治疗糖尿病的口服药物及其制备方法

专利名称：：治疗糖尿病的口服药物及其制备方法
技术领域：
：本发明是一种口服药物及制备方法，尤其是一种含有艾塞那肽的治疗糖尿病的口服药物及其制备方法。技术背景糖尿病是一种常见的代谢性内分泌疾病，因其发病率、死亡率、致残率高，严重危害人类健康，而日益受到医学界的广泛关注。从临床发病情况来看，其中绝大部分为n型糖尿病，其临床症状是血和尿中的葡萄糖含量超出正常范围。血糖水平主要受胰岛素和胰高血糖素调节。胰高血糖素通过一系列反应加快糖原分解。增加体内葡萄糖浓度，相反胰岛素则加快糖原合成，降低血糖浓度。在体内，胰高血糖素首先合成前体物，经翻译加工后形成胰高血糖素样肽GLP-l和GLP-2。其中GLP-l具有促进胰脏中j3细胞增殖，刺激胰岛素生成的生理功能。但是GLP-1在体内会迅速被二肽基肽酶IV(dip印tidylp印tidaseIV，DPPIV)降解失活，其半衰期不足2分钟。所以在临床治疗n型糖尿病方面不能充分发挥其应有功能。1992年，科学家从美国西南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥(Helodermas卿ect咖)唾液中分离了天然肽(Exendin-4)，exenatide为Exendin-4的人工合成物，其由39个氨基酸残基组成(主要成分结构His~Gly~Glu~Gly—Thr-Phe—Thr-Ser—Asp-Leu-SerHLys-Gln-Met-Glu-Glu"Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile"Glu-Trp-Leu-Lys-Asn"Gly"Gly-Pro-Ser-Ser~Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)，不仅与GLP—1具有相同功能，而且对DPPIV具有很高耐受性，成为具有广阔应用前景的治疗II型糖尿病新药。艾塞那肽(exenatide)已知的药理作用包括l.显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，在血糖水平正常或低血糖时不剌激胰岛素的分泌。2.抑制II型糖尿病患者胰高血糖素分泌，并在高血糖时降低胰高血糖素浓度，但不减弱正常胰高血糖对低血糖的反应。3.抑制就餐后胃肠道动力及分泌功能，延迟胃排空，从而有利于就餐后的血糖控制。4.降低食欲，减少事物摄入。5.刺激e细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制e细胞凋亡,从而增加6细胞的数量。6.恢复II型糖尿病患者丧失的胰岛素第一时相反应，显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌，改善n型糖尿病患者的空腹及就餐后血糖水平。在一项为期3O周的随机双盲安慰剂对照研究中，733例联合使用二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者[(HbA,。的基线水平在(8.2±1.0%)]，首先2次/日皮下注射艾塞那肽5iig或安慰剂，二甲双胍治疗组仍维持原有剂量，磺酰脲类治疗组则随机分成有效剂量(MAX)和最低推荐剂量(MIN)组。结果显示治疗30周时，患者HbA"显著降低，疗效与艾塞那肽有量效关系，且2个剂量给药组患者体重均显著减轻。目前已有公司将其开发成注射剂型-艾塞那肽(exenatide，商品名Byetta)，能够有效刺激胰岛素分泌、抑制高血糖分泌和减缓胃排空速度，降低食欲，减少事物摄入和减轻体重，可以有效治疗II型糖尿病，尤其用于改善和控制二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的n型糖尿病患者的治疗。该药获得FDA批准并已于2005年上市。但目前仅有此一种剂型上市销售，给药方式为皮下注射。而皮下、肌肉注射造成的医疗事故是护理工作中的多发事故，主要表现形式有1.由于操作不熟练或病人紧张、不配合等造成的断针。2.器械消毒不彻底、周围环境污染、注射部位消毒不彻底等导致的注射部位化脓感染。3.注射操作不当引发的神经麻痹甚至致残致死。且糖尿病为慢性疾病，需要长期给药，因此市售产品在使用过程中给患者带来持续性痛苦、不便及安全隐患。
