酸盐；8小时后释放出30-90％的二甲双胍盐酸盐；12小时后释放出不低于50％的二甲双胍盐酸盐；16小时后释放出不低于60％的二甲双胍盐酸盐；和20小时后释放出不低于70％的二甲双胍盐酸盐；和(b)包裹所述核心的立释匹格列酮盐酸盐层，其包含不低于90％的匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3M KCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的，且所述制剂包含不大于0.25％的下列化合物(i)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮；(ii)(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(iii)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv)(+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1缓冲液，pH2.0下检测的。
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1缓冲液，pH 2.0下检测的。
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述渗透片核心不含任 何凝胶或膨胀聚合物。
5. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述渗透片核心在采用 USP2型仪器在75rpm， 900ml的pH7.5的模拟肠液中和37'C下 表现出以下溶解特点，2小时后释放出0-15%的二甲双胍盐酸盐；4小时后释放出20-40%的二甲双胍盐酸盐；8小时后释放出45-90%的二甲双胍盐酸盐；12小时后释放出不低于60%的二甲双胍盐酸盐；16小时后释放出不低于70%的二甲双胍盐酸盐；和20小时后释放出不低于80%的二甲双胍盐酸盐。
6. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含不大于0.2%的下列化 合物(i ) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2,4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑垸二酮；(iii) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]节基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2,4-噻唑垸二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基-]丙酸酯；和(v )乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
7. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含不大于0.1%的下列化合物(i ) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮；(iii) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-;i丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
全文摘要
本发明公开并描述了一种包括含有抗高血糖药的控释成分，并结合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的药物制剂。
文档编号A61K9/22GK101675929SQ20091018117
公开日2010年3月24日 申请日期2004年2月12日 优先权日2003年9月19日
发明者A·南贾, J·卡迪纳尔, R·I·戈德法布, U·哥西普拉帕 申请人:安壮奇实验室公司
技术领域：
本发明涉及包含抗高血糖药物并结合噻唑烷二酮衍生物的药物制 剂。更具体地，本发明涉及一种包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的口服 药剂，双胍可以是例如，二甲双胍或丁双胍或其药物可接受的盐，例 如二甲双胍盐酸盐或在美国专利U. S. 3,957,853和4,080,472中描述的 二甲双胍盐，其在此引入作为参考，噻唑烷二酮衍生物可以是U. S. 4,687,777中所公开的，在此引入作为参考.
背景技术：
许多技术被用来提供受控和延长释放的药物制剂以便维持有效的 血清药剂水平并且使缺乏患者适应性引起的药物副作用减至最小。
例如，已经公开了由半渗透膜包裹的具有渗透活性的药物核心的 缓释片。这些片剂的作用机制是通过使一种流体的水性成分(例如胃 或肠液)透过包衣膜并溶解活性成分因而导致药物溶液能够通过包衣 膜中的通路而被释放出来。或者，如果活性成分在渗透液体中不可溶， 那么其可以由一种膨胀剂例如水凝胶推动通过通路。这样的渗透片系 统的一些典型例子可在美国专利U. S. 3,845,770; 3，916，899; 4,034,758; 4,077,407和4,783,337中找到。US 3，952，741说明了一种渗透设备，其 中活性剂只有在足够的压力下在膜内使膜的薄弱部分破裂后才能从半 透膜包裹的核心中释放出来。
5以上引用专利中公开的基础渗透设备长期以来在提供更强的活性
成分的释放控制上得到改进。例如，U. S. 4,777,049和4,851,229公开 了一种半透壁包裹核心的渗透制剂。该核心包含一种活性成分和一种 调节剂，其中调节剂使活性成分在半透膜的通路中以脉冲方式释放。 其它改进包括对包裹活性核心的半透膜进行的改性，例如改变形成膜 的成分比例，例如U. S. 5,178,867; 4,587,117和4，522，625，或提高包 裹活性核心的包衣数量，例如U. S. 5,650,170和4,892,739。
