4－卤代17－亚甲基甾体、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
专利名称：4－卤代17－亚甲基甾体、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及17-亚甲基甾体、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。
在女性中，5α-二羟基孕酮在经前综合症期间可导致严重的感觉紊乱。通过抑制5α-还原酶也可有利地影响这些紊乱。同时存在孕激素作用可在雄性和雌性中导致对性腺功能的抑制作用。如果希望通过治疗达到抗生育作用或者抑制性腺激素分泌，则该作用是人们所希望的。因为在妇女怀有男性胎儿的情况下，对5α-还原酶的抑制将不可逆地破坏胎儿的性发育，所以抗雄激素治疗所伴随的对生育力的消除也是非常令人希望的。有可能的适应症是前列腺疾病、男性型脱发、痤疮、和多毛症。经前综合症期间的症状在相应易感妇女中可被缓解。
足以令人惊奇地发现，通式I的17-亚甲基甾体同时具有5α-还原酶抑制剂和孕激素的作用。
发明内容
因此，本发明涉及通式I的17-亚甲基甾体 其中R4代表氢原子、卤原子或假卤素，R10代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子或假卤素。
R10可代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，其中支链或直链C1-4烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。R10优选代表氢原子或甲基。
一方面，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基。在此情况下，R20和R20a相互独立地优选代表氢原子、甲基或-CH2OH基团。
另外，R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子，如氟、氯、溴或碘原子，或者假卤素，如氰酸基、硫氰酸基、氰基或叠氮基。直链或支链C1-4烷基的例子与R10中所述的相同。直链或支链羟基C1-4烷基衍生于上述直链或支链C1-4烷基，其中一个或者多个氢原子被羟基取代。
在此情况下，R20和R20a之一优选代表氢原子或甲基，而另一个基团代表卤原子，优选氟原子，特别优选氯或溴原子，或者假卤素，优选叠氮基和硫氰酸基，特别优选氰基。
对于R20和R20a，直链或支链C1-4烷基的例子与R10中所述的相同。直链或支链羟基-C1-4烷基衍生于上述直链或支链C1-4烷基，其中一个或者多个氢原子被羟基取代，例如-(CH2)n-OH基团，其中n＝1-4。
特别优选以下化合物1)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-20-氰基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，5)Z-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，6)E-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，7)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，9)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，10)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，11)E-17-氯亚甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-氯亚甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，13)E-21-羟基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，以及
14)Z-21-羟基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
本发明还涉及包含至少-种通式I的17-亚甲基甾体作为活性成分的药物组合物，其中这些组合物也可包含合适的辅剂和载体。本发明还涉及所述化合物在制备特别是用于治疗以下适应症的药物中的应用。
通式I化合物的给药量可在较宽的范围内变化，并可覆盖活性量。取决于待治疗的疾病以及给药途径，化合物的给药量每日为0.01μg/kg-10mg/kg体重，优选0.04μg/kg-1mg/kg体重。对于人，每日剂量为0.8μg-800mg，优选3.2μg-80mg。
根据本发明，单元剂量包含1.6μg-200mg的-种或者多种通式I化合物。
根据本发明的化合物适合用于制备药物组合物及制剂。药物组合物或药物制剂包含-种或者多种根据本发明的化合物作为活性成分，并任选混有其他药理或者药物活性物质。药物制剂是按照本领域已知的方法来实施，其中已知并常规使用的药物辅剂和其他常规使用的载体及稀释剂也可使用。
此等载体和辅剂例如是以下文献中推荐或者表明用作制药、化妆品以及相关领域中的辅剂者Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie(Ullman化工百科全书)，第4卷(1953)，第1-39页；Journal ofPhamaceutical Sciences，第52卷(1963)，918及相关页，H.v.Czetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete(用于制药及相关领域的辅料)；Pham.Ind.，第2号，1961，第72及相关页Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fuer Phamazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete(制药、化妆品及相关领域用辅料词典)，Cantor KG，Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
本发明的化合物可通过口服或者非胃肠道途径给药，后者包括腹膜内、肌肉内、皮下或者经皮。化合物也可植入在组织中。
在口服给药时，胶囊、丸剂、片剂、包衣片等是合适的。除活性成分外，剂量单元可包含药物相容的载体，如淀粉、糖、山梨醇、明胶、润滑剂、二氧化硅、滑石等。
在非胃肠道途径给药时，活性成分可溶解或者悬浮于生理相容性稀释剂中。作为稀释剂可使用非常常用的油，可添加或者不添加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或者乳化剂。所用油的例子是橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物也可以是长效注射或者植入制剂，它们可配制成延迟释放活性成分。
植入剂可包含惰性材料，如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷，例如硅胶。另外，活性成分可添加至用于经皮给药的药贴中。