发明内容本发明的目的在于针对艾塞那肽(exenatide)作为皮下注射在治疗糖尿病中存在的弊端，提供一种采用艾塞那肽(exenatide)的治疗糖尿病的口服药物及其制备方法。本发明的目的是这样实现的一种治疗糖尿病的口服药物，包括辅料，其特征在于药物中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳5米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1~10:0.1~10，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1~10%,其余为辅料。在本发明中磷酸钙纳米粒子由浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照1~20:1~20:1~10的体积比混合后获得。在本发明中所述的钙盐可以是硫酸钙、氯化钙等f5盐，所述的磷酸盐可以是磷酸纳、磷酸二氢纳、磷酸氢二纳、磷酸二氢铵、磷酸一氢钠等磷酸盐，所述的枸橼酸盐为枸橼酸钾、枸橼酸镁、枸橼酸纳等枸橼酸盐，所述的溶液为水性溶液，溶剂的pH=6~7。在本发明中所述的辅料为粉剂药物常用的添加剂，或片剂药物常用的添加剂。一种治疗糖尿病的口服药物的片剂制备方法，其特征在于a)将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1~10:0.1-10;b)将粉剂药物常用的添加剂加入获得的复合物中，混合均匀，获得治疗糖尿病口服药物粉剂。在所述药物的制备方法中将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物是指将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照体积比1，10:1-10:l-5混合搅拌，超声处理后获得磷酸f5纳米粒子，再与艾塞那肽浓度为0.01-50mg/mL的水性溶液进行混合，在室温下搅拌1-4小时，超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物；或将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液和浓度为0.01-50mg/mL的艾塞那肽水性溶液按照体积比l-10:1-10:1-5:0.01~1混合搅拌1-3天，超声处理后离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物。在所述药物的制备方法中将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物是指将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照体积比1-10:1-10:l-5混合搅拌，超声处理后获得磷酸钙纳米粒子，再与艾塞那肽浓度为0.01-50mg/mL的水性溶液进行混合，在室温下搅拌1-4小时，超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物；或将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液和浓度为0.01-50mg/mL的艾塞那肽水性溶液按照体积比l-10:1-10:1-5:0.01~1混合搅拌1-3天，超声处理后离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物。在所述药物的制备方法中所述的辅料为粉剂药物常用的添加剂，所述口服药物粉剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1~10%，将口服病药物粉剂装入药用胶囊，形成治疗糖尿病的口服胶囊。在所述药物的制备方法中所述的辅料为片剂药物常用的添加剂，将获得的口服药物粉剂压制后，形成治疗糖尿病的口服片剂或丸剂，口服片剂或丸剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1~10%。在所述药物的制备方法中在获得的口服片剂或丸剂表面包裹医用糖衣，形成口服糖丸。本发明的优点在于通过磷酸韩纳米粒子携带艾塞那肽(exenatide)透过胃肠道黏膜屏障进入血液循环从而起到治疗作用，避免目前皮下注射给药方式给患者带来的痛苦和不便。同时，原料中磷酸盐和钙盐为人体骨骼、牙齿主要主成部分，为人体必须物质，极大程度避免了由于载体不能被生物降解或者降解产物具有毒副作用给人体带来的安全隐患。具体实施方式实施例l精密称取氯化钙l.Og溶解于500ml去离子水中制成氯化钙溶液；精密称取磷酸氢二纳l.Og溶解于500ml去离子水中制成磷酸氢二纳溶液；精密称取枸橼酸纳0.4g溶解于80ml去离子水中制成枸橼酸纳溶液，氯化钙溶液、磷酸氢二纳溶液和枸橼酸纳溶液按照2:2:l的体积比混合后室温搅拌48小时，超声处理后形成含有磷酸钙纳米粒子溶液，溶液中的磷酸钙纳米粒子的浓度为0.5mg/ml。将磷酸钙纳米粒子溶液与20mg/mL艾塞那肽水溶液按重量比l:l混合搅拌2小时，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物。