吡咯并苯并二吖庚因酰胺血管加压素激动剂的制作方法
专利名称：吡咯并苯并二吖庚因酰胺血管加压素激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作血管加压素V2激动剂的三环苯并杂环酰胺以及利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
背景技术：
血管加压素(制尿激素，ADH)-一种非肽激素和神经递质，是在大脑的下丘脑的超视觉(supraoptic)神经核中合成，通过超视觉垂体束传送到垂体后叶并且在这里储存下来的。当大脑渗透压感受器感受到血浆渗透压浓度增加或者血液体积或血压减小(通过压力感受器和体积感受器检测)时，血管加压素被释放到血液循环中，使血管上的血管加压素V1a受体活化，引起血管收缩，血压升高；使肾脏的肾单位的血管加压素V2受体活化，引起主要为水和少量电解质的重吸收，使得血液体积增大(Cervoni and Chan，Diuretic Agents，in Kirk-Othmer，Encylopedia of Chemical Technology，4th.版，Wiley，Volume8，398-432，(1993))。早在1895年就已知在垂体中存在有血管加压素(Oliver and Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。血管加压素结构的测定及其总合成是由DuVigneaud及其同事于1954年完成的(du Vigneaud，Gish andKatsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。
血管加压素V1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导而发生作用的。血管加压素V1a受体的活化引起血管的平滑肌收缩，使血压升高。血管加压素V2受体是通过腺苷酸环化酶体系的活化和胞内cAMP水平的升高的介导而发生作用的。由血管加压素或血管加压素类似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加压素V2受体的活化增大了肾单位的收集管对水的通透性，允许大量的游离水发生重吸收。最终的结果是形成浓缩的尿并且排泄出去，减少了尿液的体积，增大了尿液的渗透压浓度。
血管加压素通过浓缩肾脏的收集管处的尿液而在水的保持中起着至关重要的作用。相对来说，在受体处不存在血管加压素时肾脏的收集管是不通透水的，因此，在通过肾小球过滤，穿过邻近的肾曲小管、亨勒襻和远端的肾曲小管后，形成了低渗流体，并将以稀的尿液排泄出去。然而，在脱水、减液或失血期间，血管加压素从大脑中释放出来，将肾脏收集管中的血管加压素V2受体活化，使得收集管很容易通透水，从而把水重新吸收，排泄出浓缩的尿液。在患有中枢性或神经原性尿崩症的病人和动物中，大脑中血管加压素的合成存在缺陷，因此使得他们只生产很少的或者不生产血管加压素，但是他们的肾脏中血管加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿液，因此他们能生产多达健康的人或动物10倍体积的尿液，而且他们对血管加压素和血管加压素V2激动剂的作用很敏感。血管加压素和作为天然血管加压素的多肽类似物的去氨加压素被用于患有中枢神经性尿崩症的病人。血管加压素V2也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁，并且在需要时暂时性地延迟排尿。
血管加压素通过活化其V1a受体而发挥收缩血管的作用，从而升高血压。血管加压素V1a受体的拮抗剂将会抵消这种作用。血管加压素和血管加压素类似物的激动剂释放因子VIII和von Willebrand因子，因此它们可用于治疗出血症例如血友病。血管加压素和血管加压素类似物激动剂还向血液循环中释放组织型纤维蛋白溶酶活化因子(t-PA)，因此它们可用于溶解血块，例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血块(Jackson，“Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water”，in Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon and Gilman Eds.，McGraw-Hill，New York，pp.715-731(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash et al.，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；Dayid，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf et al.，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
下列现有技术参考文献描述了多肽型血管加压素拮抗剂Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras and Lammek，USPatent5,070,187(1991)；Manning and Sawyer，USPatent5,055,448(1991)；Ali，US Patent4,766,108(1988)；Ruffolo et al.，Drug News and Perspectives4(4)，217(May1991)；Albright and Chan，Curr.Pharm.Des.3(6)，615(1997)。William等人报道了一种有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，这种拮抗剂还与V1和V2受体结合，对血管加压素产生弱的拮抗作用。多肽型血管加压素拮抗剂缺乏口服活性，这些多肽中的许多是非选择性的拮抗剂，因为它们还具有部分激动剂的活性。
最近公开了非肽型血管加压素拮抗剂。Albright等人在US5,516,774(1996)中描述了三环吖庚因(azepines)用作血管加压素和催产素的拮抗剂；在JP0801460-A(1996)中公开了四氢苯并二吖庚因衍生物用作血管加压素的拮抗剂；Ogawa等人在WO9534540-A中公开了苯并杂环衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂以及用作血管加压素的激动剂；以及Venkatesan等人在US5,521,173(1996)中公开了三环苯并吖庚因衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂。
如上所述，去氨加压素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加压素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是一种血管加压素的激动剂，该化合物是一种具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔给药方式难以忍受，而用于夜间遗尿的口服制剂需要的剂量比鼻腔内给药大10-20倍。