在制备装有通式I的活性化合物用于局部给药的阴道内系统(例如阴道环)或子宫内系统(例如子宫托、圈、IUD、Mirena)时，各种聚合物是合适的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、或聚丙烯。
为实现活性成分更好的生物利用度，化合物也可配制成环糊精包含物。在此情况下，化合物可与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
根据本发明，通式I的化合物也可包胶在脂质体中。
根据本发明的化合物具有杂交类型的作用。它们是5α-还原酶的抑制剂，而且还可起到孕激素的作用。因此，它们适合于治疗男性和女性某些器官和组织中雄激素水平升高导致的疾病。在妇女中，5α-二羟基孕酮水平升高可在经前综合症期间导致严重的感觉紊乱。这可有利地通过抑制5α-还原酶来影响。
在根据本发明的化合物中同时存在孕激素作用对雄性和雌性的性腺功能产生抑制作用。如果通过治疗达到抗生育或者抑制性腺的激素分泌，则上述作用是人们所希望的。在前列腺疾病(良性前列腺增生)的情况下通常如此。除前列腺疾病外，可能的适应症是两性中的避孕、男性型脱发、痤疮和多毛症。与其他激素物质如雌激素、睾酮或强效雄激素-起，根据本发明的化合物适合作为妇女或者男性的避孕药。在后一个情况中，通过5α-还原酶抑制作用降低了前列腺中的睾酮作用，而孕激素活性增强了雄性性腺中的作用，例如抑制了精子发生作用。
如果根据本发明的化合物用于雌性避孕中，则可单独使用或者与雌激素联合使用。对于雌激素，基本上所有的雌激素活性化合物都是合适的可以使用的雌激素例如是乙炔雌二醇，17β-雌二醇及其酯，如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、雌二醇-cypionate、雌二醇-十-烷酸酯、雌二醇-庚酸酯和/或其他雌二醇酯(USA-A-2,611,773、USA-A-2,990,414、USA-A-2,054,271、USA-A-2,225,419、和USA-A-2,156,599)以及结合雌二醇。
根据本发明也可使用雌二醇-、乙炔雌二醇-和雌酮-3-氨磺酸酯，如雌酮-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-四亚甲基氨磺酸酯、雌酮氨磺酸酯、雌二醇-3-氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、和乙炔雌二醇-3-氨磺酸酯，它们是相应的3-羟基化合物的所有前药(W.Elger等人，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，Vol.55，No.3/4，395-403，1995；DE4429398A1和DE4429397A1)。
如果本发明的化合物用于男性避孕，它们可单独使用或者与强效雄激素如睾酮和睾酮酯联合使用。
例如在以下表1和2中示出了在生殖器外皮匀浆中的5α-还原酶2型活性的数据以及孕激素活性的体内数据。表1在最佳条件、pH5.5下在生殖器外皮匀浆中的5α-还原酶2型活性(IC50(nM))在子宫-细胞溶质中的孕酮受体结合，兔子，已接触抗原的示踪物3H-ORG 2058/温育条件0-4℃；18小时参比物质孕酮＝100％ 表2孕激素活性的体内数据皮下给药后小鼠怀孕保持试验
表1和2中的数据证实了根据本发明化合物的杂交型作用方式，既是5α-还原酶的抑制剂，又可起到孕激素的作用。
根据本发明的化合物还可以是用于合成其他药物活性甾体产物的中间体。
根据本发明的通式I的17-亚甲基甾体可由通式II的化合物(K.Ponsold等人，Phamazie 33，792(1978))和通式V的化合物得到。
通式V的化合物可由相应的17α-环氧化合物(G.Drefahl，Ber.98，604(1965))得到，其中在双极性非质子溶剂、优选DMSO或DMPU中与卤化物或假卤化物反应，卤化物例如是氯化氢或溴化氢，而假卤化物例如是硫代氰酸氢或者氮化氢。 通式I的化合物是如下制得的通式II的化合物在非质子性溶剂、优选吡啶或三乙胺中与酰氯、优选亚硫酰氯或者磷酰氯反应，产生通式III的化合物， 该化合物按照本领域技术人员已知的方法用H2O2/NaOH在醇、优选甲醇或乙醇中进行环氧化，所得的4，5-环氧化物用亲核剂如卤化物(例如氯化氢或溴化氢)或者假卤化物(例如硫氰酸氢或氮化氢)在双极性非质子性溶剂、优选DMSO或DMPU、二氧六环或丙酮中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇在质子或非质子性溶剂如甲醇或丙酮中通过催化作用用无机酸、羧酸或磺酸如盐酸、草酸或对甲苯磺酸进行脱氢反应，形成通式IV的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与以上定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基、卤原子或假卤素。
另外，通式I的17-亚甲基甾体还可如下得到通式V的化合物在非质子性溶剂、优选吡啶或三乙胺中与酰氯、优选亚硫酰氯或磷酰氯反应，形成通式VI的化合物， 该化合物按照本领域已知的方法在醇、优选甲醇或乙醇中用H2O2/NaOH进行环氧化反应，所得的4，5-环氧化物用亲核剂如卤化物(例如氯化氢或溴化氢)或者假卤化物(例如硫氰酸氢或氮化氢)在双极性非质子性溶剂、优选DMSO或DMPU、二氧六环或丙酮中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇在质子或非质子性溶剂如甲醇或丙酮中通过催化作用用无机酸、羧酸或磺酸如盐酸、草酸或对甲苯磺酸进行脱氢反应，形成通式VII的化合物， 最后，通式I的其他17-亚甲基甾体可通过通式III和VI的化合物如下制得 上述化合物按照本领域已知的方法(M.Haase-Held，M.Mattis和J.Mann，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2999，1992)与NaIO4/KMnO4在醇、优选叔丁醇中反应，形成3，5-断(seco)酮基酸，该酮基酸用Ac2O/AcCl转化为不饱和内酯，该内酯再与n-BuLi/CH3CN在双极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中反应，形成通式VIII和IX的化合物。 E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮也可通过与氯甲基三苯基氯化鏻的WITTIG反应来制备(S.Miyano等人，J.C.S.Chem.Comm.，446(1978))。异构体17-氰亚甲基-雌-4-烯-3-酮也可根据HORNER的羰基烯烃化法用氰基亚甲基二乙基磷酸酯制得或者根据PETERSON烯烃化法用三甲基甲硅烷基乙腈制得(EP-A-0 077 040或者I.Ojima等人，Tetrahedron Lett.46(1974)4005-4008)。
Z-20-氰基-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮是用2-二乙基膦酰基丙腈的PO活化羰基活化反应合成的(R.W.Freerksen等人，Joumal American Chemical Society(1977)1536)。