特定的控制或持续释放配方采用抗高血糖药物(例如二甲双胍盐 酸盐)来限定膨胀或凝胶剂的使用以控制药物制剂中药物的释放。这 种有限的研究在WO 96/08243有所说明并且被GLUCOPHAGE XR 产品采用，其为可从Bristol-Myers Squibb Co.购得的一种控释二甲双胍 HC1产品。
噻唑烷二酮衍生物也已在U. S. 4,687,777中有所公开。这些化合物 的组合治疗的疗效被U. S. 5，859,037; 5，952，356; 5,965,584; 6,150,384 和6,172,090进一步公开。然而，这些专利中没有一个公开了具有本发 明优点的药物制剂。
含有抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合物的药物制剂已经 在本领域中提出。例如，EPO 0749 751 (在此引入作为参考)说明了一 种包含胰岛素敏感性增强剂的药物组合物，其可以是噻唑垸二酮化合 物与其他抗糖尿病药物的组合。更具体地，EPO 0 749 751说明了优选
的胰岛素敏感性增强剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药物例如 二甲双胍，苯双胍或丁双胍进行组合，并且进一步地这些药物可以与 常规的赋形剂相结合(混合和/或被包衣)以提供味觉掩蔽或持续释放 的行为。抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合的另一个例子是U. S. 6,011,049，(在此引入作为参考)。该专利说明了一种单一药物组合物， 其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍，以缓慢释放的形式例如渗透 泵或皮下渗透。其它抗高血糖药物和噻唑垸二酮衍生物的组合物可以 在U. S. 6,524,621; 6,475,521; 6,451,342和6,153,632以及PCT专利申 请WO 01/35940和WO 01/35941中找到，在此引入作为参考。
本领域中已知WO 99/47125和美国专利US 6,099,862公开了一种 二甲双胍渗透片，其采用立刻释放的包衣，包含一种抗高血糖或一种低血糖药物。
虽然在现有技术中说明了包含一种抗高血糖化合物和噻唑垸二酮衍生物的药剂配方，但是本发明提供了大量现有技术不具有的优点，这将在以下进行描述。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种包含第一活性药物的药物制剂，将其进行配制来提供一种受控的或持续释放的释药系统。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本发明进一步提供第二活性药物，其优选为一种噻唑烷二酮衍生物。这里描述的新型药物制剂提供了针对第一和第二活性药物的释药系统以便这两种活性药物的生物可获得性都不会因为食物的存在而降低。
本发明的另一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，其中所述的受控或持续释放机制不受膨胀聚合物的控制，并且结合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统。
本发明的又一目的是提供一种如上所述的药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放配方的第一活性药物的释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药的释药系统，其能给需要这样治疗的人体或动物提供的所述抗高血糖药物的
连续和非脉冲有效水平为8小时直至24小时。
本发明的另一目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物释药系统，并且结合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系统，其在使用后的大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约l-4小时时出现噻唑垸二酮衍生物的血浆峰值。
本发明的目的还包括提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放药物核心片的第一活性药物，其具有仅仅一个同性质的渗透核心，其中成分采用常规片剂压制技术制成。
本发明的另一 目的是提供一种药物制剂，其包含作为针对抗高血糖化合物的控制或持续释放形式的第一活性药物的释药系统，并且结
7合一种包含噻唑烷二酮衍生物的立刻释放的第二活性药物的释药系
统，其在使用之后大约8-12小时时得到抗高血糖药物的血浆峰值，且在服药之后大约1-4小时时出现噻唑烷二酮衍生物血浆峰值。
本发明的又一目的是提供一种药物制剂，包含作为控制或持续释放成分的抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物作为立刻释放的成分，其中不低于总量85%的噻唑烷二酮衍生物在45分钟或更短时间内从药剂中释放出来。
本发明的另一目的是提供一种结构稳定的药物制剂，其包含作为受控制或持续释放成分的抗高血糖药物和作为立刻释放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相关化合物的总量或杂质在两年的存放之后不高于0.6%并且单独的相关化合物或杂质不高于0.2 %。
发明概述
本发明涉及一种包括第一活性药物，优选抗高血糖药物，和第二活性药物，优选噻唑垸二酮衍生物相结合的药物制剂。更具体地，本发明涉及一种口服药剂，包括第一活性药物，其中含有双胍例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐例如，二甲双胍盐酸盐或二甲双胍盐，其与包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物相结合。