Albright等人在US5,512,563(1996)、US5,516,774(1996)、US5,624,923(1997)、US5,733,905(1998)、US5,736,540(1998)、EP640592A1(1995)、EP0636625A2(1995)中广义地公开了一小组本申请的三环吡咯并苯并二吖庚因吲哚酰胺，它们用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。
Albright等人教导，上述申请的方案4中的通式结构16b的化合物具有血管加压素和催产素受体的拮抗剂活性。 16b，方案4(Albright等人)其中Y＝(CH2)n，并且n＝1-2；和R4＝H或(C1-C3)低级烷基然而，出人意料地发现，上述通式结构16b的吲哚酰胺在活体内是血管加压素受体V2的激动剂，因而具有与原始公开的那些化合物不同的生物学性状和临床用途。因此，它们不是具有排泄水(aquaretic)的作用，而是出人意料地引起水的重新吸收，即它们减少了尿液的体积，增大了尿液的渗透压浓度。
本发明的化合物是非肽型的，并且具有良好的口服生物可利用度。它们是血管加压素V2受体的激动剂，因而能促进水的重新吸收。它们不具有血管加压素V1a受体激动剂的活性，因而不会使血压升高，相比之下，现有技术的化合物(WO9534540-A中的某些化合物除外)既是V1a受体的血管加压素拮抗剂，又是V2受体的血管加压素拮抗剂。
发明概述本发明涉及选自通式(I)的新化合物和已知化合物或其药学上可接受的盐 其中X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是选自(CH2)n的基团；n＝1-2；R1和R2独立地为H、(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、卤素、(C1-C6)直链或支链烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羟基(C1-C6)烷基；R4选自H或(C1-C6)低级烷基；和R5选自H或卤素。
其中，下列结构所代表的优选基团 为下列基团 本领域技术人员将会明白，由R1、R2、R3和R4的定义确定的本发明的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而会产生旋光异构体和非对映体。本发明包括具有上述活性的这些旋光异构体和非对映体及其外消旋的和经过拆分的对映体纯的R和S立体异构体。可以按照本领域技术人员熟知的标准方法得到纯粹的旋光异构体。也应当明白，本发明包括具有上述活性的所有可能的位置异构体(regioisomers)和其混合物。可以按照本领域技术人员熟知的标准的分离方法得到纯粹的这种位置异构体。
本发明还提供一种治疗、减轻或预防那些借助于血管加压素受体激动剂的活性而治愈或减轻的疾病的方法。用于在哺乳动物中诱导血管加压素激动的本发明的方法包括但是不限于治疗、减轻或预防尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症，以及所要的人或其它哺乳动物暂时性地排尿延迟的方法，包括给人和其它哺乳动物服用有效量的本发明的化合物或药物组合物。
相应地，本发明提供一种包含本发明的化合物和与其混合或缔合的药学上可接受的载体的药物组合物。具体地，本发明提供一种包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
组合物优选适用于口服，然而，组合物也可以适用于其它给药方式，例如适用于患有凝血症的病人以非肠胃方式给药。
为了得到给药的一致性，优选本发明的组合物以单位剂量形式存在。合适的单位剂型包括片剂、胶囊和袋装或瓶装的粉剂。这样的单位剂型可以包含0.1-1000mg，优选包含2-50mg本发明的化合物。更进一步优选的单位剂型包含5-25mg本发明的化合物。本发明的化合物可以以大约0.01-100mg/kg或者优选0.1-10mg/kg的剂量口服。这样的组合物每天可以服用1-6次，更通常地每天服用1-4次。可以用常用的赋形剂例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等配制本发明的组合物。按照常规方式例如以与已知的降压药、利尿剂和β-阻断剂相似的方式配制本发明的组合物。
本发明还提供生产本发明的化合物的方法。
本发明的方法本发明的通式(I)的化合物可以方便地按照方案1中所示的方法制备。
方案1
这样，式3(其中W是(CH2)n，并且n＝1-2，而R1、R2和R3如上所定义)被式(2)的适当活化的杂芳基羧酸衍生物处理，得到所要的式(I)化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定义。
可以把通式(1)的杂芳基羧酸活化为它们的酰卤，优选酰氯(2，J＝COCl)，并且与式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在无机碱例如碳酸钾存在下，在极性的非质子性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中；或者在有机碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下在非质子性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃至50℃的温度下反应。
另外，式(2)的酰化剂可以是相应羧酸的混合酸酐，例如用2，4，6-三氯苯甲酰氯在一种非质子性的有机溶剂如二氯甲烷中，按照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中所述的方法，处理所说的酸而制得的酸酐。用式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在非质子性的溶剂例如二氯甲烷中，在有机碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃至溶剂的回流温度下，处理通式(2)的混合酸酐，得到式(I)的化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定义。
另外，通式(1)的羧酸的活化可以通过使所说的酸与其它本领域技术人员已知的肽偶联剂在非质子性的有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在-40℃至120℃的温度下反应而实现。
用于活化式(1)羧酸的试剂是根据它与基团R4和R5的相容性以及它与式(3)的三环吡咯并苯并二吖庚因的反应性而最终选定的。
方案1的羧酸中间体(1)可以通过商业获得，或者是本领域中已知的，或者可以容易地按照与文献中已知化合物相似的方式制备。
按照下列方法试验了本发明的主题化合物的生物学活性。试验化合物在喝足了水的有正常知觉的大鼠中对血管加压素V2的激动作用给体重350-500g的血压正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)随意地喂食标准的啮齿类膳食(Purina Rodent Lab.Chow5001)和水。在试验的那天，把大鼠单个地放进代谢笼中，代谢笼装有把粪便和尿液分开的装置和收集尿液的容器。以10mg/Kg的剂量按照10mL/Kg的体积口服试验化合物或参考试剂。所用的载体是20％的二甲基亚砜(DMSO)(在2.5％预先煮沸的玉米淀粉中)。在服用试验化合物30分钟后，使用饲喂针以30mL/Kg的量给大鼠的胃中强制灌水。在试验期间，不给大鼠提供水或食物。服用试验化合物后花4小时的时间收集尿液，在4小时结束时，测定尿液的体积。使用Fiske One-Ten渗透压测定仪(FiskeAssociates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC渗透压测定仪，Model 3C2(Advanced Instruments，Norwood，MA)测定尿液渗透压浓度。使用离子特异性电极在Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析仪中测定Na+、K+和Cl-离子。尿液的渗透压浓度应当按比例地增大。在筛选试验中，针对每个化合物使用两只大鼠。如果两只大鼠的尿液体积相差50％以上，则使用第3只大鼠。