以下通过实施例更为具体地描述本发明。
实施例1Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将9.74mmol(3.28g)的(20)R-氯-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在34ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加12.66mmol(0.92ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任选由甲醇中重结晶。得到0.6g的固体产物。
熔点138-141℃；[α]D20＝+104°(CHCl3)B)Z-20-氯-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮将2.80mmol(894mg)的Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在9ml甲醇和7.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加6.31mmol(0.63ml)的过氧化氢(30％)和1.26mmol(0.3ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到926mg淡黄色固体。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.94(18-H)，1.99(21-H)，3.04(4-H)C)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将2.71mmol(896mg)的Z-20-氯-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的1，3-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中，然后缓慢滴加26.54mmol(2.2ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重结晶，得到353mg的固体产物。
熔点182-185℃；[α]D20＝+137°(CHCl3)实施例2Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将9.7mmol(3.7g)的(20)R-溴-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在39ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加12.61mmol(0.91ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任选由甲醇/丙酮中重结晶。得到536mg的固体产物。
熔点153-156℃；[α]D20＝+109°(CHCl3)B)Z-20-溴-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮将2.09mmol(760mg)的Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在7.8ml甲醇和6.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加4.7mmol(0.48ml)的过氧化氢(30％)和0.94mmol(0.24ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1小时的反应时间后，在混合物中添加50ml水。系统分为两个相，然后用二氯甲烷萃取。洗涤至中性的合并萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。残留的淡黄色固体在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝95/5)。得到680mg淡黄色固体。C)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将2.57mmol(975mg)的Z-20-溴-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的DMPU中，然后缓慢滴加25.2mmol(2.09ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯)，然后用甲醇/丙酮重结晶，得到600mg的固体产物。
熔点164-173℃；[α]D20＝+138°(CHCl3)实施例3E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮将18.27mmol(5.9g)的17α-氯甲基-17-羟基-雌-4-烯-3-酮溶解在60ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加21.9mmol(1.56ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重结晶后，得到1.6g的固体产物。
熔点143-146℃；[α]D20＝+20°(CHCl3)B)E-17-氯亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮将3.93mmol(1.2g)的E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在12ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加9.2mmol(0.94ml)的过氧化氢(30％)和1.65mmol(0.4ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到1.1g白色粘稠泡沫。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.87(18-H)，3.04(21-H)，5.70(20-H)C)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮将3.42mmol(1.1g)的E-17-氯亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮溶解在26ml的DMPU中，然后缓慢滴加33mmol(2.74ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重结晶，得到760mg的固体产物。
熔点182-194℃；[α]D20＝+63°(CHCl3)