实施例2精密称称取氯化钙l.Og溶解于500ml去离子水中制成氯化钙溶液；精密称取磷酸氢二纳l.Og溶解于500ml去离子水中制成磷酸氢二纳溶液；精密称取枸橼酸纳0.4g溶解于80ml去离子水中制成枸橼酸纳溶液，精密称称取艾塞那肽50mg溶解于5mL去离子水中制成艾塞那肽水溶液，将上述溶液混合搅拌48小时后超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物。实施例3口服药物胶囊的制备粉剂常用辅料选择淀粉、糊精、硬脂酸镁，将它们分别加入实施例1(也可以采用实施例2)中获得的复合物得到药物粉剂，其中淀粉的加入量为药物粉剂的4049.9%(重量百分比，下同)，糊精的加入量为药物粉剂的40%,硬脂酸镁的加入量为药物粉剂的10%，混合均匀，获得治疗糖尿病口服药物粉剂，药物粉剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1~10%。将口服药物粉剂定量装入药用胶囊，则形成口服胶囊。实施例4口服药物片剂的制备片剂常用辅料选择淀粉、糊精、甲基纤维素，将它们分别加入实施例2(也可以采用实施例1)中获得的复合物得到药物粉剂，其中淀粉8的加入量为药物粉剂的40%49.9%(重量百分比，下同)，糊精的加入量为药物粉剂的40%48%,甲基纤维素的加入量为药物粉剂的2%，混合均匀，获得治疗糖尿病口服药物粉剂，获得的药物粉剂压制后，形成治疗糖尿病的口服片剂或丸剂，口服片剂或丸剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物粉剂的0.1~10%。如果将口服片剂或丸剂表面包裹糖衣，形成口服糖丸。实施例5口服药物药物代谢实验实验动物SD大鼠，180200g,雄性，8只实验药物试验组将实施例3获得的口服药物粉剂用水稀释，稀释后有效药物艾塞那肽浓度0.5mg/ml。对照组将艾塞那肽用水稀释，稀释后有效药物艾塞那肽浓度0.5mg/mL实验方法实验大鼠预养3天，试验前一天禁食12小时。将大鼠分成A、B、C、D平行四组，每组2只，其中，A、B、C组为试验组，D组为对照组，各组均灌胃给药0.51111/只，给药剂量为250Pg/200g。各组中，一只于给药后5、10、20、30分钟眼眶采血0.3ml，将血液在4°C，3000转每分钟条件下离心10分钟，收集上层血清，-20°(:冰箱保存，待测，另一只于给药后l，1.5，2，3，4，6小时眼眶采血0.3ml，将血液在4°C，3000转每分钟条件下离心10分钟，收集上层血清，-20。C冰箱保存，待测。用ELA方法对检测待测血清样本中艾塞那肽的含量，结果见表19表l时间-血液中药物浓度列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3600.13350.15770.11760.53630.000可见，水无法携带艾塞那肽穿过肠胃黏膜进入血液，而磷酸钙纳米粒子可以携带艾塞那肽穿过肠胃黏膜进入血液，用于治疗糖尿病。实施例6口服药物药效实验实验动物ICR小鼠，1822g，雄性，30只实验药物试验组将实施例2获得的口服药物粉剂用水稀释，稀释后有效药物艾塞那肽浓度0.5mg/ml;葡萄糖。阴性对照组葡萄糖。阳性对照组皮下注射艾塞那肽水溶液(0.5mg/ml);葡萄糖。实验方法实验ICR小鼠预养3天。ICR小鼠分为3组试验组(n=10)，阳性对照组(n-10)阴性对照组(n-10);小鼠试验前一天禁食12小时不禁水并在试验前使用电子血糖测试仪(罗康全优越型德国罗氏诊断有限公司)测量血糖浓度。试验组给实施例2获得的口服药物粉剂以后灌胃葡萄糖(葡萄糖剂量为2.58/1《，浓度为10%，下同)；阴性对照组只灌胃葡萄糖；阳性对照组皮下注射艾塞那肽水溶液(0.5mg/ml)后灌胃葡萄糖；使用电子血糖测试仪(罗康全优越型德国罗氏诊断有限公司)检测给药后O小时，0.5小时,l小时,2小时，3小时血糖浓度，并将各组检测数据的平均值列于表2表2试验组/阴性对照组/阳性对照组检测数据对照时间口服给药阳性对照阴性对照(min)(咖ol/U(咖ol/U(mmol几)03.87.696.88307.57.2915.96605.95.759.621203.75.096.481803.35.025.82由表2可见，试验组与阴性对照组相比，本发明对治疗糖尿病是有效的，试验组与阳性对照组相比，其治疗效果明显优于使用皮下注射艾塞那肽水溶液的阳性对照组。以上各实施例不是对本发明的具体限制，任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，利用上述揭示的方法内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，均属于权利要求书保护的范围。