阿扑吗啡衍生物及其使用方法
专利名称：阿扑吗啡衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及阿扑吗啡衍生物化合物；阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物；和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法和提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。
背景技术：
男性和女性的人体性反应均源于心理影响、激素影响及其它生理影响的复杂相互作用。人们正在进行努力，以提供一些用起来方便、简单、不需要恒定剂量方案或甚至多剂量就达到所希望的结果、非侵害性的、而且在对正常性刺激的需求和反应方面能产生迅速和可预测的性机能能力。
对男性来说，已经有人提出了涉及各种外部器件例如压脉器的阳萎治疗方法(见美国专利No.2,818,855)。此外，有时候使用了阴茎植入物，例如铰链型或实心的棒以及可膨胀、弹簧驱动或液压的模型。
药物治疗也是已知的。例如，美国专利No.4,127,118公开了如下的男性阳萎治疗方法局部注射一种适当的血管扩张剂，尤其一种类肾上腺素能阻断剂或一种平滑肌松弛，以促进和增强勃起，美国专利No.4,801,587公开了施用一种软膏以缓解阳萎。该软膏包含血管扩张剂罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普化钠、苯氧苯扎明、或酚胺唑啉和一种有助于初级药剂经由皮肤吸收的载体。美国专利No.5,256,652公开了一种血管扩张剂例如罂粟碱与羟丙基-β-环糊精一起的水基局部用组合物的使用。
阿扑吗啡对阳萎或男性性机能障碍的作用已有广泛研究和报道。然而，已经有人显示阿扑吗啡有非常不良的经口生物有效性。请参阅例如Baldessarini等人收录于Gessa等人编的Apomorphine and OtherDopaminomimetics，Basic Pharmacology，Vol，1，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228的论文。
因此，使用阿扑吗啡治疗性机能障碍的疗效因生物有效性低和所不希望的副作用而降低。提高生物有效性导致该药物的血浆浓度提高，以及所不希望的副作用提高。因此，对性机能障碍的治疗来说，阿扑吗啡的使用迄今为止还不得不用特定的浓度参数和/或给药方法予以限定，以克服这个问题。
例如，美国专利No.5,945,117中公开了用于妇女性机能障碍改善的阿扑吗啡。美国专利No.5,624,677、5,888,534、5,770,606、5,985,889、和5,994,363中也公开了用于男性勃起机能障碍改善的阿扑吗啡。在美国专利No.5,624,677中，公开了可以向该配方中添加薄荷矫味矫臭剂，以减弱某些局部呕吐受体。美国专利No.5,888,534中，公开了一种缓释舌下片剂。据说，该片剂的缓释降低了该药物所不希望的副作用。如美国专利No.5,994,363中所公开的，通过对阿扑吗啡的逐渐适应，使阿扑吗啡的副作用降到最低限度。WO 98/31368公开了当患者先用多潘立酮预处理时，阿扑吗啡以快释经口配方用于阳萎治疗。WO99/27905中公开了用阿扑吗啡的某些经鼻配方对勃起机能障碍的治疗。然而，目前仍然需要对性机能障碍的有效治疗。
因此，本发明的一个目的是为性机能障碍提供一种有效治疗。
本发明的一个进一步目的是，当阿扑吗啡用来治疗除其它病外还患有帕金森病或性机能障碍的患者时，提供一种增强阿扑吗啡使用效果的方法。
发明概要本发明涉及以下结构的一种化合物 式I式中n是1～4的整数；R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H、和葡糖醛酸基组成的一组；和R2在每次出现时都独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。
较好是以下结构的化合物 式II式中R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；和R3与R4各自独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。
本发明也涉及医药组合物，包含在一种医药上可接受载体中的一种式I化合物。
本发明也涉及在需要此类治疗的患者中性机能障碍的治疗方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的至少一种式I化合物。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。