前述目的通过包含第一和第二活性药物的药物制剂而实现，其中第一活性药物作为控释核心，优选渗透片，带有或不带有凝胶或膨胀聚合物。第二活性成分是控释核心的一部分或者可以优选地以提供第二活性成分立刻释放的方式与控释核心相结合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中或者可以将第二活性成分可以施加至被包衣或没有被包衣的控释核心上。
在第二活性药物的一个实施方案中，其可以是噻唑烷二酮衍生物，在药物制剂中作为立刻释放的配方，而抗高血糖成分在药物制剂中作为控释配方。药剂组成中的这种立刻释放配方应该提供1-12小时，优选1-4小时的噻唑垸二酮衍生物的血浆峰值水平(Tmax)，而药剂配方的控释部分可以提供8-12小时的抗高血糖成分的血浆峰值水平(Tmax)。
优选地，根据本发明的药物制剂可以一天服用一次，优选在餐内或之后服用，最优选是在晚餐或之后服用。该药物制剂能够在一天之
内提供有效的药物水平，抗高血糖药的血浆峰值(Tmax)在服药之后的8-12小时之间获得。
发明详述
本发明涉及一种药物配方或药物制剂，其包括含有抗高血糖药物的第一活性药物，并结合了包含噻唑垸二酮衍生物的第二活性药物。优选地，抗高血糖药物是双胍，例如二甲双胍或丁双胍或其药物上可接受的盐。抗高血糖药物以一种控释方式从片剂核心释放出来，优选带有或不带有凝胶或膨胀聚合物的渗透片剂核心。片剂核心应该包括抗高血糖药物和至少一种药物上可接受的赋形剂。在本发明的片剂核心的一个实施方案中包括抗高血糖药物，粘合剂和吸收增强剂，并且片剂核心优选由聚合物包衣进行包裹以形成包裹片剂的膜且进行钻探(drill)以在膜的每个面上产生一个通路。第二活性药物包含噻唑烷二酮衍生物，且优选地施加于片剂核心的膜上并提供所述噻唑垸二酮衍生物的立客释放或控释。
这里所用的术语抗高血糖药物指的是用于控制或治疗非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)的药物。抗高血糖药物包括双胍例如二甲双胍，苯双胍或丁双胍或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
这里所用的术语噻唑烷二酮衍生物指的是用于控制或治疗NIDDM的药物。这些包括，但不限于，曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮，噻格列酮或其类似物，以及药物上可接受的盐，同分异构体或其衍生物。
术语粘合剂指的是任何常规已知药物上可接受的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯乙醇，蜡及其类似物。也可以采用前述粘合剂的混合物。优选的粘合剂是水溶性材料(例如重平均分子量为25,000至3,000,000)的聚乙烯吡咯垸酮。粘合剂可以构成核心总重量的大约0至大约40%并且优选占核心总重量的大约3%至大约15%。在一个实施方案中，在核心中粘合剂的使用是任选的。
9在一个优选实施方案中，核心可以任选地包含吸收增强剂。吸收增强剂可以是本领域常规已知的任何类型吸收增强剂，例如脂肪酸，表面活性剂(阴离子的，阳离子的，两性的)，螯合剂，胆汁盐或其混合物。
一些优选的吸收增强剂的例子是卵磷脂，脂肪酸例如癸酸，油酸和其单酸甘油酯，表面活性剂例如硫酸钠月桂酯钠，牛磺胆酸钠和聚
山梨醇酯80，螯合剂例如柠檬酸，植酸，乙二胺四乙酸(EDTA)和乙烯乙二醇-双(fi-氨乙基醚)-N，N，N,N-四乙酸(EGTA)。核心可以包括基于核心总重量的大约O至大约20%的吸收增强剂而最优选地占核心总重量的大约2%至大约10%。
在本发明的一个实施方案中，其没有使用凝胶或膨胀聚合物，本发明的核心优选通过用粘合剂粒化抗高血糖药物并且加入润滑剂和吸收增强剂进行压制以形成片剂。核心也可以通过滚轴压縮机干燥粒化的核心成分并加入润滑剂压制颗粒以形成片剂。也可采用直接压制以形成片剂。其它常规粒化过程在本领域是已知的。另外，其它赋形剂例如润滑剂，颜料或染料也可以用于本发明的配方。
术语凝胶或膨胀聚合物指的是在水或生物液体存在下能够凝胶，膨胀的聚合物。凝胶或膨胀聚合物的代表性例子是高分子量羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL K100M，其可从Dow Chemical购得)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POLYOX WSR 301， WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它凝胶或膨胀聚合物在美国专利US 4,522,625中有所公开(在此引入作为参考)。
如这里所述形成的核心可以采用膜或持续释放的包衣来进行包衣。可用于形成膜或持续释放包衣的材料是乙基纤维素，纤维素酯，纤维素双酯，纤维素三酯，纤维素醚，纤维素酯醚，纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，纤维素双乙酸酯，纤维素三乙酸酯，醋酸纤维素丙酸盐和醋酸纤维素丁酸酯。其它合适的聚合物在U. S. 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228和4，612，008中有所公开(在此引入作为参考)。最优选的膜或持续释放包衣的材料是醋酸纤维素，其包括39.3至40.3%的酸根浓度，且可从Eastman FineChemicals购得。
在一个可替换的实施方案中，膜或可持续释放的包衣可以包括上述聚合物之一和助溶剂。助溶剂可以提高吸收进入核心的液体体积以使药剂通过通路和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖药物。助溶剂可以是水溶或肠溶材料。用作助溶增强剂材料的优选例子是氯化钠，
氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROLF68， LUTROLF127， LUTROLF108，其可从BASF购得)及其混合物。优选的助溶-增强剂是PEG400。