该研究结果如表1中所示。
表1
a在10mg/Kg剂量下，与对照组相比尿液体积减少的百分数b在10mg/Kg剂量下，与对照组相比渗透压浓度变化的百分数c所用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)提供下列实施例以进一步详细说明本发明，而不是限定本发明的保护范围。
实施例1(5H-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基酮(methanone)步骤A. 1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯在氮气气氛和搅拌下，把吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，14.3mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液滴加到用己烷洗涤过的氢化钾(1.63g，14.3mmol，油中的35％)的浆液中。当氢气停止逸出时，向搅拌着的溶液中加入碘甲烷(1.3ml，21.5mmol)。在室温下再过30分钟后，把沉淀过滤出来，用乙醚洗涤，在真空下浓缩滤液，用己烷研制残留物，得到黄色固体的标题化合物(2.6g)。
NMR(CDCl3，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.39(s，1H)MS(EI，m/z)189[M]+，158，130步骤B. 1-甲基-吲哚-5-甲酸把含有2.5NNaOH水溶液(3∶1，v/v)的步骤A的1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，13.2mmol)的乙醇(40ml)溶液加热回流1小时，在真空下浓缩反应混合物，残留物在乙醚和1NHCl之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发至干，得到浅白色固体的标题化合物(1.82g)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.82(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.48(d，1H)，7.75(d，1H)，8.22(s，1H)，12.38(宽单峰，1H)步骤C.(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮在无水条件和搅拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩尔量的步骤B的1-甲基-吲哚-5-甲酸(0.327g，1.87mmol)和三乙胺在干燥的四氢呋喃(0.1-0.3摩尔)中的溶液中。当酸酐的形成完成后，把沉淀过滤出来，用四氢呋喃洗涤。在真空下浓缩滤液，把残留物溶于二氯甲烷中，加入到等摩尔量的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.514g，2.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液，继续搅拌直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在乙醚中重结晶，得到纯粹的白色固体的标题化合物(0.160g)，熔点为172-173℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.71(s，3H)，5.1(宽单峰，2H)，5.32(宽单峰，2H)，5.92(m，2H)，6.35(m，1H)，6.81(m，2H)，7.03(m，2H)，7.11(m，1H)，7.22(d，1H)，7.30(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.55(s，1H)MS(EI，m/z)341[M]+，183，158C22H19N3O的分析计算值C 77.40；H 5.61；N 12.31测定值C 76.87；H 5.69；N 12.42实施例2苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件和搅拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩尔量的3，4-亚甲二氧基苯甲酸(0.332g，2mmol)和三乙胺在干燥的二氯甲烷(25-50ml)中的溶液中。当酸酐的形成完成后，向澄清的溶液中加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368g，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶，继续搅拌直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在乙醚中重结晶，得到纯粹的白色固体的标题化合物(0.179g)，熔点为171℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.0-5.35(宽单峰，4H)，5.92(m，2H)，5.97(s，2H)，6.78(m，4H)，6.91(d，1H)，7.17(m，2H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)332[M]+，149C20H16N2O3的分析计算值C 72.28；H 4.85；N 8.43测定值C 71.70；H 4.95；N 8.17实施例3(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照与实施例2同样的方式，从2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(0.328g，2mmol)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368，2mmol)制备。在乙醚中重结晶后，得到白色固体的标题化合物(0.160g)，熔点为161℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(t，3H)，4.48(t，3H)，5.0-5.35(宽单峰，4H)，5.91(m，2H)，6.52(d，2H)，6.90(dd，2H)，7.15(m，2H)，7.22(s，1H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，183，147C21H18N2O2的分析计算值C 76.34；H 5.49；N 8.48测定值C 76.24；H 5.62；N 8.39实施例4(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮步骤A.