实施例4E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-溴亚甲基-雌-4-烯-3-酮将28.58mmol(10.5g)的17α-溴甲基-17-羟基-雌-4-烯-3-酮溶解在90ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加37.16mmol(2.7ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的黄色固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重结晶后，得到3.1g的固体产物。
熔点153-164℃；[α]D20＝+15°(CHCl3)B)E-17-溴亚甲基-4ζ，5ζ-环氢基-雌烷-3-酮将2.86mmol(1g)的E-17-溴亚甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在10.5ml甲醇和8.5ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加6.44mmol(0.66ml)的过氧化氢(30％)和1.26mmol(0.32ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。洗涤至中性的合并萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到891mg白色粘稠泡沫。C)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮将2.38mmol(约870mg)的E-17-溴亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮溶解在23ml的DMPU中，然后缓慢滴加23.33mmol(1.93ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝98/2)，并用丙酮重结晶，得到552mg的固体产物。
熔点169-176℃；[α]D20＝+45°(CHCl3)
权利要求
1.通式I的17-亚甲基甾体 其中R4代表卤原子或假卤素，R10代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子或假卤素。
2.如权利要求1所述的17-亚甲基甾体，其中R4代表氯或溴原子或者氰基。
3.如权利要求1或2所述的17-亚甲基甾体，其中R20和R20a之一代表氢原子或甲基，而另一个基团代表氟、氯、或溴原子、叠氮基、氰基或硫氰酸基或羟甲基。
4.如权利要求1、2或3所述的17-亚甲基甾体，其中R10代表氢原子或甲基。
5.如权利要求1所述的17-亚甲基甾体，其是1)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-17-(1′)-氰基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，5)Z-17-亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，6)E-17-亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，7)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-17-氯亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，9)Z-17-溴亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，10)E-17-氯亚甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，11)E-17-氯亚甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-(2′)-羟基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，和13)Z-17-(2′)-羟基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮。
6.制备如权利要求1所述的17-亚甲基甾体的方法，其中R20a代表氢原子，其特征在于，通式II的化合物 在非质子性溶剂中与酰氯反应，产生通式III的17-亚甲基甾体， 用H2O2/NaOH产生4，5-环氧化物，该4，5-环氧化物用衍生于卤原子或者假卤素的亲核剂在双极性非质子性溶剂中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇任选地在质子或非质子性溶剂中与无机酸、羧酸或磺酸反应进行脱氢，形成通式IV的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与权利要求1中的定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基、卤原子或假卤素。
7.制备如权利要求1所述的17-亚甲基甾体的方法，其中通式V的化合物 在非质子性溶剂中与酰氯反应，形成通式VI的亚甲基甾体， 用H2O2/NaOH产生4，5-环氧化物，该4，5-环氧化物用衍生于卤原子或者假卤素的亲核剂在双极性非质子性溶剂中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇任选地在质子或非质子性溶剂中与无机酸、羧酸或磺酸反应进行脱氢，形成通式VII的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与权利要求1中的定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R20a代表氢原子、卤原子或假卤素。
8.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1、2、3、4或5所述的17-亚甲基甾体、以及任选的药物可接受的辅剂和载体。
9.如权利要求1-5之一所述的17-亚甲基甾体作为治疗活性成分的应用。
10.如权利要求1-5之一所述的化合物在治疗前列腺疾病、男性型脱发、痤疮和多毛症，男性和女性避孕和/或抑制5α-还原酶中的应用。
全文摘要
本发明涉及17－亚甲基甾体。本发明还涉及制备该化合物的方法以及包含该化合物的药物组合物。根据本发明的化合物既可作为5α－还原酶的抑制剂，又可同时起到孕激素的作用，从这种意义上讲，该化合物具有杂交类型的作用。因此，这些化合物适合用于治疗男性以及女性中由于某些器官和组织的雄激素水平升高而导致的疾病。与其他激素类物质如雌激素、睾酮或强效雄激素一起，根据本发明的化合物适合用作女性和男性的避孕药。
文档编号A61K31/569GK1452628SQ01815134
公开日2003年10月29日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月4日
发明者伯恩德·门岑巴赫, 瓦尔特·埃尔格, 彼得·德罗舍, 亚历山大·希利什, 京特尔·考夫曼, 汉斯－乌多·施维克特, 盖尔德·米勒 申请人:耶拿制药两合公司
技术领域：
本发明涉及17-亚甲基甾体、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。