助溶增强剂也可以是水溶性药物例如二甲双胍或其药物上可接受的盐，或者助溶增强剂可以是肠内的条件下溶解的药物。如果助溶增强剂是一种药物，本发明药物制剂的优点是提供了一种立刻释放的药物，其被选来作为助溶增强剂。
助溶剂占包衣总重量的大约0至大约40%，.最优选占包衣总重量的大约2%至大约20%。从膜或持续释放包衣溶解或滤过助溶剂以在膜或持续释放包衣中形成通道以使得液体进入核心并溶解活性成分。
也可以使用已知的赋形剂，例如可塑剂，形成膜或持续释放包衣。一些已知的可塑剂包括己二酸壬二酸，enzoate，柠檬酸盐，硬脂酸盐，isoebucate，癸二酸盐，三乙基柠檬酸盐，三正丁基拧檬酸盐，醋酸三正丁基柠檬酸盐，柠檬酸酯，以及在Encyclopedia of Polymer Scienceand Technology, Vol, 10 (1969)中所公开的那些(由John Wiley & Sons出版)。优选的可塑剂是三醋酯，乙酰单酸甘油酯，葡萄籽油，橄榄油，芝麻油，醋酸三丁基柠檬酸盐，醋酸三乙基柠檬酸盐，甘油酸山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，三乙基柠檬酸盐，三丁基柠檬酸盐，甘油三丁酸酯等。根据具体的可塑剂，可以使用(以膜或持续释放的包衣的总重量计)大约0至大约25%，优选大约2%至大约15%的可塑剂。
通常，包裹核心的膜或持续释放的包衣构成以核心和包衣总重量计的大约1%至大约10%，优选大约2%至大约5%。
在优选实施方案中，包裹核心的膜或持续释放包衣进一步包含使控释药物从核心释放出来的通路。这里所用的术语通路包括缝隙，口，穿孔，洞，薄弱区域或可腐蚀的元件，如被腐蚀以形成从药物制剂释 放抗高血糖药物的渗透通路的动物骨胶塞。根据本发明所采用的通路
是已知的并且在U.S.3，845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4，783，337和5,071,607中所公开的。
独立于抗高血糖是第二活性药物，优选噻唑烷二酮衍生物。可以 配制该第二活性药物来提供立刻释放的噻唑烷二酮衍生物。在本发明 的一个实施方案中，使用粘合剂和其它药物赋形剂，如吸收增强剂， 表面活性剂，可塑剂，消泡剂及上述的结合，将噻唑烷二酮衍生物以 单层形式加入至包括抗高血糖药物的受控或持续释放的核心中。吸收 增强剂在噻唑烷二酮衍生物层中可以以噻唑烷二酮衍生物重量的大约 30%w/w存在。粘合剂以噻唑烷二酮衍生物重量的大约150%w/w存在。 第二活性药物立刻释放配方可以根据常规手段通过包衣至膜或持续释 放包衣上而加入到单一的药物制剂中。或者，其可以与第一活性药物 通过任何药物上可接受的形式加入到单一药物制剂中。第二活性药物
的加入可以通过但不限于选自以下的过程实现药物分层，叠压，干
压，沉积或印刷。
当噻唑烷二酮衍生物被包衣至渗透片剂核心的膜或持续释放包衣 上时，噻唑垸二酮包衣应该可以采用包衣溶液或悬浮液，该溶液使用 含水溶剂，有机溶剂或两者的混合物。典型的有机溶剂包括丙酮，异 丙醇，甲醇和乙醇。如果采用含水和有机溶剂的混合物，水与有机溶
剂的比例应该为98:2至2:98，优选50:50至2:98，最优选30:70至20:80, 而理想的是大约25:75至20:80。如果采用混合溶剂系统，用于将噻唑 烷二酮衍生物包衣至膜或持续释放包衣上所要求的粘合剂数量可以降 低。例如，从混合溶剂系统中已经成功获得了包衣，其中粘合剂与噻 唑垸二酮衍生物的比例是1:9至1:11。虽然当噻唑烷二酮包衣直接施加 至膜或持续释放包衣上时也可得到可接受的包衣，但优选的方法是在 应用噻唑垸二酮包衣之前先采用密封包衣作为膜或持续释放包衣的第 一包衣。这里所用的密封包衣是不包含活性药物成分并且在水中迅速 分散或溶解的包衣。
噻唑烷二酮包衣溶液或悬浮液还可以包含表面活性剂和孔形成 剂。孔形成剂优选水溶性材料例如氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤 维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸盐，
聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROL F68, LUTROLF127, LUTROLF108，其能从BASF购得)及其混合物。在可 替换的实施方案中，本发明的药物制剂还可以包括有效立释(immediate release)数量的抗高血糖药物.有效立释数量抗高血糖药物可以包衣 至药剂的膜或持续释放包衣上或者其可以加入到膜或持续释放包衣 中。
此外，可以使用各种稀释剂，赋形剂，润滑剂，染料，颜料，分 散剂等等(其在Remington's Pharmaceutical Sciences (1995)中公开)来 使本发明的上述药剂配方最优化。
双胍，例如二甲双胍在药剂中的常规剂量为500mg， 750mg， 850mg，和1000mg。噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮，在药剂中常 规剂量为15mg， 30mg和45mg。本发明打算包含上述有效组合，不提 供每种可能组合的具体实施例以及其各自的剂量数量。
一种药物制剂的优选实施方案将具有如下组成:
第一活性药物 核心
包衣:
第二活性药物
药物
粘合剂
药物
粘合剂
吸收增强
剂
润滑剂
聚合物 助溶剂 可塑剂
数量(核心的％)
50-98%
0.1-40%
0-20%
0-5%
50-99%
0-40%
0-25%
数量(总药物制剂的％)
0.1-20%
0.1-30%
(优选75-95%) (优选3-15%) (2优选-10%)
(优选0.5-1%)
(7优选5-95%) (优选2-20%) (优选2-15%)
(优选1-10%) (优选1-15%)表面活性剂0-20% (优选0.1-15%)
孔形成剂 0-25% (优选0.1-15%)
聚合物(任选)0-30% (优选0.1-20%)
根据本发明制备的药物制剂在采用USP2型仪器在75rpm， 900ml 的模拟肠液中(pH7.5磷酸缓冲液)和37"C下表现出以下溶解特点 (profile X.
