硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用的制作方法
专利名称：硝酸芬替康唑和左旋体、右旋体的制备以及左旋体在制备抗真菌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种硝酸芬替康唑合成工艺以及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制 备方法。本发明还涉及硝酸芬替康唑左旋体抗真菌作用及其在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术：
硝酸芬替康唑为手性广谱抗真菌药物，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的 其他真菌均有效，在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。目前临床上用于治疗的是 硝酸芬替康唑的消旋体。目前文献报道硝酸芬替康唑的合成工艺收率比较低，总收率仅10%。有文献报道通过HPLC法和毛细管电泳法拆分硝酸芬替康唑得到左旋体和右旋 体，操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体，影响其工业应用价值。
发明内容
本发明提供一种硝酸芬替康唑的合成工艺，收率较高；本发明还提供一种制备硝 酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献报道中的操作复杂、繁琐，影响工业应 用价值的问题；本发明还论证了左旋硝酸芬替康唑的抗真菌活性大于消旋体及右旋体的抗 菌活性，左旋体配加赋形剂或载体可制成抗真菌药物，该药物可以制成口服制剂和局部皮 肤外用制剂。口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。一、本发明中硝酸芬替康唑的合成工艺，采用如下技术方案实现(1)苯巯基铜的制备将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜。(2)对碘苯甲酸的制备A、24%的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液 放冷并降温至0 5°C。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温 保存。 B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40°C，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入 碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末 对碘苯甲酸。(3) 4-苯巯基氯苄的制备A、将(1)⑵所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100 200°C反应数小 时至原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4小时， 过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出 固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品。B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h。反应完成后，蒸除甲醇，加 碳酸钠调溶液PH = 7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干
5燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯。C、将B中所得酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4。混合物搅拌2h，破 解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取，无水硫 酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇。D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴 毕搅拌一小时，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄。(4)硝酸芬替康唑的制备Ajf 1-(2，4-二氯苯基)-2-(^咪唑)_乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。 在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45 65°C，至无 气体放出，降温至15 35°C。B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中， 滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱 中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品。(5)硝酸芬替康唑的精制硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙 醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液， 冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数95%的乙醇溶液。本发明中硝酸芬替康唑合成工艺收率比较高，总收率达到15%以上，产物的含量 高，有很好的工业应用价值。二、本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，采用以下技术方案实 现(1)2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分A、(R)-(-)-2_(lH-咪唑基-l)-(2、4-二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加 入L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状 固体。将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取 水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫 酸镁干燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(R)-(-)-2-(lH-咪唑基-1)-(2、
4-二氯苯基)乙醇。mp = 11 114°C [α ]D20 = -100. 10° (C 1. OMeOH)B、(S)-(+)-2_(lH-咪唑基-1)-1_(2、4-二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-l)-l-(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加 入D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状 固体。