苯并噻唑-6-甲酰氯在无水条件和室温下，把含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的苯并噻唑-6-甲酸(1.0g，5.6mmol)和草酰氯(0.5ml，5.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物搅拌3小时，在真空下除去溶剂，定量地得到淡棕色固体的酰氯，该产物直接用于下一步。步骤B.(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在氮气气氛和室温下，把等摩尔量的步骤A的粗苯并噻唑-6-甲酰氯(0.55g，2.78mmol)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.49g，2.7mmol)和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌1.5小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。通过一个薄的Merck-60硅胶垫过滤溶液，把滤液蒸发至干，得到油状的标题化合物，后者在乙醚中以白色固体(0.495g)结晶出来，熔点185-187℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.34(宽，2H)，5.92(m，2H)，6.83(s，1H)，6.92(m，1H)，7.01(t，1H)，7.12(t，1H)，7.37(d，1H)，7.45(d，1H)，8.17(s，1H)，9.40(s，1H)MS(EI.m/z)345[M]+，317，183，162
实施例5苯并[2]氧杂[1，3]二唑-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件和室温下，搅拌等摩尔量的苯并呋咱-5-甲酰氯(0.5g，2.75mmol)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.5g，2.75mmol)和三乙胺在二氯甲烷中的混合物，直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。除去溶剂后，把留下的残留物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在二氯甲烷-乙酸乙酯中重结晶后，得到白色固体的标题化合物(0.370g)，熔点为216-217℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.35(宽，4H)，5.91(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(m，1H)，7.10(m，3H)，7.45(d，1H)，7.47(d，1H)，7.93(d，1H)，7.98(s，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，313，183实施例6(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件下，向含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.150g，0.61mmol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(1.1当量)。当气体停止逸出时，把上述溶液一次性地加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.121g，0.65mmol)和三乙胺(1当量)的二氯甲烷溶液中。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，得到的粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到纯粹的琥珀色无定形固体的标题化合物(0.085g)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.27(宽的多重峰，4H)，5.88(m，1H)，5.98(s，3H)，6.80(m，1H)，6.92(宽的单重峰，1H)，7.10(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)MS(EI，m/z)410[M]+，331，227，18权利要求
1.式(I)的化合物 其中X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是选自(CH2)n的基团；n＝1-2；R1，R2独立地为H、(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、卤素、(C1-C6)直链或支链烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羟基(C1-C6)烷基；R4选自H或(C1-C6)低级烷基；和R5选自H或卤素。
2.权利要求1的化合物，它是(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮。
3.权利要求1的化合物，它是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
4.权利要求1的化合物，它是(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
5.权利要求1的化合物，它是(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
6.权利要求1的化合物，它是(苯并[2]氧杂[1，3]二唑-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
7.权利要求1的化合物，它是(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮。
8.一种治疗那些借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的哺乳动物疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用药学上有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求3的方法，其中借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的疾病选自尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暂时性的排尿延迟。
10.一种药物组合物，含有药学上有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH
文档编号A61P7/04GK1339037SQ00803461
公开日2002年3月6日 申请日期2000年1月11日 优先权日1999年2月4日
发明者R·J·斯蒂芬, A·A·费利 申请人:美国家用产品公司
技术领域：
本发明涉及用作血管加压素V2激动剂的三环苯并杂环酰胺以及利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