第一活性药物的释放
时间c小时)%释放
20-25%(优选0-15%)
410-45%(优选20-40%)
830-90%(优选45-90°/。)
12NLT 50%(优选NLT600/0)
16NLT 60%(优选NLT 70%)
20NLT 70%(优选NLT80n/。)
NLT=不低于
第二活性药物的释放
时间(小时)％释放 0.5 NLT 60% (优选NLT 75%)
已经发现在药物制剂的噻唑烷二酮成分中所选择的赋形剂能极大 影响噻唑垸二酮的释放特性，效力和稳定性。因此，在本发明可替换 的实施方案中，对本发明噻唑垸二酮成分的组成应该进行选择以使不 低于85%，优选不低于90%和最优选不低于95%的噻唑烷二酮从药物 制剂中释放的时间在45分钟之内，优选在40分钟之内和最优选在30 分钟之内，其是根据美国药典(USP)26，采用仪器1在100rpm， 37°C 和900ml的0.3MKC1-HC1缓冲液，pH2.0中检测的。
对用于药物制剂中的噻唑烷二酮成分中的赋形剂应该进行选择以 使在最后的药物制剂中噻唑烷二酮相关化合物或杂质的总量不高于 0.6%，优选不高于0.5%和最优选不高于0.25%并且每种单独噻唑烷二 酮相关化合物或杂质在最后的药物制剂中不高于0.25%，优选不高于0.2%和最优选不高于0.1%。在最后药物制剂中的噻唑烷二酮相关化合 物或杂质通过高效液相色谱(HPLC)利用YMC-ODS-AQ， 5jim， 120A， 4.6 x 250mm或等体积柱，0.1M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流动相，大约40ul注射体积，0.7mL/min流速，25i:柱温度和269 nm UV
检测仪的波长下进行确定。
具体实施例方式
以下提供的例子仅用于说明而非表示限制。
实施例1
包含850mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的制 备如下所述
第一活性药物
I.核心 (％核心组成) 二甲双胍HC1 卯.54% 聚乙烯吡咯酮K-301， USP 4.38% 三碱磷酸钠 4.58% 硬脂酸镁 0.5% 1大约分子量=50，000;
动力学粘度(20 °ClO%w/v溶液中)=5. 5-8. 5mPa-s。
(a) 颗粒化
将二甲双胍HCI通过一个40目筛来除去结块，然后将它收集在 一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、K-30和三碱磷 酸钠溶解在纯水中。将除去结块的二甲双胍HC1加入到一个顶喷流化 床造粒器中并且通过在以下条件下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结 合溶液而形成颗粒，所述条件为进口空气温度50-70°C;喷雾空气压1-3 bars及喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于 2%。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b) 成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HC1颗粒混
15合大约五(5)分钟。混合后，将颗粒在装备有15/32"环标准凹形打孔器 (具有大约lmm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压縮机上 压制。
如上所述，所述的孔可通过制药领域采用的任何常规方式进行。 (c)密封包衣(任选的)
可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先将欧巴 代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来封包衣核心片。然后，将所 得的欧巴代溶液在如下利用盘状包衣器喷洒在核心片上，所述条件条 件为排出空气温度38-42"C;喷雾压力28-40psi和喷洒速率10-15 ml/min。将核心片用密封溶液包衣直至获得大约2-4%的理论包衣水 平。
II膜 (％膜组成) 醋酸纤维素(398-10) 2 85% 三醋酯 5% PEG 400 10% 2醋酸浓度39.3-40. 3% (a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀桨器搅拌。将聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌直至获得澄清溶 液。随后，将所述澄清膜包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷 洒至密封包衣片上，所述条件为生产温度16-22'C;喷雾压力大约为 3bar和喷洒率为120-150ml/min。将所述密封的核心片采用密封溶液进 行包衣直至获得大约3%的理论包衣水平。 III.第二活性药物层 (％第二成分组成)
批格列酮HC1 43.5% Tween 80 2.0% 丙基甲基纤维素 54.5%
将Tween80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。随后将吡格列酮 HC1分散在此溶液中。将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣片上。
实施例2
16包含850 mg二甲双胍HC1和15 mg吡格列酮的控制释放片剂 的制备如下所述 第一活性药物
I. 核心
二甲双胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-卯s,USP 硫酸钠月桂酯 硬脂酸镁
(%核心组成) 88. 555% 6.368% 4.577% 0. 5%
3大约分子量=1 ，000， 000,
动力学粘度(10% w/v溶液)20"C下300-700mPa-s。
(a) 颗粒化
将二甲双胍HCI和硫酸钠月桂酯通过一个40目筛来除去结块，然 后将它收集在一个清洁的、聚乙烯系列的容器中。将聚乙烯吡咯酮、 K-30和三碱磷酸钠溶解在纯水中。然后将除去结块的二甲双胍HC1和 硫酸钠月桂酯加入到一个顶喷流化床造粒器中，并且通过在以下条件 下喷洒聚乙烯吡咯酮和三碱磷酸钠结合溶液而形成颗粒，所述条件为 进口空气温度50-70°C;喷雾空气压1-3 bars和喷洒率为10-100ml/min。
一旦结合溶液用尽，就将颗粒在造粒器中干燥直至干燥损失低于 2%。将干燥的颗粒通过一个装配有18目筛的粉碎机。
(b) 成片
将硬脂酸镁通过一个40目不锈钢筛并且与二甲双胍HC1颗粒混 合大约五(5)分钟。混合后,将颗粒在装备有15/32"环形标准凹形打孔器 (具有大约lmm印迹钉的平的底打孔器，顶打孔器)的辊轴压縮机上 压制。
如上所述，孔的形成可通过制药领域采用的任何常规方式进行。
(c) 密封包衣(任选的)
核心片可以采用欧巴代材料或其它合适的水可溶性材料通过首先 将欧巴代材料(优选为欧巴代透明)溶解在纯水中来进行密封包衣。随后 将所述的欧巴代溶液在如下条件下利用盘状包衣器喷洒在核心片上， 所述条件为排出空气温度为38-42°C;喷雾压力为28-40psi和喷洒速 率10-15 ml/min。核心片采用密封溶液进行包衣直至获得大约2%的理论包衣水平。
II膜 (％膜组成)
醋酸纤维素(398-10)4 85%
三醋酯 5% PEG 400 10% 4醋酸浓度39.3-40.3%
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀桨器搅拌。将聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纤维素溶液中并且搅拌。随后将膜包衣 溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷洒到密封包衣片上，所述条件 为生产温度16-22。C;喷雾压力大约3bars和喷洒率为120-150ml/min。 将密封的核心片包衣到获得大约3%的理论包衣水平。 III.第二活性药物层 (％第二成分组成) 吡格列酮HC1 43.5% Tween80 2.0% 羟丙基甲基纤维素 54.5%