本发明还涉及在用阿扑吗啡治疗的患者中增强阿扑吗啡效果的方法，包含对所述患者联合给药(co-administering)某一治疗有效量的、至少一种式I化合物与阿扑吗啡的一种组合。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。
目前较好的阿扑吗啡衍生物包括阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐、及其组合。对该方法的实施来说，该患者可以是那些为帕金森病或性机能障碍而治疗者。
当该方法用于性机能障碍治疗且该患者是男性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发足够用于贯穿阴道的勃起的数量。替而代之，当该患者是女性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发阴蒂勃起发生和阴道肿胀的数量。在这些方法中，阿扑吗啡可以经鼻内、经口、经舌下给药，或通过吸入到肺部给药。
发明详细说明术语定义本文中单独或组合使用的“烷基”这一术语，系指从饱和烃通过脱除一个氢原子而衍生的C1-C12直链或支链、有取代或无取代的饱和链基团，除非烷基这一术语前面有一个Cx-Cy名称。烷基基团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基等。
本文中使用的“葡糖醛酸基”这一术语，系指一般结构-C(O)(CH(OH))4-CO2H的基团。葡糖醛酸基衍生物(或葡糖苷酸)是通过让葡糖醛酸经由醛片断与要衍生的化合物反应而得到的。一种化合物上的醇或胺官能度可以进行葡糖苷酸化。
以上术语的使用意味着涵盖有取代的和无取代的片断。取代可以由一个或多个给电子或吸电子基团进行，例如醇、醚、酯、酰胺、砜、亚砜、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、烷氧烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的取代基中任何一种或者那些要么直接附着要么经由适用衔接物附着的取代基中任何一种。该衔接物典型地是1～3个碳原子的短链，并含有下列的任何一种组合-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以有多次取代。
“吸电子”或“给电子”这些术语，系指一种基团吸引或供给电子的能力，是相对于当氢占有该分子中的相同位置时氢的该能力而言的。这些术语是业内人士十分理解的，而且在Advanced OrganicChemistry(J.March，1985，pp.16-18)中有讨论，该文列为本文参考文献。吸电子基团包括卤素、硝基、羧基、低级链烯基、低级链炔基、甲醛基、羧酰胺基、芳基、季铵基、三氟甲基、和芳基低级链烷酰基等。给电子基团包括如下基团羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、和二硫根等。业内人士将会知道，以上所述取代基在不同的化学条件下可能有给电子性质，也可能有吸电子性质。进而，本发明期待选自以上所确认基团的取代基的任何一种组合。
最好的给电子或吸电子取代基是卤素、硝基、链烷酰基、甲醛基、芳基链烷酰基、芳氧基、羧基、羧酰胺、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级链炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基和烷二硫基。
本文中使用的“组合物”这一术语，意在涵盖一种以规定数量包含规定组分的产品，以及规定组分以规定数量组合而直接或间接产生的任何一种产品。
本文中使用的“联合给药”或“联合治疗”这些术语指出用两种或更多种药理剂一起以一种单一单元剂型，或替而代之，以两种或更多种独立单元剂型一种紧接着另一种进行的治疗。
性机能障碍在男性中，性机能障碍的形式是勃起机能障碍。一次正常勃起是作为阴茎中一个协调血管事件的结果而发生的。这通常是中性触发的，而且由阴茎中血管扩张和平滑肌松弛及其动脉管供血组成。动脉流入引起海绵体腔物质膨大。静脉流出因这种膨大而受阻，使得阴茎中有足以引起刚性的持久高血压。会阴的肌肉也有助于产生和维持阴茎刚性。勃起可能是在神经系统中通过性思维或幻想而集中诱发的，而且通常通过反射机制而局部增强的。在女性中，阴蒂的勃起力学实质上是类似的。
阳萎或男性勃起机能障碍定义为不能达到和保持足够用于性交的勃起。任何给定情况下的阳萎可能是心理障碍所致(心因性的)，一般性生理异常所致(器质性的)，神经障碍所致(神经原的)，激素缺乏所致(内分泌的)，或上述的组合。阳萎可能是激素性的、先天性的、血管性的、或部分能力的，等。
然而，这些描述并不精确。目前没有标准化的诊断或治疗方法。本文中使用的心因性阳萎定义为没有明显压倒性器质基础的功能性阳萎。它可能有如下特征在对某种刺激(例如手淫、自发夜间活动、自发清晨活动、色情录像等)而非其它(例如伙伴或配偶注意)作出反应时，没有能力勃起。