在女性中，5α-二羟基孕酮在经前综合症期间可导致严重的感觉紊乱。通过抑制5α-还原酶也可有利地影响这些紊乱。同时存在孕激素作用可在雄性和雌性中导致对性腺功能的抑制作用。如果希望通过治疗达到抗生育作用或者抑制性腺激素分泌，则该作用是人们所希望的。因为在妇女怀有男性胎儿的情况下，对5α-还原酶的抑制将不可逆地破坏胎儿的性发育，所以抗雄激素治疗所伴随的对生育力的消除也是非常令人希望的。有可能的适应症是前列腺疾病、男性型脱发、痤疮、和多毛症。经前综合症期间的症状在相应易感妇女中可被缓解。
足以令人惊奇地发现，通式I的17-亚甲基甾体同时具有5α-还原酶抑制剂和孕激素的作用。
发明内容
因此，本发明涉及通式I的17-亚甲基甾体 其中R4代表氢原子、卤原子或假卤素，R10代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子或假卤素。
R10可代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，其中支链或直链C1-4烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。R10优选代表氢原子或甲基。
一方面，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基。在此情况下，R20和R20a相互独立地优选代表氢原子、甲基或-CH2OH基团。
另外，R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子，如氟、氯、溴或碘原子，或者假卤素，如氰酸基、硫氰酸基、氰基或叠氮基。直链或支链C1-4烷基的例子与R10中所述的相同。直链或支链羟基C1-4烷基衍生于上述直链或支链C1-4烷基，其中一个或者多个氢原子被羟基取代。
在此情况下，R20和R20a之一优选代表氢原子或甲基，而另一个基团代表卤原子，优选氟原子，特别优选氯或溴原子，或者假卤素，优选叠氮基和硫氰酸基，特别优选氰基。
对于R20和R20a，直链或支链C1-4烷基的例子与R10中所述的相同。直链或支链羟基-C1-4烷基衍生于上述直链或支链C1-4烷基，其中一个或者多个氢原子被羟基取代，例如-(CH2)n-OH基团，其中n＝1-4。
特别优选以下化合物1)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-20-氰基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，5)Z-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，6)E-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，7)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，9)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，10)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，11)E-17-氯亚甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-氯亚甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，13)E-21-羟基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，以及
14)Z-21-羟基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
本发明还涉及包含至少-种通式I的17-亚甲基甾体作为活性成分的药物组合物，其中这些组合物也可包含合适的辅剂和载体。本发明还涉及所述化合物在制备特别是用于治疗以下适应症的药物中的应用。
通式I化合物的给药量可在较宽的范围内变化，并可覆盖活性量。取决于待治疗的疾病以及给药途径，化合物的给药量每日为0.01μg/kg-10mg/kg体重，优选0.04μg/kg-1mg/kg体重。对于人，每日剂量为0.8μg-800mg，优选3.2μg-80mg。
根据本发明，单元剂量包含1.6μg-200mg的-种或者多种通式I化合物。
根据本发明的化合物适合用于制备药物组合物及制剂。药物组合物或药物制剂包含-种或者多种根据本发明的化合物作为活性成分，并任选混有其他药理或者药物活性物质。药物制剂是按照本领域已知的方法来实施，其中已知并常规使用的药物辅剂和其他常规使用的载体及稀释剂也可使用。
此等载体和辅剂例如是以下文献中推荐或者表明用作制药、化妆品以及相关领域中的辅剂者Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie(Ullman化工百科全书)，第4卷(1953)，第1-39页；Journal ofPhamaceutical Sciences，第52卷(1963)，918及相关页，H.v.Czetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete(用于制药及相关领域的辅料)；Pham.Ind.，第2号，1961，第72及相关页Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fuer Phamazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete(制药、化妆品及相关领域用辅料词典)，Cantor KG，Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
本发明的化合物可通过口服或者非胃肠道途径给药，后者包括腹膜内、肌肉内、皮下或者经皮。化合物也可植入在组织中。
在口服给药时，胶囊、丸剂、片剂、包衣片等是合适的。除活性成分外，剂量单元可包含药物相容的载体，如淀粉、糖、山梨醇、明胶、润滑剂、二氧化硅、滑石等。
在非胃肠道途径给药时，活性成分可溶解或者悬浮于生理相容性稀释剂中。作为稀释剂可使用非常常用的油，可添加或者不添加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或者乳化剂。所用油的例子是橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物也可以是长效注射或者植入制剂，它们可配制成延迟释放活性成分。
植入剂可包含惰性材料，如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷，例如硅胶。另外，活性成分可添加至用于经皮给药的药贴中。
在制备装有通式I的活性化合物用于局部给药的阴道内系统(例如阴道环)或子宫内系统(例如子宫托、圈、IUD、Mirena)时，各种聚合物是合适的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、或聚丙烯。
为实现活性成分更好的生物利用度，化合物也可配制成环糊精包含物。在此情况下，化合物可与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