将Tween80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。然后将吡格列酮 HC1分散在此溶液中。然后将所得的悬浮液喷洒致上述膜包衣的片上。
实施例3
包含500mg二甲双胍HC1和15 mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述
I.第一活性药物
500 mg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备， 除了在成片过程中使用化合物杯状工具。所述的500mg二甲双胍膜包 衣片具有如下组成-核心
二甲双胍HC1 500mg/片 聚乙烯吡咯酮K-90，USP 35.96 mg/片
硫酸钠月桂酯，NF 25.84 mg/片
硬脂酸镁，NF 2.82 mg/片密封包衣
欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣
醋酸纤维素，398-10, NF 三醋酯，USP 聚乙烯乙二醇400, NF
23.53 mg/片
23.56 mg/片 1.39 mg/片 2.77 mg/片 615.87 mg/片
II.第二活性药物层
将立释量的吡格列酮HCL施加到步骤1制备的500 mg 二甲双胍 HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成
615. 87mg/片
16.53 mg/片 2.0mg/片 15.0mg/片 8. 47 mg/片
10. Omg/片
二甲双胍HC1膜包衣 吡格列酮包衣
吡格列酮HC1
Tween 80
交联聚乙烯吡咯烷酮XL 欧巴代透明(YS-1-7006)
彩色包衣
欧巴代白 上光包衣
Candelilla蜡粉末 2.0 mg/片
将吡格列酮包衣直接施加至500 mg二甲双胍HC1膜包衣片上。 通过采用匀浆器将0.252 kg欧巴代透明、0.269 kg交联聚乙烯吡咯烷 酮XL和0.036 kg Tween 80溶解在9.908 kg纯水中来制备吡格列酮包 衣。 一旦这些成分溶解，将0.296 kg吡格列酮HC1分散入溶液中并且 均质化。随后利用一个24"0'HaraLabcoatl11盘状包衣器在如下条件下 将均质化的分散液直接施加至500 mg 二甲双胍HC1膜包衣片上，所 述条件为
喷洒率 15-27 mL/min
逸出温度 42-47 °C
喷雾空气压 25 psi
转盘速度 5-9 rpm
19进口空气流 300-400 CFM一旦将吡格列酮包衣施加至500mg二甲双胍HCl膜包衣片上，就 将欧巴代白的美观的或彩色的包衣施加到吡格列酮包衣片上。彩色的 包衣通过在1.791 kg纯水中分散0.179kg欧巴代白来制备。利用一个 24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器在如下条件下将欧巴代白悬浮液直接 施加至吡格列酮包衣片上，所述条件为喷洒率 20-35 mL/min逸出温度 35-45°C 喷雾空气压 25psi 转盘速度 9 rpm进口空气流 390-500 CFM一旦施加了彩色包衣，则药片就采用0.036 kg Candelilla蜡粉末进 行上光。实施例4包含500mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述I. 第一活性药物500mg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例2所述进行制备，除 了在成片过程中使用化合物杯状工具。500mg 二甲双胍膜包衣的片剂 具有如下组成 核心二甲双胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-90,USP 硫酸钠月桂酯，NF 硬脂酸镁,NF 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纤维素,398-10， NF 三醋酯,USP500 mg/片 35. 96 mg/片 25.84 mg/片 2.82 mg/片23,53 mg/片23.56 mg/片 1.39mg/片聚乙烯乙二醇400, NF 2.77mg/片 总重量 615.87mg/片 IL第二活性药物层的形成将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的500mg 二甲 双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成二甲双胍HCI膜包衣片 密封包衣欧巴代透明(YS隱1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HCITween80氯化钠欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣欧巴代白 上光包衣Candelilla蜡615.87 mg/片13.8 mg/片16.53 mg/片 2.0 mg/片 4.27 mg/片 2.0 mg/片8.10mg/片0.20 mg/片通过在2.576kg纯水中溶解0.258 kg欧巴代透明来制备密封包衣 的溶液，将制成的溶液利用一个24"0'HaraLabcoatm盘状包衣器喷洒 至大约12.088kg的500mg膜包衣二甲双胍HCl片剂核心上。密封的 包衣采用如下条件施加喷洒率 20-35 mL/min逸出温度 35-45°C 喷雾空气压 25 psi转盘速度 9 rpm进口空气流 390-500 CFM将吡格列酮包衣施加至500 mg密封包衣的二甲双胍HC1膜包衣 片上。通过使用匀浆器将0.040 kg欧巴代透明、0.085 kg氯化钠和0.040 kg Tween 80溶解在4.915 kg纯水中来制备吡格列酮包衣。 一旦这些 成分溶解，将0.328 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。随后 采用一个24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将均质化的分散液在如下条件下直接施加至500 mg 二甲双胍HC1膜包衣片上 喷洒率 10-30mL/gun/min进口空气流 250-450 CFM.一旦将吡格列酮包衣施加至密封包衣的500mg 二甲双胍HCL膜 包衣片上，就将欧巴代白的美观的或彩色包衣施加至吡格列酮包衣片 上。通过将0.159 kg欧巴代白分散在1.585kg纯水中来制备彩色包衣。 将欧巴代白悬浮液在与前述应用于密封包衣的相似条件下施加至吡格 列酮包衣片上。一旦施加彩色包衣，则药片就采用0.004 kg的Candelilla 蜡粉末上光。包含lOOOmg 二甲双胍HC1和30mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述 I. 第一活性药物lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述的进行制备。 所述的lOOOmg二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成 核心二甲双胍HC1 1000 mg/片聚乙烯吡咯酮K-90, USP 78. 0 mg/片硫酸钠月桂酯，NF 51.69 mg/片硬脂酸镁,NF 5.66 mg/片密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 47.05 mg/片实施例5膜包衣醋酸纤维素，398-10,NF 三醋酯,USP 聚乙烯乙二醇400,NF15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片22总重量 1201.0 mg/片II.