将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取 水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫 酸镁干燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(幻-(+)-2-(1!1-咪唑基-1)-1-(2、 4- 二氯苯基)乙醇。mp = 113 114°C [α ]D20 = +100. 10° (C 1. OMeOH)(2)硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备A、左旋体制备a、在充分干燥的三颈瓶中，(1 )-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇、 无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加 入完毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C。b、4_苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌 约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。c、a和b反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中 约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得左旋硝酸盐粗品。d、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即 溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后， 滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [ α ] D20 = -72. 60° (C 1.0 甲醇)B、右旋体的制备a、在充分干燥的三颈瓶中，(5)-(+)-2_(1!1-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇、 无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加 入完毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C。b、4_苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌 约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。c、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中 约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得右旋硝酸盐粗品。d、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱 即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚 后，滴加4N的硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [α ]D20 = +72. 92° (C 1. 0 甲醇)用于重结晶的乙醇为体积分数为95%的乙醇溶液。本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献中操作复杂、繁 琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，提升其工业应用价值。三、抗真菌活性比较硝酸芬替康唑通过抑制真菌细胞的细胞色素P-450的羟基化作用使其细胞壁的 磷脂质呈现不稳定状态，进而使真菌细胞破裂和坏死，因此，硝酸芬替康唑不仅具有一般抗 真菌剂的抑菌作用，更可达到杀菌的效果，因此使用硝酸芬替康唑抗真菌复发率低，对念珠 菌属、曲霉属、酵母菌等有抗菌活性。
左旋硝酸芬替康唑、右旋硝酸芬替康唑及硝酸芬替康唑的消旋体的抗真菌活性实 验1、试验菌株本实验选用以下临床分离的人体致病真菌株作为实验对象。白色念珠菌(Candida albicans)热带念珠菌(Candida tropicalis)光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)克柔念珠菌(Candida krusei)曲霉菌(Aspergillus fumigatus)阿萨希丝孢酵母菌(trichosporon asahii)新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)球孢子菌(Coccidioides immitis)组织胞菜菌(Histoplasmosis)2、试验材料抗真菌药物硝酸芬替康唑消旋体、硝酸芬替康唑左旋体、硝酸芬替康唑右旋体RPMI-1640 ；二甲亚砜；葡萄糖马铃薯琼脂培养基；Sensititle真菌药敏培养基； 沙保弱琼脂培养基(英国0X0ID)3、试验方法MIC (最小抑菌浓度值，μ g/mL)的测定(1)菌悬液的制备将菌株接种于葡萄糖马铃薯琼脂培养基，30°C培养，用0. 85% 的灭菌生理盐水制备菌悬液，调整浊度到0. 5 5 X 106CFU/mL,将上述菌悬液用RPMI-1640 稀释 50 倍，2 倍终浓度为0. 4 5 X 104CFU/mL, 0. 5 2. 5 X 103CFU/mL,备用。(2)抗真菌药物浓度的制备用二甲亚砜溶解，用RPMI-1640稀释(1 :5)，药物稀 释范围0. 03 64 μ g/mL。(3)用比浊仪测定，50%被抑制判定为抑制。4、抗真菌试验结果
权利要求
一种硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备硝酸芬替康唑。
2.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于包括如下步骤(1)苯巯基铜的制备将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜；(2)对碘苯甲酸的制备A、24%的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷 并降温至0 5°C。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保 存；B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40°C，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化 钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘 苯甲酸；(3)4-苯巯基氯苄的制备A、将(1)⑵所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100 20(TC反应数小时至 原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4h，过滤，滤 饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，至PH呈中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体， 得4-苯巯基苯甲酸粗品；B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH =7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基 苯甲酸甲酯；C、将B中所得4-苯巯基苯甲酸甲酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4。混 合物搅拌2h，破解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水萃 取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇；D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴毕 搅拌，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄；(4)硝酸芬替康唑的制备A、将1-(2，4_二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮 气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45 65°C，至无气体 放出，降温至15 35°C ；B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕 搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约 24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品；(5)硝酸芬替康唑的精制硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液 中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱 中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。