女性也会有性机能障碍，这随年龄而增加，而且与血管风险因素的存在和绝经的开始有关。对男性阴茎勃起有贡献的一些血管和肌肉机制，据信是女性生殖器反应中的类似血管原因素。已知的是，在女人中，性唤醒伴随着动脉流入，从而使阴道充血和增加阴道润滑，而且已知会阴的肌肉有助于达到阴蒂勃起。
在女性中，性机能障碍可能是器质性原因和心因性原因所致，或者以上所述的组合所致。女性性机能障碍包括无法达到或维持性刺激的阴道润滑肿胀反应直至性活动完成。器质性的女性性机能障碍，已知部分地与血管原损伤有关，导致血流量不足、阴道充血不充分和阴蒂勃起不充分。
进而，性机能障碍也包括性欲高潮、反应时效、射精、感受伤害、充血唤醒或愿望的失调。
阿扑吗啡衍生物当对患者给药阿扑吗啡时，在活体内便产生代谢物，例如酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐。这一组化合物的特征在于它能集中地或周边地影响多巴胺能、血清素能、催产素能和氮氧化物能的通道，从而改善性机能障碍等状况。一些特定的实例包括去甲阿扑吗啡即N-去甲基的阿扑吗啡，或者O-或N-有取代的化合物，例如阿扑吗啡和去甲阿扑吗啡的硫酸盐或葡糖苷酸衍生物等。
这样的衍生物也可以用合成法获得。如果是作为用阿扑吗啡治疗的结果而在活体中产生，则这些衍生物可以在胆汁中分泌而且可以在肠腔中水解，然后经肠肝循环。替而代之，该患者可以直接用这些衍生物治疗。
这些衍生物可以经由急性作用、每日给药、或作为慢性剂而输送用于治疗。
这些去甲阿扑吗啡或阿扑吗啡衍生物可以以从无机酸或有机酸衍生的医药上可接受盐的形式使用。“医药上可接受盐”这一短语系指那些在合理医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过分毒性、刺激、过敏反应等而且与合理的效益/风险比相称的盐。医药上可接受盐是业内众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J，Pharmaceutical Sciencse，1977，661 et seq.中详细描述了医药上可接受盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和精制期间原位制备，也可以通过使一种游离碱官能与一种适当有机酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、已二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等。因此，得到了水或油可溶或可分散的产品。可以用来生成医药上可接受酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸，马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
按照本发明的衍生物可以作为鼻喷雾剂、鼻滴剂、悬浮液剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂或粉剂给药。经鼻组合物的给药也可以用鼻塞或鼻海绵进行。
粉剂可以用鼻吹入器给药。粉剂也可以以将其放进一种胶囊中这样一种方式使用。把该胶囊固定在一种吹入或吹入器件上。让一根针穿透该胶囊，以在该胶囊的顶部和底部造孔，并送入空气以将该粉末微粒吹出。粉剂配方也可以用一种惰性气体的射流喷雾给药，或悬浮于液态有机流体中。
该衍生物可以包括在一种医药组合物中，该组合物包含一种阿扑吗啡衍生物和一种生理上可忍受稀释剂。本发明包括连同一种或多种无毒的生理上可忍受或可接受稀释剂、固体载体、辅药或液体载体(这些在本文中统称以固体形式或液体形式经鼻内输送用或经口给药用稀释剂)一起配制到组合物中的以上所述阿扑吗啡衍生物及其盐。
这些组合物也可以含有辅药，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和配药剂。微生物作用的预防可以用各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。包括等渗剂例如糖和氯化钠等，也可能是理想的。
悬浮液剂，除该有效化合物外，还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
有用的经鼻内配方含有一种稳定剂和一种表面活性剂。医药上可接受表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯-甘油三蓖麻醇酸酯，也称为po1yoxy 35蓖麻油(CREMOPHOR EL)或polyoxy40加氢蓖麻油(CREMOPHOR RH40)，两者均可购自巴斯夫公司；聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-月桂酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-棕榈酸酯(吐温40)、或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-月桂酸酯(吐温20)，全都可购自ICI表面活性剂公司(Wilmington，DE)；聚甘油酯，例如聚油酸甘油酯；和聚氧乙基化核油(LABRAFIL，可购自Gattefosse公司)。较好，该表面活性剂将在该医药组合物的大约0.01重量％～10重量％之间。