根据本发明，通式I的化合物也可包胶在脂质体中。
根据本发明的化合物具有杂交类型的作用。它们是5α-还原酶的抑制剂，而且还可起到孕激素的作用。因此，它们适合于治疗男性和女性某些器官和组织中雄激素水平升高导致的疾病。在妇女中，5α-二羟基孕酮水平升高可在经前综合症期间导致严重的感觉紊乱。这可有利地通过抑制5α-还原酶来影响。
在根据本发明的化合物中同时存在孕激素作用对雄性和雌性的性腺功能产生抑制作用。如果通过治疗达到抗生育或者抑制性腺的激素分泌，则上述作用是人们所希望的。在前列腺疾病(良性前列腺增生)的情况下通常如此。除前列腺疾病外，可能的适应症是两性中的避孕、男性型脱发、痤疮和多毛症。与其他激素物质如雌激素、睾酮或强效雄激素-起，根据本发明的化合物适合作为妇女或者男性的避孕药。在后一个情况中，通过5α-还原酶抑制作用降低了前列腺中的睾酮作用，而孕激素活性增强了雄性性腺中的作用，例如抑制了精子发生作用。
如果根据本发明的化合物用于雌性避孕中，则可单独使用或者与雌激素联合使用。对于雌激素，基本上所有的雌激素活性化合物都是合适的可以使用的雌激素例如是乙炔雌二醇，17β-雌二醇及其酯，如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、雌二醇-cypionate、雌二醇-十-烷酸酯、雌二醇-庚酸酯和/或其他雌二醇酯(USA-A-2,611,773、USA-A-2,990,414、USA-A-2,054,271、USA-A-2,225,419、和USA-A-2,156,599)以及结合雌二醇。
根据本发明也可使用雌二醇-、乙炔雌二醇-和雌酮-3-氨磺酸酯，如雌酮-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-四亚甲基氨磺酸酯、雌酮氨磺酸酯、雌二醇-3-氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、和乙炔雌二醇-3-氨磺酸酯，它们是相应的3-羟基化合物的所有前药(W.Elger等人，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，Vol.55，No.3/4，395-403，1995；DE4429398A1和DE4429397A1)。
如果本发明的化合物用于男性避孕，它们可单独使用或者与强效雄激素如睾酮和睾酮酯联合使用。
例如在以下表1和2中示出了在生殖器外皮匀浆中的5α-还原酶2型活性的数据以及孕激素活性的体内数据。表1在最佳条件、pH5.5下在生殖器外皮匀浆中的5α-还原酶2型活性(IC50(nM))在子宫-细胞溶质中的孕酮受体结合，兔子，已接触抗原的示踪物3H-ORG 2058/温育条件0-4℃；18小时参比物质孕酮＝100％ 表2孕激素活性的体内数据皮下给药后小鼠怀孕保持试验
表1和2中的数据证实了根据本发明化合物的杂交型作用方式，既是5α-还原酶的抑制剂，又可起到孕激素的作用。
根据本发明的化合物还可以是用于合成其他药物活性甾体产物的中间体。
根据本发明的通式I的17-亚甲基甾体可由通式II的化合物(K.Ponsold等人，Phamazie 33，792(1978))和通式V的化合物得到。
通式V的化合物可由相应的17α-环氧化合物(G.Drefahl，Ber.98，604(1965))得到，其中在双极性非质子溶剂、优选DMSO或DMPU中与卤化物或假卤化物反应，卤化物例如是氯化氢或溴化氢，而假卤化物例如是硫代氰酸氢或者氮化氢。 通式I的化合物是如下制得的通式II的化合物在非质子性溶剂、优选吡啶或三乙胺中与酰氯、优选亚硫酰氯或者磷酰氯反应，产生通式III的化合物， 该化合物按照本领域技术人员已知的方法用H2O2/NaOH在醇、优选甲醇或乙醇中进行环氧化，所得的4，5-环氧化物用亲核剂如卤化物(例如氯化氢或溴化氢)或者假卤化物(例如硫氰酸氢或氮化氢)在双极性非质子性溶剂、优选DMSO或DMPU、二氧六环或丙酮中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇在质子或非质子性溶剂如甲醇或丙酮中通过催化作用用无机酸、羧酸或磺酸如盐酸、草酸或对甲苯磺酸进行脱氢反应，形成通式IV的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与以上定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基、卤原子或假卤素。
另外，通式I的17-亚甲基甾体还可如下得到通式V的化合物在非质子性溶剂、优选吡啶或三乙胺中与酰氯、优选亚硫酰氯或磷酰氯反应，形成通式VI的化合物， 该化合物按照本领域已知的方法在醇、优选甲醇或乙醇中用H2O2/NaOH进行环氧化反应，所得的4，5-环氧化物用亲核剂如卤化物(例如氯化氢或溴化氢)或者假卤化物(例如硫氰酸氢或氮化氢)在双极性非质子性溶剂、优选DMSO或DMPU、二氧六环或丙酮中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇在质子或非质子性溶剂如甲醇或丙酮中通过催化作用用无机酸、羧酸或磺酸如盐酸、草酸或对甲苯磺酸进行脱氢反应，形成通式VII的化合物， 最后，通式I的其他17-亚甲基甾体可通过通式III和VI的化合物如下制得 上述化合物按照本领域已知的方法(M.Haase-Held，M.Mattis和J.Mann，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2999，1992)与NaIO4/KMnO4在醇、优选叔丁醇中反应，形成3，5-断(seco)酮基酸，该酮基酸用Ac2O/AcCl转化为不饱和内酯，该内酯再与n-BuLi/CH3CN在双极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中反应，形成通式VIII和IX的化合物。 E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮也可通过与氯甲基三苯基氯化鏻的WITTIG反应来制备(S.Miyano等人，J.C.S.Chem.Comm.，446(1978))。异构体17-氰亚甲基-雌-4-烯-3-酮也可根据HORNER的羰基烯烃化法用氰基亚甲基二乙基磷酸酯制得或者根据PETERSON烯烃化法用三甲基甲硅烷基乙腈制得(EP-A-0 077 040或者I.Ojima等人，Tetrahedron Lett.46(1974)4005-4008)。
Z-20-氰基-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮是用2-二乙基膦酰基丙腈的PO活化羰基活化反应合成的(R.W.Freerksen等人，Joumal American Chemical Society(1977)1536)。
以下通过实施例更为具体地描述本发明。
实施例1Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将9.74mmol(3.28g)的(20)R-氯-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在34ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加12.66mmol(0.92ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任选由甲醇中重结晶。得到0.6g的固体产物。