3、如权利要求2所述的硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数75 98 %的乙醇溶液。
4.一种硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，其特征在于拆分2-(1Η-咪唑 基-1)-1 (2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体，拆分所得的左旋体和右旋体分别与4-苯巯基氯苄 反应，得到左旋硝酸芬替康唑和右旋硝酸芬替康唑。
5.如权利要求4所述的2-(1Η-咪唑基-1)-1(2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体的拆分方 法，其特征在于包括如下步骤(1)(R)-(“)-2-(1H-咪唑基-1)-(2,4- 二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-1)-1 (2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加入 L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固 体；将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取水 层，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥lh， 过滤蒸干二氯甲烷，得晶体，乙醇重结晶得00-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基) 乙醇；mp = 113 114°C [α ]D20 = -100. 10° (C 1. OMeOH)(2)⑶-⑴-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2,4- 二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-l)-l-(2、4- 二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加入 D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固 体；将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取水 层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层。二氯甲烷液用无水硫酸镁干 燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体，乙醇重结晶得(S)-(+)-2-(lH-咪唑基-l)-l-(2、4-二氯苯基)乙醇。mp = 113 114°C [α ]D20 = +100. 10° (C 1. OMeOH)
6.如权利要求4所述硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备，其特征在于包括如下步骤(1)左旋体制备A、在充分干燥的三颈瓶中，(1 )-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇、无水 DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完 毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C ；B、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约 12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约 24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得左旋硝酸盐粗品；D、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于 乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加 硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [a]D20 =-72. 60° (C 1.0 甲醇)(2)右旋体的制备A、在充分干燥的三颈瓶中，(幻-(+)-2-(1!1-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇、无 水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入 完毕后，升温至45°C 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C ；B、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约 12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h， 油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得右旋硝酸盐粗品；D、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于 乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加 硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [ α ]D20 = +72. 92° (C 1.0 甲醇)
7.如权利要求5所述的用于重结晶的乙醇为体积分数75 98%的乙醇溶液。
8.如权利要求6所述的用于重结晶的乙醇为体积分数75 98%的乙醇溶液。
9.如权利要求4或6所述的制备出来的硝酸芬替康唑左旋体和右旋体，其特征在于右 旋硝酸芬替康唑基本没有抗真菌作用，而左旋硝酸芬替康唑抗真菌活性大于消旋体及右旋 体的抗菌活性，左旋硝酸芬替康唑配加赋形剂或载体，可制备抗真菌药物。
10.如权利要求9所述的左旋硝酸芬替康唑制备抗真菌药物，其特征在于该药物可治 疗由皮肤真菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发和指(趾)甲的浅部真菌感染和由念珠菌、 隐球菌、孢子菌属、芽生菌和组织胞浆菌引起的深部真菌感染。
11.如权利要求9或10所述的抗真菌药物是以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物， 该药物可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。
12.如权利要求11所述的以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物，其特征在于所述的 口服制剂为为片齐 、胶囊剂，所述的局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏齐 、凝胶齐 、栓剂。
全文摘要
本发明涉及一种硝酸芬替康唑的合成工艺，该合成工艺以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备得到硝酸芬替康唑，收率较高。本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，该方法解决了文献中操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，纯度较高，有很高的工业应用价值。试验论证硝酸芬替康唑左旋体抗菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体在制备抗真菌药物中的应用。