医药上有用的稳定剂包括抗氧剂，例如亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸钠、二氧化硫、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸、抗坏血酰棕榈酸盐、氢醌、酸丙酯、去甲二氢愈创木酸、丁基化羟基甲苯、α-生育酚、和卵磷脂。较好，该稳定剂将在该医药组合物的大约0.01重量％～5重量％之间。
也可以利用螯合剂，例如乙二胺四乙酸、其衍生物及其盐、二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸等。
恰当的流动性可以诸如通过使用包衣材料例如卵磷脂、在分散液剂的情况下保持所要求的粒度、和使用表面活性剂来保持。
经口给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，该有效化合物可以混合至少一种惰性的医药上可接受赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填料或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠、及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
一种类似类型的固体组合物也可以用来作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充物，其中，使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以用包衣剂和壳，例如，肠溶包衣剂和医药配制业内众所周知的其它包衣剂来制备。它们任选地可以包含不透明剂，而且也可以具有这样的组成，使得它们只有或较好在肠道的某一部分任选地以延迟方式才释放有效成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。
有效化合物也可以呈微封装形式，其中，适当时可以有一种或多种以上所述赋形剂。
经口给药的液体剂型包括医药上可接受乳状液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。除有效化合物外，液体剂型还可以含有业内常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢化糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂外，经口组合物也可以包括辅药例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、矫臭矫味剂和香味剂。
该衍生物也可以以微脂粒形式给药。如同业内已知的，微脂粒一般是从磷脂或其它脂类物质衍生的。微脂粒是用分散于水介质中的单层或多层水合液晶形成的。任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的、能形成微脂粒的脂类均可使用。呈微脂粒形式的本发明组合物，除本发明的化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。较好的脂类是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，这些可单独使用或一起使用。
形成微脂粒的方法是业内已知的。参阅，例如，Prescott编Methodsin Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
与阿扑吗啡衍生物联合给药用的化合物。
本发明的阿扑吗啡衍生物可以与阿扑吗啡联合给药，因为该阿扑吗啡衍生物可以增强阿扑吗啡的活性。阿扑吗啡((R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)可以用下式代表 而且以游离碱形式或作为酸加成盐存在。为了本发明之目的，阿扑吗啡盐酸盐是较好的，然而，其它药理学上可接受的盐也可以利用。
美国专利No.5,756,483中已公开阿扑吗啡可用于帕金森病治疗用经鼻内配方中。美国专利No.5,939,094中公开了阿扑吗啡经皮给药；而美国专利No.5,866,164中公开了呈胶囊形式的阿扑吗啡。