背景技术：
血管加压素(制尿激素，ADH)-一种非肽激素和神经递质，是在大脑的下丘脑的超视觉(supraoptic)神经核中合成，通过超视觉垂体束传送到垂体后叶并且在这里储存下来的。当大脑渗透压感受器感受到血浆渗透压浓度增加或者血液体积或血压减小(通过压力感受器和体积感受器检测)时，血管加压素被释放到血液循环中，使血管上的血管加压素V1a受体活化，引起血管收缩，血压升高；使肾脏的肾单位的血管加压素V2受体活化，引起主要为水和少量电解质的重吸收，使得血液体积增大(Cervoni and Chan，Diuretic Agents，in Kirk-Othmer，Encylopedia of Chemical Technology，4th.版，Wiley，Volume8，398-432，(1993))。早在1895年就已知在垂体中存在有血管加压素(Oliver and Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。血管加压素结构的测定及其总合成是由DuVigneaud及其同事于1954年完成的(du Vigneaud，Gish andKatsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。
血管加压素V1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导而发生作用的。血管加压素V1a受体的活化引起血管的平滑肌收缩，使血压升高。血管加压素V2受体是通过腺苷酸环化酶体系的活化和胞内cAMP水平的升高的介导而发生作用的。由血管加压素或血管加压素类似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加压素V2受体的活化增大了肾单位的收集管对水的通透性，允许大量的游离水发生重吸收。最终的结果是形成浓缩的尿并且排泄出去，减少了尿液的体积，增大了尿液的渗透压浓度。
血管加压素通过浓缩肾脏的收集管处的尿液而在水的保持中起着至关重要的作用。相对来说，在受体处不存在血管加压素时肾脏的收集管是不通透水的，因此，在通过肾小球过滤，穿过邻近的肾曲小管、亨勒襻和远端的肾曲小管后，形成了低渗流体，并将以稀的尿液排泄出去。然而，在脱水、减液或失血期间，血管加压素从大脑中释放出来，将肾脏收集管中的血管加压素V2受体活化，使得收集管很容易通透水，从而把水重新吸收，排泄出浓缩的尿液。在患有中枢性或神经原性尿崩症的病人和动物中，大脑中血管加压素的合成存在缺陷，因此使得他们只生产很少的或者不生产血管加压素，但是他们的肾脏中血管加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿液，因此他们能生产多达健康的人或动物10倍体积的尿液，而且他们对血管加压素和血管加压素V2激动剂的作用很敏感。血管加压素和作为天然血管加压素的多肽类似物的去氨加压素被用于患有中枢神经性尿崩症的病人。血管加压素V2也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁，并且在需要时暂时性地延迟排尿。
血管加压素通过活化其V1a受体而发挥收缩血管的作用，从而升高血压。血管加压素V1a受体的拮抗剂将会抵消这种作用。血管加压素和血管加压素类似物的激动剂释放因子VIII和von Willebrand因子，因此它们可用于治疗出血症例如血友病。血管加压素和血管加压素类似物激动剂还向血液循环中释放组织型纤维蛋白溶酶活化因子(t-PA)，因此它们可用于溶解血块，例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血块(Jackson，“Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water”，in Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon and Gilman Eds.，McGraw-Hill，New York，pp.715-731(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash et al.，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；Dayid，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf et al.，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
下列现有技术参考文献描述了多肽型血管加压素拮抗剂Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras and Lammek，USPatent5,070,187(1991)；Manning and Sawyer，USPatent5,055,448(1991)；Ali，US Patent4,766,108(1988)；Ruffolo et al.，Drug News and Perspectives4(4)，217(May1991)；Albright and Chan，Curr.Pharm.Des.3(6)，615(1997)。William等人报道了一种有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，这种拮抗剂还与V1和V2受体结合，对血管加压素产生弱的拮抗作用。多肽型血管加压素拮抗剂缺乏口服活性，这些多肽中的许多是非选择性的拮抗剂，因为它们还具有部分激动剂的活性。
最近公开了非肽型血管加压素拮抗剂。Albright等人在US5,516,774(1996)中描述了三环吖庚因(azepines)用作血管加压素和催产素的拮抗剂；在JP0801460-A(1996)中公开了四氢苯并二吖庚因衍生物用作血管加压素的拮抗剂；Ogawa等人在WO9534540-A中公开了苯并杂环衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂以及用作血管加压素的激动剂；以及Venkatesan等人在US5,521,173(1996)中公开了三环苯并吖庚因衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂。
如上所述，去氨加压素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加压素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是一种血管加压素的激动剂，该化合物是一种具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔给药方式难以忍受，而用于夜间遗尿的口服制剂需要的剂量比鼻腔内给药大10-20倍。
Albright等人在US5,512,563(1996)、US5,516,774(1996)、US5,624,923(1997)、US5,733,905(1998)、US5,736,540(1998)、EP640592A1(1995)、EP0636625A2(1995)中广义地公开了一小组本申请的三环吡咯并苯并二吖庚因吲哚酰胺，它们用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。