熔点138-141℃；[α]D20＝+104°(CHCl3)B)Z-20-氯-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮将2.80mmol(894mg)的Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在9ml甲醇和7.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加6.31mmol(0.63ml)的过氧化氢(30％)和1.26mmol(0.3ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到926mg淡黄色固体。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.94(18-H)，1.99(21-H)，3.04(4-H)C)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将2.71mmol(896mg)的Z-20-氯-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的1，3-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中，然后缓慢滴加26.54mmol(2.2ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重结晶，得到353mg的固体产物。
熔点182-185℃；[α]D20＝+137°(CHCl3)实施例2Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将9.7mmol(3.7g)的(20)R-溴-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在39ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加12.61mmol(0.91ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任选由甲醇/丙酮中重结晶。得到536mg的固体产物。
熔点153-156℃；[α]D20＝+109°(CHCl3)B)Z-20-溴-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮将2.09mmol(760mg)的Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在7.8ml甲醇和6.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加4.7mmol(0.48ml)的过氧化氢(30％)和0.94mmol(0.24ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1小时的反应时间后，在混合物中添加50ml水。系统分为两个相，然后用二氯甲烷萃取。洗涤至中性的合并萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。残留的淡黄色固体在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝95/5)。得到680mg淡黄色固体。C)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮将2.57mmol(975mg)的Z-20-溴-4ζ，5ζ-环氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的DMPU中，然后缓慢滴加25.2mmol(2.09ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯)，然后用甲醇/丙酮重结晶，得到600mg的固体产物。
熔点164-173℃；[α]D20＝+138°(CHCl3)实施例3E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮将18.27mmol(5.9g)的17α-氯甲基-17-羟基-雌-4-烯-3-酮溶解在60ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加21.9mmol(1.56ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重结晶后，得到1.6g的固体产物。
熔点143-146℃；[α]D20＝+20°(CHCl3)B)E-17-氯亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮将3.93mmol(1.2g)的E-17-氯亚甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在12ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加9.2mmol(0.94ml)的过氧化氢(30％)和1.65mmol(0.4ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到1.1g白色粘稠泡沫。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.87(18-H)，3.04(21-H)，5.70(20-H)C)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮将3.42mmol(1.1g)的E-17-氯亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮溶解在26ml的DMPU中，然后缓慢滴加33mmol(2.74ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重结晶，得到760mg的固体产物。
熔点182-194℃；[α]D20＝+63°(CHCl3)
实施例4E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-溴亚甲基-雌-4-烯-3-酮将28.58mmol(10.5g)的17α-溴甲基-17-羟基-雌-4-烯-3-酮溶解在90ml的吡啶中。略微冷却，同时在搅拌下滴加37.16mmol(2.7ml)的亚硫酰氯。在保护气(氩气)下搅拌约1小时，然后将反应溶液添加至冰冷却的稀盐酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗涤至中性的萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。累积的黄色固体产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重结晶后，得到3.1g的固体产物。