文档编号A61P31/10GK101955462SQ20091018140
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者邹巧根 申请人:邹巧根
技术领域：
本发明涉及一种硝酸芬替康唑合成工艺以及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制 备方法。本发明还涉及硝酸芬替康唑左旋体抗真菌作用及其在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术：
硝酸芬替康唑为手性广谱抗真菌药物，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的 其他真菌均有效，在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。目前临床上用于治疗的是 硝酸芬替康唑的消旋体。目前文献报道硝酸芬替康唑的合成工艺收率比较低，总收率仅10%。有文献报道通过HPLC法和毛细管电泳法拆分硝酸芬替康唑得到左旋体和右旋 体，操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体，影响其工业应用价值。
发明内容
本发明提供一种硝酸芬替康唑的合成工艺，收率较高；本发明还提供一种制备硝 酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献报道中的操作复杂、繁琐，影响工业应 用价值的问题；本发明还论证了左旋硝酸芬替康唑的抗真菌活性大于消旋体及右旋体的抗 菌活性，左旋体配加赋形剂或载体可制成抗真菌药物，该药物可以制成口服制剂和局部皮 肤外用制剂。口服制剂为片剂、胶囊剂，局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。一、本发明中硝酸芬替康唑的合成工艺，采用如下技术方案实现(1)苯巯基铜的制备将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜。(2)对碘苯甲酸的制备A、24%的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液 放冷并降温至0 5°C。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温 保存。 B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40°C，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入 碘化钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末 对碘苯甲酸。(3) 4-苯巯基氯苄的制备A、将(1)⑵所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100 200°C反应数小 时至原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4小时， 过滤，滤饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，分取有机层，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出 固体，得4-苯巯基苯甲酸粗品。B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h。反应完成后，蒸除甲醇，加 碳酸钠调溶液PH = 7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干
5燥，得4-苯巯基苯甲酸甲酯。C、将B中所得酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4。混合物搅拌2h，破 解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取，无水硫 酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇。D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴 毕搅拌一小时，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄。(4)硝酸芬替康唑的制备Ajf 1-(2，4-二氯苯基)-2-(^咪唑)_乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。 在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45 65°C，至无 气体放出，降温至15 35°C。B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中， 滴毕搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱 中约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品。(5)硝酸芬替康唑的精制硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙 醚液中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液， 冰箱中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数95%的乙醇溶液。本发明中硝酸芬替康唑合成工艺收率比较高，总收率达到15%以上，产物的含量 高，有很好的工业应用价值。二、本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，采用以下技术方案实 现(1)2-(1H-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体的拆分A、(R)-(-)-2_(lH-咪唑基-l)-(2、4-二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-1)-1(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加 入L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状 固体。将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取 水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫 酸镁干燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(R)-(-)-2-(lH-咪唑基-1)-(2、
4-二氯苯基)乙醇。mp = 11 114°C [α ]D20 = -100. 10° (C 1. OMeOH)B、(S)-(+)-2_(lH-咪唑基-1)-1_(2、4-二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-l)-l-(2、4-二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加 入D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状 固体。