Albright等人教导，上述申请的方案4中的通式结构16b的化合物具有血管加压素和催产素受体的拮抗剂活性。 16b，方案4(Albright等人)其中Y＝(CH2)n，并且n＝1-2；和R4＝H或(C1-C3)低级烷基然而，出人意料地发现，上述通式结构16b的吲哚酰胺在活体内是血管加压素受体V2的激动剂，因而具有与原始公开的那些化合物不同的生物学性状和临床用途。因此，它们不是具有排泄水(aquaretic)的作用，而是出人意料地引起水的重新吸收，即它们减少了尿液的体积，增大了尿液的渗透压浓度。
本发明的化合物是非肽型的，并且具有良好的口服生物可利用度。它们是血管加压素V2受体的激动剂，因而能促进水的重新吸收。它们不具有血管加压素V1a受体激动剂的活性，因而不会使血压升高，相比之下，现有技术的化合物(WO9534540-A中的某些化合物除外)既是V1a受体的血管加压素拮抗剂，又是V2受体的血管加压素拮抗剂。
发明概述本发明涉及选自通式(I)的新化合物和已知化合物或其药学上可接受的盐 其中X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是选自(CH2)n的基团；n＝1-2；R1和R2独立地为H、(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、卤素、(C1-C6)直链或支链烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羟基(C1-C6)烷基；R4选自H或(C1-C6)低级烷基；和R5选自H或卤素。
其中，下列结构所代表的优选基团 为下列基团 本领域技术人员将会明白，由R1、R2、R3和R4的定义确定的本发明的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而会产生旋光异构体和非对映体。本发明包括具有上述活性的这些旋光异构体和非对映体及其外消旋的和经过拆分的对映体纯的R和S立体异构体。可以按照本领域技术人员熟知的标准方法得到纯粹的旋光异构体。也应当明白，本发明包括具有上述活性的所有可能的位置异构体(regioisomers)和其混合物。可以按照本领域技术人员熟知的标准的分离方法得到纯粹的这种位置异构体。
本发明还提供一种治疗、减轻或预防那些借助于血管加压素受体激动剂的活性而治愈或减轻的疾病的方法。用于在哺乳动物中诱导血管加压素激动的本发明的方法包括但是不限于治疗、减轻或预防尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症，以及所要的人或其它哺乳动物暂时性地排尿延迟的方法，包括给人和其它哺乳动物服用有效量的本发明的化合物或药物组合物。
相应地，本发明提供一种包含本发明的化合物和与其混合或缔合的药学上可接受的载体的药物组合物。具体地，本发明提供一种包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
组合物优选适用于口服，然而，组合物也可以适用于其它给药方式，例如适用于患有凝血症的病人以非肠胃方式给药。
为了得到给药的一致性，优选本发明的组合物以单位剂量形式存在。合适的单位剂型包括片剂、胶囊和袋装或瓶装的粉剂。这样的单位剂型可以包含0.1-1000mg，优选包含2-50mg本发明的化合物。更进一步优选的单位剂型包含5-25mg本发明的化合物。本发明的化合物可以以大约0.01-100mg/kg或者优选0.1-10mg/kg的剂量口服。这样的组合物每天可以服用1-6次，更通常地每天服用1-4次。可以用常用的赋形剂例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等配制本发明的组合物。按照常规方式例如以与已知的降压药、利尿剂和β-阻断剂相似的方式配制本发明的组合物。
本发明还提供生产本发明的化合物的方法。
本发明的方法本发明的通式(I)的化合物可以方便地按照方案1中所示的方法制备。
方案1
这样，式3(其中W是(CH2)n，并且n＝1-2，而R1、R2和R3如上所定义)被式(2)的适当活化的杂芳基羧酸衍生物处理，得到所要的式(I)化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定义。
可以把通式(1)的杂芳基羧酸活化为它们的酰卤，优选酰氯(2，J＝COCl)，并且与式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在无机碱例如碳酸钾存在下，在极性的非质子性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中；或者在有机碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下在非质子性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃至50℃的温度下反应。
另外，式(2)的酰化剂可以是相应羧酸的混合酸酐，例如用2，4，6-三氯苯甲酰氯在一种非质子性的有机溶剂如二氯甲烷中，按照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中所述的方法，处理所说的酸而制得的酸酐。用式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在非质子性的溶剂例如二氯甲烷中，在有机碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃至溶剂的回流温度下，处理通式(2)的混合酸酐，得到式(I)的化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定义。
另外，通式(1)的羧酸的活化可以通过使所说的酸与其它本领域技术人员已知的肽偶联剂在非质子性的有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在-40℃至120℃的温度下反应而实现。
用于活化式(1)羧酸的试剂是根据它与基团R4和R5的相容性以及它与式(3)的三环吡咯并苯并二吖庚因的反应性而最终选定的。
方案1的羧酸中间体(1)可以通过商业获得，或者是本领域中已知的，或者可以容易地按照与文献中已知化合物相似的方式制备。
按照下列方法试验了本发明的主题化合物的生物学活性。试验化合物在喝足了水的有正常知觉的大鼠中对血管加压素V2的激动作用给体重350-500g的血压正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)随意地喂食标准的啮齿类膳食(Purina Rodent Lab.Chow5001)和水。在试验的那天，把大鼠单个地放进代谢笼中，代谢笼装有把粪便和尿液分开的装置和收集尿液的容器。以10mg/Kg的剂量按照10mL/Kg的体积口服试验化合物或参考试剂。所用的载体是20％的二甲基亚砜(DMSO)(在2.5％预先煮沸的玉米淀粉中)。在服用试验化合物30分钟后，使用饲喂针以30mL/Kg的量给大鼠的胃中强制灌水。在试验期间，不给大鼠提供水或食物。服用试验化合物后花4小时的时间收集尿液，在4小时结束时，测定尿液的体积。使用Fiske One-Ten渗透压测定仪(FiskeAssociates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC渗透压测定仪，Model 3C2(Advanced Instruments，Norwood，MA)测定尿液渗透压浓度。使用离子特异性电极在Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析仪中测定Na+、K+和Cl-离子。尿液的渗透压浓度应当按比例地增大。在筛选试验中，针对每个化合物使用两只大鼠。如果两只大鼠的尿液体积相差50％以上，则使用第3只大鼠。