熔点153-164℃；[α]D20＝+15°(CHCl3)B)E-17-溴亚甲基-4ζ，5ζ-环氢基-雌烷-3-酮将2.86mmol(1g)的E-17-溴亚甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在10.5ml甲醇和8.5ml二氯甲烷的混合物中，然后冷却至0℃。在搅拌以及保护气体(氩气)下向冷却的溶液中顺序地添加6.44mmol(0.66ml)的过氧化氢(30％)和1.26mmol(0.32ml)的氢氧化钠溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，温度缓慢升高至室温。约1.5小时的反应时间后，将混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。洗涤至中性的合并萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸发浓缩。得到891mg白色粘稠泡沫。C)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮将2.38mmol(约870mg)的E-17-溴亚甲基-4ζ，5ζ-环氧基-雌烷-3-酮溶解在23ml的DMPU中，然后缓慢滴加23.33mmol(1.93ml)的盐酸(37％)。在保护气体(氩气)下搅拌1小时后，将反应溶液添加至冰冷却的碳酸氢钠水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氢氧化钾干燥。在硅胶上进行快速色谱纯制(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯＝98/2)，并用丙酮重结晶，得到552mg的固体产物。
熔点169-176℃；[α]D20＝+45°(CHCl3)
权利要求
1.通式I的17-亚甲基甾体 其中R4代表卤原子或假卤素，R10代表氢原子或者支链或直链C1-4烷基，R20和R20a相互独立地代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氢原子、直链或支链C1-4烷基或者羟基C1-4烷基，而另一个基团代表卤原子或假卤素。
2.如权利要求1所述的17-亚甲基甾体，其中R4代表氯或溴原子或者氰基。
3.如权利要求1或2所述的17-亚甲基甾体，其中R20和R20a之一代表氢原子或甲基，而另一个基团代表氟、氯、或溴原子、叠氮基、氰基或硫氰酸基或羟甲基。
4.如权利要求1、2或3所述的17-亚甲基甾体，其中R10代表氢原子或甲基。
5.如权利要求1所述的17-亚甲基甾体，其是1)E-17-氯亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-17-(1′)-氰基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，5)Z-17-亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，6)E-17-亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，7)E-17-溴亚甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-17-氯亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，9)Z-17-溴亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，10)E-17-氯亚甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，11)E-17-氯亚甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-(2′)-羟基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，和13)Z-17-(2′)-羟基亚乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮。
6.制备如权利要求1所述的17-亚甲基甾体的方法，其中R20a代表氢原子，其特征在于，通式II的化合物 在非质子性溶剂中与酰氯反应，产生通式III的17-亚甲基甾体， 用H2O2/NaOH产生4，5-环氧化物，该4，5-环氧化物用衍生于卤原子或者假卤素的亲核剂在双极性非质子性溶剂中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇任选地在质子或非质子性溶剂中与无机酸、羧酸或磺酸反应进行脱氢，形成通式IV的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与权利要求1中的定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基、卤原子或假卤素。
7.制备如权利要求1所述的17-亚甲基甾体的方法，其中通式V的化合物 在非质子性溶剂中与酰氯反应，形成通式VI的亚甲基甾体， 用H2O2/NaOH产生4，5-环氧化物，该4，5-环氧化物用衍生于卤原子或者假卤素的亲核剂在双极性非质子性溶剂中进行开环反应，形成卤醇或者假卤醇，该醇任选地在质子或非质子性溶剂中与无机酸、羧酸或磺酸反应进行脱氢，形成通式VII的化合物， 其中R4代表卤原子或假卤素，而R10与权利要求1中的定义相同，R20代表C1-4烷基或羟基-C1-4烷基，R20a代表氢原子、卤原子或假卤素。
8.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1、2、3、4或5所述的17-亚甲基甾体、以及任选的药物可接受的辅剂和载体。
9.如权利要求1-5之一所述的17-亚甲基甾体作为治疗活性成分的应用。
10.如权利要求1-5之一所述的化合物在治疗前列腺疾病、男性型脱发、痤疮和多毛症，男性和女性避孕和/或抑制5α-还原酶中的应用。
全文摘要
本发明涉及17－亚甲基甾体。本发明还涉及制备该化合物的方法以及包含该化合物的药物组合物。根据本发明的化合物既可作为5α－还原酶的抑制剂，又可同时起到孕激素的作用，从这种意义上讲，该化合物具有杂交类型的作用。因此，这些化合物适合用于治疗男性以及女性中由于某些器官和组织的雄激素水平升高而导致的疾病。与其他激素类物质如雌激素、睾酮或强效雄激素一起，根据本发明的化合物适合用作女性和男性的避孕药。
文档编号A61K31/569GK1452628SQ01815134
公开日2003年10月29日 申请日期2001年8月29日 优先权日2000年9月4日
发明者伯恩德·门岑巴赫, 瓦尔特·埃尔格, 彼得·德罗舍, 亚历山大·希利什, 京特尔·考夫曼, 汉斯－乌多·施维克特, 盖尔德·米勒 申请人:耶拿制药两合公司
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