权利要求1、一种治疗糖尿病的口服药物，包括辅料，其特征在于药物中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1～10∶0.1～10，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1～10％，其余为辅料。2、根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物，其特征在于磷酸钙纳米粒子由浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照120:1~20:110的体积比混合后获得。3、根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于所述的钙盐可以是硫酸钙、氯化钙等钙盐，所述的磷酸盐可以是磷酸纳、磷酸二氢纳、磷酸氢二纳、磷酸二氢铵、磷酸一氢钠等磷酸盐，所述的枸橼酸盐为枸橼酸钾、枸橼酸镁、枸橼酸纳等枸橼酸盐，所述的溶液为水性溶液，溶剂的pH=6~7。4、根据权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物，其特征在于所述的辅料为粉剂药物常用的添加剂，或片剂药物常用的添加剂。5、一种如权利要求1~4之一所述药物的制备方法，其特征在于a)将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1~10:0.1~10;b)将辅料加入获得的复合物中，混合均匀，获得治疗糖尿病口服药物粉剂。6、根据权利要求5所述药物的制备方法，其特征在于将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物是指将浓度为0.001-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液按照体积比1-10:1-10:l-5混合搅拌，超声处理后获得磷酸钙纳米粒子，再与艾塞那肽浓度为0.01-50mg/mL的水性溶液进行混合，在室温下搅拌1-4小时，超声处理，离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物；或将浓度为O.OOl-lmol/L的钙盐溶液、磷酸盐溶液、枸橼酸盐溶液和浓度为0.01-50mg/mL的艾塞那肽水性溶液按照体积比l-10:1-10:1-5:0.01~1混合搅拌1-3天，超声处理后离心，弃去上清，获得磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物。7、根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于所述的辅料为粉剂药物常用的添加剂，所述口服药物粉剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1~10%，将口服病药物粉剂装入药用胶囊，形成治疗糖尿病的口服胶囊。8、根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于所述的辅料为片剂药物常用的添加剂，将获得的口服药物粉剂压制后，形成治疗糖尿病的口服片剂或丸剂，口服片剂或丸剂中磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.110%。9、根据权利要求8所述药物的制备方法，其特征在于在获得的口服片剂或丸剂表面包裹医用糖衣，形成口服糖丸。全文摘要本发明是一种治疗糖尿病的口服药物及制备方法，口服药物中包括辅料，其中药物中含有磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1～10∶0.1～10，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物占药物总量的0.1～10％，其余为辅料。其制备方法是将所述的钙盐、磷酸盐、枸橼酸盐、艾塞那肽的水性溶液混合制备磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽的复合物，磷酸钙纳米粒子与艾塞那肽在复合物中的重量比为1～10∶0.1～10；再将辅料加入获得的复合物中，混合均匀，获得治疗糖尿病口服药物粉剂，然后制备口服胶囊、片剂、丸剂或糖丸。文档编号A61K9/48GK101607080SQ20091018174公开日2009年12月23日申请日期2009年7月22日优先权日2009年7月22日发明者冯振卿,冯鲁中,张学智,清河,管晓虹,袁伟民申请人:南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司