该研究结果如表1中所示。
表1
a在10mg/Kg剂量下，与对照组相比尿液体积减少的百分数b在10mg/Kg剂量下，与对照组相比渗透压浓度变化的百分数c所用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)提供下列实施例以进一步详细说明本发明，而不是限定本发明的保护范围。
实施例1(5H-10，11-二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基酮(methanone)步骤A. 1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯在氮气气氛和搅拌下，把吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，14.3mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液滴加到用己烷洗涤过的氢化钾(1.63g，14.3mmol，油中的35％)的浆液中。当氢气停止逸出时，向搅拌着的溶液中加入碘甲烷(1.3ml，21.5mmol)。在室温下再过30分钟后，把沉淀过滤出来，用乙醚洗涤，在真空下浓缩滤液，用己烷研制残留物，得到黄色固体的标题化合物(2.6g)。
NMR(CDCl3，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.39(s，1H)MS(EI，m/z)189[M]+，158，130步骤B. 1-甲基-吲哚-5-甲酸把含有2.5NNaOH水溶液(3∶1，v/v)的步骤A的1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，13.2mmol)的乙醇(40ml)溶液加热回流1小时，在真空下浓缩反应混合物，残留物在乙醚和1NHCl之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发至干，得到浅白色固体的标题化合物(1.82g)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.82(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.48(d，1H)，7.75(d，1H)，8.22(s，1H)，12.38(宽单峰，1H)步骤C.(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮在无水条件和搅拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩尔量的步骤B的1-甲基-吲哚-5-甲酸(0.327g，1.87mmol)和三乙胺在干燥的四氢呋喃(0.1-0.3摩尔)中的溶液中。当酸酐的形成完成后，把沉淀过滤出来，用四氢呋喃洗涤。在真空下浓缩滤液，把残留物溶于二氯甲烷中，加入到等摩尔量的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.514g，2.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液，继续搅拌直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在乙醚中重结晶，得到纯粹的白色固体的标题化合物(0.160g)，熔点为172-173℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.71(s，3H)，5.1(宽单峰，2H)，5.32(宽单峰，2H)，5.92(m，2H)，6.35(m，1H)，6.81(m，2H)，7.03(m，2H)，7.11(m，1H)，7.22(d，1H)，7.30(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.55(s，1H)MS(EI，m/z)341[M]+，183，158C22H19N3O的分析计算值C 77.40；H 5.61；N 12.31测定值C 76.87；H 5.69；N 12.42实施例2苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件和搅拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩尔量的3，4-亚甲二氧基苯甲酸(0.332g，2mmol)和三乙胺在干燥的二氯甲烷(25-50ml)中的溶液中。当酸酐的形成完成后，向澄清的溶液中加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368g，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶，继续搅拌直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在乙醚中重结晶，得到纯粹的白色固体的标题化合物(0.179g)，熔点为171℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.0-5.35(宽单峰，4H)，5.92(m，2H)，5.97(s，2H)，6.78(m，4H)，6.91(d，1H)，7.17(m，2H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)332[M]+，149C20H16N2O3的分析计算值C 72.28；H 4.85；N 8.43测定值C 71.70；H 4.95；N 8.17实施例3(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照与实施例2同样的方式，从2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(0.328g，2mmol)和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368，2mmol)制备。在乙醚中重结晶后，得到白色固体的标题化合物(0.160g)，熔点为161℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(t，3H)，4.48(t，3H)，5.0-5.35(宽单峰，4H)，5.91(m，2H)，6.52(d，2H)，6.90(dd，2H)，7.15(m，2H)，7.22(s，1H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，183，147C21H18N2O2的分析计算值C 76.34；H 5.49；N 8.48测定值C 76.24；H 5.62；N 8.39实施例4(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮步骤A.苯并噻唑-6-甲酰氯在无水条件和室温下，把含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的苯并噻唑-6-甲酸(1.0g，5.6mmol)和草酰氯(0.5ml，5.