将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取 水层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层3次。二氯甲烷液用无水硫 酸镁干燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体。乙醇重结晶得(幻-(+)-2-(1!1-咪唑基-1)-1-(2、 4- 二氯苯基)乙醇。mp = 113 114°C [α ]D20 = +100. 10° (C 1. OMeOH)(2)硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备A、左旋体制备a、在充分干燥的三颈瓶中，(1 )-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇、 无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加 入完毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C。b、4_苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌 约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。c、a和b反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中 约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得左旋硝酸盐粗品。d、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即 溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后， 滴加硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [ α ] D20 = -72. 60° (C 1.0 甲醇)B、右旋体的制备a、在充分干燥的三颈瓶中，(5)-(+)-2_(1!1-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇、 无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加 入完毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C。b、4_苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌 约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失。c、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中 约24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇的重结晶，得右旋硝酸盐粗品。d、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱 即溶于乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚 后，滴加4N的硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [α ]D20 = +72. 92° (C 1. 0 甲醇)用于重结晶的乙醇为体积分数为95%的乙醇溶液。本发明中硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，解决了文献中操作复杂、繁 琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，提升其工业应用价值。三、抗真菌活性比较硝酸芬替康唑通过抑制真菌细胞的细胞色素P-450的羟基化作用使其细胞壁的 磷脂质呈现不稳定状态，进而使真菌细胞破裂和坏死，因此，硝酸芬替康唑不仅具有一般抗 真菌剂的抑菌作用，更可达到杀菌的效果，因此使用硝酸芬替康唑抗真菌复发率低，对念珠 菌属、曲霉属、酵母菌等有抗菌活性。
左旋硝酸芬替康唑、右旋硝酸芬替康唑及硝酸芬替康唑的消旋体的抗真菌活性实 验1、试验菌株本实验选用以下临床分离的人体致病真菌株作为实验对象。白色念珠菌(Candida albicans)热带念珠菌(Candida tropicalis)光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)克柔念珠菌(Candida krusei)曲霉菌(Aspergillus fumigatus)阿萨希丝孢酵母菌(trichosporon asahii)新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)球孢子菌(Coccidioides immitis)组织胞菜菌(Histoplasmosis)2、试验材料抗真菌药物硝酸芬替康唑消旋体、硝酸芬替康唑左旋体、硝酸芬替康唑右旋体RPMI-1640 ；二甲亚砜；葡萄糖马铃薯琼脂培养基；Sensititle真菌药敏培养基； 沙保弱琼脂培养基(英国0X0ID)3、试验方法MIC (最小抑菌浓度值，μ g/mL)的测定(1)菌悬液的制备将菌株接种于葡萄糖马铃薯琼脂培养基，30°C培养，用0. 85% 的灭菌生理盐水制备菌悬液，调整浊度到0. 5 5 X 106CFU/mL,将上述菌悬液用RPMI-1640 稀释 50 倍，2 倍终浓度为0. 4 5 X 104CFU/mL, 0. 5 2. 5 X 103CFU/mL,备用。(2)抗真菌药物浓度的制备用二甲亚砜溶解，用RPMI-1640稀释(1 :5)，药物稀 释范围0. 03 64 μ g/mL。(3)用比浊仪测定，50%被抑制判定为抑制。4、抗真菌试验结果
权利要求
一种硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备硝酸芬替康唑。
2.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑合成工艺，其特征在于包括如下步骤(1)苯巯基铜的制备将氧化亚铜、苯硫酚、乙醇混合，加热回流搅拌3h，减压回收溶剂，得苯巯基铜；(2)对碘苯甲酸的制备A、24%的硫酸和对氨基苯甲酸混合，升温并搅拌，至对氨基苯甲酸全部溶解，溶液放冷 并降温至0 5°C。缓慢滴加亚硝酸钠溶液，搅拌，加入尿素，过滤，得重氮盐溶液，低温保 存；B、将碘化钾溶于蒸馏水中，升温于40°C，恒温，将A中制得的重氮盐溶液缓慢滴入碘化 钾溶液中，剧烈搅拌，滴毕后继续搅拌2h，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得土黄色粉末对碘 苯甲酸；(3)4-苯巯基氯苄的制备A、将(1)⑵所得对碘苯甲酸、苯巯基铜与喹啉、吡啶混合，100 20(TC反应数小时至 原料消失。反应完成后，冷却至室温，将反应物倒入适量的冰和浓盐酸中，放置4h，过滤，滤 饼干燥，乙醚提取，清洗乙醚液，至PH呈中性，无水硫酸钠干燥过夜，回收乙醚，析出固体， 得4-苯巯基苯甲酸粗品；B、将A中所得粗品与甲醇和浓硫酸混合，体系回流12h，蒸除甲醇，加碳酸钠调溶液pH =7，加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液清洗，无水硫酸钠干燥，得4-苯巯基 苯甲酸甲酯；C、将B中所得4-苯巯基苯甲酸甲酯溶于乙醚，冰水浴，在搅拌下缓慢加入LiAlH4。混 合物搅拌2h，破解反应，分取有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水萃 取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸干得4-苯巯基苯甲醇；D、将C中所得醇与二氯甲烷混合，冰水浴，并于氮气保护下缓慢滴加二氯亚砜。滴毕 搅拌，加入冰水。分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，得4-苯巯基氯苄粗品。粗品减压蒸馏，得4-苯巯基氯苄；(4)硝酸芬替康唑的制备A、将1-(2，4_二氯苯基)-2-(N-咪唑)-乙醇、无水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮 气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完毕后，升温至45 65°C，至无气体 放出，降温至15 35°C ；B、将(3)所得的4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，搅拌缓慢滴入A反应体系中，滴毕 搅拌约12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、将A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约 24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，用乙醇重结晶，得硝酸盐粗品；(5)硝酸芬替康唑的精制硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于乙醚液 中。进行硅胶柱层析，分离得芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加硝酸乙醚液，冰箱 中放置24h，即得精制的硝酸芬替康唑。