第二活性药物将一种立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的lOOOmg 二甲双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成1201.0 mg/片16.0 mg/片33.06 mg/片 4.27 mg/片 3.0 mg/片20.27 mg/片0.40 mg/片二甲双胍HC1膜包衣片 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HC1氯化钠欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣欧巴代II白(Y扁22國7719) 上光包衣Candelilla蜡粉末通过将0.174kg欧巴代透明分散在3.478kg乙醇中来制备密封包衣 溶液，并且将分散体混合15分钟。随后使用一个24"0'HaraLabcoatni 盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.174kg的100 mg 二甲双胍HC1膜包 衣片上。采用如下条件将密封包衣施加至1000mg二甲双胍HCl膜包 衣片上喷洒率 10-30 ml/gun/min逸出温度 25-45°C 喷雾空气压 20-40 psi转盘速度 6-12 rpms成型空气压 20-40 psi进口空气流 250-450 CFM随后，将吡格列酮包衣施加至1000mg密封包衣的二甲双胍HC1 膜包衣片上。通过利用一个匀浆器将0.036 kg欧巴代透明和0.046 kg 氯化钠溶解在5.344 kg乙醇中来制备吡格列酮包衣。 一旦这些成分溶 解， 将0.359 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均质化。均质化的分散液随后采用一 24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器在如下条件下施 加至密封包衣的1000mg二甲双胍HC1膜包衣片上喷洒率 10-30mL/gun/min逸出温度 25-45 °C喷雾空气压 20-40 psi转盘速度 6-12 rpm成型空气压 20-40 psi进口空气流 250-450 CFM一旦施加了吡格列酮包衣，就将欧巴代II白的美观的或彩色的包 衣施加至吡格列酮包衣片上。通过在4.407 kg乙醇中分散0.220 kg欧 巴代II白来制备彩色包衣。然后将欧巴代n白悬浮液在与前述应用于 密封包衣的相似条件下施加至吡格列酮包衣片上。 一旦施加了彩色包 衣，则药片采用0.004 kg的Canddilla蜡粉末上光。6含有lOOOmg 二甲双胍HC1和30mg吡格列酮的控制释放片剂的 制备如下所述I.第一活性药物lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂如以上实施例3所述进行制备。 lOOOmg 二甲双胍膜包衣的片剂具有如下组成 核心二甲双胍HC1聚乙烯吡咯酮K-90,USP硫酸钠月桂酯,NF硬脂酸镁,NF 密封包衣欧巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纤维素，398-10，NF三醋酯,USP聚乙烯乙二醇400,NF1000 mg/片 78.0 mg/片 51.69 mg/片 5.65 mg/片47.05 mg/片15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片24总重量 1201.0 mg/片
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施加至步骤1制备的1000mg二甲 双胍HCI膜包衣上。最终片剂具有如下组成 二甲双胍HC1膜包衣片 密封包衣
欧巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣
1201.0 mg/片 21.0mg/片
吡格列酮HC1 氯化钠
欧巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣
欧巴代II白(Y-22-7719) 上光包衣
Candelilla蜡粉末
33.06mg/片 5.0 mg/片 3.7 mg/片
21.54 mg/片
0.40 mg/片
将密封包衣施加至1000mg 二甲双胍HC1膜包衣片上。通过在 4.573kg乙醇USP中分散0.229kg欧巴代透明来制备密封包衣，并且混 合分散体15分钟。然后，采用一个在固定床的顶端带有4士2"系列喷 嘴头的24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将溶液喷洒至大约13.08kg的 1000mg二甲双胍HC1片剂核心上，且条件如下
喷洒率 25 ± 1 OmL/gun/min
逸出温度 25C±5°C 喷雾空气压 10-40 psi
转盘速度 4-9 rpm
提供空气流 200土100CFM 成型空气压 10-40 psi
将密封包衣分散液连续搅拌直至在包衣过程中用尽。 随后，将吡格列酮包衣施加至密封包衣的1000 mg二甲双胍HCl 膜包衣片上。通过将4.434 kg乙醇USP和1.250 kg纯水混合(乙醇 与纯水比例大约为78:22)并缓慢将0.040kg的欧巴代透明分散进入溶 剂混合物中来制备吡格列酮包衣。 一旦欧巴代透明被分散，就将其均质化10分钟。 一旦欧巴代透明分散液均质化后，就将0.054kg的氯化 钠加入到分散液中并且均质化大约2分钟。在氯化钠被均质化之后， 将0.360kg吡格列酮HCI缓慢分散进入溶剂混合物中并随后均质化大 约10分钟。吡格列酮HC1 —被均质化，就从混合容器中取出匀浆器 并以一个空气混合器替换，再混合15分钟。将吡格列酮悬浮液搅泮直 至悬浮液在包衣过程中用尽。采用一个在固定床的顶端带有4±2"系 列喷嘴头的24"0'Hara Labcoat III盘状包衣器将吡格列酮HC1悬浮液 施加至密封包衣包裹的1000mg二甲双胍HCl片剂核心上且条件如下
喷洒率 25 ± 10 mL/gun/min
逸出温度 25±5°C
喷雾空气压 10-40 psi
转盘速度 4-9 rpms
成型空气压 10-40 psi
提供空气流 200 ± 100 CFM
一旦美观的包衣悬浮液耗尽，就将药片在包衣盘中干燥大约5分 钟，其中转盘速度大约为2-8rpms，而溢出温度为25±5°C。 一旦药片 干燥，关闭排出空气并且将转盘速度调整至大约3-4rpms，并且将 0.004kg已经通过60目筛的Candellia蜡粉末撒布在药片上。在药片在 蜡中滚动大约5分钟之后，将排出空气打开并且将药片再滚动10分钟。
最终上光的药片当采用USP仪器1型在100rpm、 pH2.0的HCl-0.3MKCI缓冲液中检测时，显示具有如下的吡格列酮HC1溶解性质
时间 ％释放的吡格列酮 lOmin. 42% 20 min 79% 30 min 95% 45min 102%
最终上光的药片当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ， 5jim、 120A、 4.6x250mm柱、0.1 M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1)流动相、 40jiL注射体积、0.7 mL/min流速、25。C柱温度和用于UV检测仪的269 nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称 相对保留时间 数量(％)RS-1 0.7 N. D*.
吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=未检测的
RS-1为(+A)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-5-羟基-2， 4-
噻唑垸二酮。
RS-2为(z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑垸二酮。
RS-3为(+/-)-5-^-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-3-[2-(5-乙 -2-吡啶基)乙基]-2, 4-噻唑烷二酮。
RS-4为(+/-)-乙基-2-甲氨酰基-3-[4-[2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯 基-]丙酸盐。
RS-5为乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐。 将最终上光的药片装在100 cc HDPE瓶中，该瓶中其包含一个(l) 2g的SORB-IT干燥剂罐，其在40'C和75%相对湿度这样的加速稳定 条件下保持三个月。储存之后，检测最终上光药片并且采用USP l型 仪器在100 rpm、 pH 2.0的HC1-0. 3M KC1缓冲液中检测时显示具有 以下吡格列酮HC1溶解性质
时间 ％释放的吡格列酮
lOmin. 38%
20 min 73%
30 min 92%
45min 101%
储存后的最终上光的药片通HPLC采用YMC-ODS-AQ、 5jmi、 120A、 4.6x250 mm柱、0.1 M醋酸铵缓冲液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流动相、40|iL注射体积、0.7mL/min流速、25。C柱温度和用于UV检 测仪的269 nm波长进行检测时还包含如下吡格列酮相关化合物。
名称 相对保留时间 数量(％)
RS-1 0.7 N. D. *吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS画5 2.8 0.04
*N.D.=未检测
虽然为了公开本发明介绍了一定的优选和可替代的实施例，但是 对于本领域技术人员来说可以对已公开的实施例进行变化。因此，权 利要求书将覆盖所有本发明的实施例和变化，并且所述变化不脱离本 发明的保护范围和精神。
权利要求
1.一种药物制剂，所述药物制剂包括(a)包含二甲双胍盐酸盐的控释渗透片核心，其在采用USP2型仪器在75rpm，900ml的pH7.5的模拟肠液中和37℃下表现出以下溶解特点，2小时后释放出0-25％的二甲双胍盐酸盐；4小时后释放出10-45％的二甲双胍盐酸盐；8小时后释放出30-90％的二甲双胍盐酸盐；12小时后释放出不低于50％的二甲双胍盐酸盐；16小时后释放出不低于60％的二甲双胍盐酸盐；和20小时后释放出不低于70％的二甲双胍盐酸盐；和(b)包裹所述核心的立释匹格列酮盐酸盐层，其包含不低于90％的匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根据美国药典26，采用仪器1在100rpm，37℃和900ml的0.3M KCI-HCl缓冲液，pH 2.0下检测的，且所述制剂包含不大于0.25％的下列化合物(i)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮；(ii)(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(iii)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv)(+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于95%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1缓冲液，pH2.0下检测的。
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所包含的不低于100%的 匹格列酮盐酸盐在30分钟之内从药物制剂中释放出来，其是根 据美国药典26，采用仪器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1缓冲液，pH 2.0下检测的。
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述渗透片核心不含任 何凝胶或膨胀聚合物。
5. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述渗透片核心在采用 USP2型仪器在75rpm， 900ml的pH7.5的模拟肠液中和37'C下 表现出以下溶解特点，2小时后释放出0-15%的二甲双胍盐酸盐；4小时后释放出20-40%的二甲双胍盐酸盐；8小时后释放出45-90%的二甲双胍盐酸盐；12小时后释放出不低于60%的二甲双胍盐酸盐；16小时后释放出不低于70%的二甲双胍盐酸盐；和20小时后释放出不低于80%的二甲双胍盐酸盐。
6. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含不大于0.2%的下列化 合物(i ) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2,4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑垸二酮；(iii) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]节基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2,4-噻唑垸二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基-]丙酸酯；和(v )乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
7. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含不大于0.1%的下列化合物(i ) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮；(iii) (+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-;i丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸盐。
全文摘要
本发明公开并描述了一种包括含有抗高血糖药的控释成分，并结合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的药物制剂。
文档编号A61K9/22GK101675929SQ20091018117
公开日2010年3月24日 申请日期2004年2月12日 优先权日2003年9月19日
发明者A·南贾, J·卡迪纳尔, R·I·戈德法布, U·哥西普拉帕 申请人:安壮奇实验室公司
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