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物搅拌3小时，在真空下除去溶剂，定量地得到淡棕色固体的酰氯，该产物直接用于下一步。步骤B.(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在氮气气氛和室温下，把等摩尔量的步骤A的粗苯并噻唑-6-甲酰氯(0.55g，2.78mmol)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.49g，2.7mmol)和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物搅拌1.5小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。通过一个薄的Merck-60硅胶垫过滤溶液，把滤液蒸发至干，得到油状的标题化合物，后者在乙醚中以白色固体(0.495g)结晶出来，熔点185-187℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.34(宽，2H)，5.92(m，2H)，6.83(s，1H)，6.92(m，1H)，7.01(t，1H)，7.12(t，1H)，7.37(d，1H)，7.45(d，1H)，8.17(s，1H)，9.40(s，1H)MS(EI.m/z)345[M]+，317，183，162
实施例5苯并[2]氧杂[1，3]二唑-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件和室温下，搅拌等摩尔量的苯并呋咱-5-甲酰氯(0.5g，2.75mmol)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.5g，2.75mmol)和三乙胺在二氯甲烷中的混合物，直到反应完全(TLC)。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。除去溶剂后，把留下的残留物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，在二氯甲烷-乙酸乙酯中重结晶后，得到白色固体的标题化合物(0.370g)，熔点为216-217℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.35(宽，4H)，5.91(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(m，1H)，7.10(m，3H)，7.45(d，1H)，7.47(d，1H)，7.93(d，1H)，7.98(s，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，313，183实施例6(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在无水条件下，向含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.150g，0.61mmol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(1.1当量)。当气体停止逸出时，把上述溶液一次性地加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.121g，0.65mmol)和三乙胺(1当量)的二氯甲烷溶液中。用二氯甲烷稀释反应混合物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，得到的粗产物通过闪蒸色谱(Merck-60硅胶，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱)纯化，得到纯粹的琥珀色无定形固体的标题化合物(0.085g)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.27(宽的多重峰，4H)，5.88(m，1H)，5.98(s，3H)，6.80(m，1H)，6.92(宽的单重峰，1H)，7.10(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)MS(EI，m/z)410[M]+，331，227，18权利要求
1.式(I)的化合物 其中X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH2、N或NR4；W是选自(CH2)n的基团；n＝1-2；R1，R2独立地为H、(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、卤素、(C1-C6)直链或支链烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直链烷基、(C3-C7)支链烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羟基(C1-C6)烷基；R4选自H或(C1-C6)低级烷基；和R5选自H或卤素。
2.权利要求1的化合物，它是(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮。
3.权利要求1的化合物，它是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
4.权利要求1的化合物，它是(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
5.权利要求1的化合物，它是(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
6.权利要求1的化合物，它是(苯并[2]氧杂[1，3]二唑-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
7.权利要求1的化合物，它是(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氢吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮。
8.一种治疗那些借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的哺乳动物疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用药学上有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求3的方法，其中借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的疾病选自尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暂时性的排尿延迟。
10.一种药物组合物，含有药学上有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:X、Y和Z独立地选自O、S、CH、CH
文档编号A61P7/04GK1339037SQ00803461
公开日2002年3月6日 申请日期2000年1月11日 优先权日1999年2月4日
发明者R·J·斯蒂芬, A·A·费利 申请人:美国家用产品公司
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