3、如权利要求2所述的硝酸芬替康唑制备中用于重结晶的乙醇为体积分数75 98 %的乙醇溶液。
4.一种硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，其特征在于拆分2-(1Η-咪唑 基-1)-1 (2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体，拆分所得的左旋体和右旋体分别与4-苯巯基氯苄 反应，得到左旋硝酸芬替康唑和右旋硝酸芬替康唑。
5.如权利要求4所述的2-(1Η-咪唑基-1)-1(2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体的拆分方 法，其特征在于包括如下步骤(1)(R)-(“)-2-(1H-咪唑基-1)-(2,4- 二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-1)-1 (2,4- 二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加入 L-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固 体；将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取水 层，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层。二氯甲烷液用无水硫酸镁干燥lh， 过滤蒸干二氯甲烷，得晶体，乙醇重结晶得00-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基) 乙醇；mp = 113 114°C [α ]D20 = -100. 10° (C 1. OMeOH)(2)⑶-⑴-2-(1H-咪唑基-1)-1-(2,4- 二氯苯基)乙醇的制备取2-(1Η-咪唑基-l)-l-(2、4- 二氯苯基)乙醇消旋体，溶于丙酮，加热至42°C，加入 D-樟脑磺酸的丙酮溶液，于42°C搅拌约30min，放冷产生白色沉淀，过滤，得白色鳞片状固 体；将白色固体于蒸馏水中混悬，加入NaHCO3调节水液pH = 7 8后用二氯甲烷萃取水 层3次，合并CH2Cl2层，用饱和NaCl水溶液清洗二氯甲烷层。二氯甲烷液用无水硫酸镁干 燥lh，过滤蒸干二氯甲烷，得晶体，乙醇重结晶得(S)-(+)-2-(lH-咪唑基-l)-l-(2、4-二氯苯基)乙醇。mp = 113 114°C [α ]D20 = +100. 10° (C 1. OMeOH)
6.如权利要求4所述硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备，其特征在于包括如下步骤(1)左旋体制备A、在充分干燥的三颈瓶中，(1 )-(-)-2-(1!1-咪唑基-1)-(2、4-二氯苯基)乙醇、无水 DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入完 毕后，升温至45 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C ；B、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约 12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量的硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约 24h，油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得左旋硝酸盐粗品；D、左旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于 乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得左旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加 硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的左旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [a]D20 =-72. 60° (C 1.0 甲醇)(2)右旋体的制备A、在充分干燥的三颈瓶中，(幻-(+)-2-(1!1-咪唑基-1)-1-(2、4-二氯苯基)乙醇、无 水DMSO混合，搅拌使样品溶解。在氮气保护下控制温度于15 35°C，缓慢加入钠氢。加入 完毕后，升温至45°C 65°C，至无气体放出，降温至15 35°C ；B、4-苯巯基氯苄溶解于无水DMSO中，在搅拌下缓慢滴入A反应体系中，滴毕搅拌约 12h，直至4-苯巯基氯苄斑点消失；C、A和B反应体系倒入水中，用乙醚萃取水层，合并有机相，水洗至中性，无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液在室温搅拌下慢慢滴入过量硝酸乙醚溶液，析出油状物，放置冰箱中约24h， 油状物固化，抽滤，水洗、乙醚洗，乙醇重结晶，得右旋硝酸盐粗品；D、右旋硝酸芬替康唑粗品中加入乙醚，搅拌滴加5%的碳酸钠溶液，芬替康唑碱即溶于 乙醚液中。进行硅胶柱层析，分离得右旋硝酸芬替康唑碱精制品，精制品溶于乙醚后，滴加 硝酸乙醚液，冰箱中放置24h，即得精制的右旋硝酸芬替康唑。mp = 134 135°C [ α ]D20 = +72. 92° (C 1.0 甲醇)
7.如权利要求5所述的用于重结晶的乙醇为体积分数75 98%的乙醇溶液。
8.如权利要求6所述的用于重结晶的乙醇为体积分数75 98%的乙醇溶液。
9.如权利要求4或6所述的制备出来的硝酸芬替康唑左旋体和右旋体，其特征在于右 旋硝酸芬替康唑基本没有抗真菌作用，而左旋硝酸芬替康唑抗真菌活性大于消旋体及右旋 体的抗菌活性，左旋硝酸芬替康唑配加赋形剂或载体，可制备抗真菌药物。
10.如权利要求9所述的左旋硝酸芬替康唑制备抗真菌药物，其特征在于该药物可治 疗由皮肤真菌和(或)酵母菌引起的皮肤、毛发和指(趾)甲的浅部真菌感染和由念珠菌、 隐球菌、孢子菌属、芽生菌和组织胞浆菌引起的深部真菌感染。
11.如权利要求9或10所述的抗真菌药物是以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物， 该药物可以制成口服制剂和局部皮肤外用制剂。
12.如权利要求11所述的以左旋硝酸芬替康唑为活性组分的药物，其特征在于所述的 口服制剂为为片齐 、胶囊剂，所述的局部皮肤外用制剂为软膏剂、乳膏齐 、凝胶齐 、栓剂。
全文摘要
本发明涉及一种硝酸芬替康唑的合成工艺，该合成工艺以苯硫酚和对氨基苯甲酸为原料，经过七步反应制备得到硝酸芬替康唑，收率较高。本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体和右旋体的制备方法，该方法解决了文献中操作复杂、繁琐，不能很好的得到左旋体和右旋体问题，纯度较高，有很高的工业应用价值。试验论证硝酸芬替康唑左旋体抗菌活性大于消旋体及右旋体的抗菌活性，本发明涉及硝酸芬替康唑左旋体在制备抗真菌药物中的应用。
文档编号A61P31/10GK101955462SQ20091018140
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者邹巧根 申请人:邹巧根
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