阿扑吗啡是一种多巴胺受体兴奋剂，当以大约5mg剂量经皮下给药时有作为催吐剂的公认用途。为了本发明之目的，阿扑吗啡是以足以激发患者中脑区域的细胞但有最低限度副作用的数量给药的。这种细胞激发据信是一连串刺激的一部分，该刺激可能包括与血清素、多巴胺和催产素一起的神经传输。
患者中脑区域中的多巴胺受体，通过较好经舌下给药阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合，从而保持阿扑吗啡的血浆浓度不大于约5.5ng/ml，就能刺激到足以引起勃起反应而不诱发恶心的程度。经舌下给药通常在约2～约10分钟范围内或更长的一段时间内进行。在这一段时间内经舌下给药的阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合的数量较好是在约25μg/kg体重～约60μg/kg体重的范围内。
在有恶心经历的敏感患者中，通过以受控溶解速度输送阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合，从而提供低于5.5ng/mL的阿扑吗啡的循环血清水平和中脑组织水平，就能预防或延迟恶心的开始。当阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合以上述剂量范围的较高数量或其附近给药时，通过同时给药一种神经节剂(神经节反应抑制剂和抗催吐剂)例如尼古丁或硫酸山梗菜碱，就能降低恶心发作的可能性。为此目的，阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合与神经节剂的重量比在约10∶1的范围内。
可以与阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合配合使用的其它抗催吐剂是抗多巴胺能剂例如甲氧氯普胺，和吩塞秦例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪和奥昔喷地盐酸盐等。也适用的是血清素(5-羟基色胺或5-HT)拮抗药例如多潘立酮、昂丹司琼(可作为盐酸盐在ZOFRAN名下购得)等，组胺拮抗药例如布克力嗪盐酸盐、赛克力嗪盐酸盐、茶苯海明(DRAMAMINE)等，副交感神经抑制药例如东莨菪碱，以及其它抗催吐药例如美托哌丙嗪、曲美苄胺、benzauinamine盐酸盐、和地芬尼多盐酸盐等。
阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合的血浆浓度应当保持在可高达约10ng/mL。
阿扑吗啡衍生物还可以与下列联合给药中枢作用剂，例如黑素细胞刺激激素类似物或肾上腺素能受体兴奋剂；激素，例如雄激素化合物，雌激素或孕激素；或末梢作用剂，例如α-肾上腺素能受体阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、K+通道剂；或基因治疗。
列举以下实施例以描述本发明的较好实施方案和效用，但不意味着这些实施例限制本发明，除非在随后所附权利要求书中另有说明。
实施例1评估了一种阿扑吗啡衍生物即去甲阿扑吗啡关于勃起机能可能涉及的神经传输剂在各种受体上的结合活性。
按照已确定的方法论，使用参考标准，进行了常规放射配体结合试验。用非线性最小二乘回归分析确定IC50值。使用观察到的试验化合物的IC50、试验中使用的放射配体的浓度和该配体的Kd，计算了Ki值。
结果列于表1中，并与阿扑吗啡的数值进行了比较。这些结果按阿扑吗啡药效的递减顺序列出。在下列受体上对阿扑吗啡未观察到显著结合活性多巴胺(D42、D44、D47)，血清素(5-HT4)，类肾上腺素能(β1、β2、β3)，阿片制剂(μ、δ、κ)，速激肽(NK1、NK2、NK3)，神经肽Y(NPY1，NPY2)，降血钙素基因有关的肽(CGRP)，血管作用的肠肽(VIP1)，蕈毒碱(M1、M2、M3、M4、M5)，烟酸和γ-氨基丁酸(GABAA、GABAB)。去甲阿扑吗啡对上述受体也没有显著结合，例外的是阿片制剂受体，如表中所指出的。此外，无论阿扑吗啡还是其代谢物去甲阿扑吗啡，都没有对氮氧化物合成酶活性显示出任何显著影响。
表1
N/S＝无显著活性(≥50％在10μM)本发明用以上描述和实施例作了说明。以上描述意在作为一种非限制性说明，因为对于业内人士来说，从其观点来看，很多变化将变得显而易见。其意图在于，在所附权利要求书的范围和精神之内，所有这样的变化都因此而被包括在内。
在不背离以下权利要求书中所定义的本发明的概念和范围的情况下，这里所述的本发明的组合物、操作和方法安排可以加以改变。
权利要求
1.以下结构的一种化合物 式中n是1～4的整数；R1选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H、和葡糖醛酸基组成的一组；和R2在每次出现时都独立地选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其药物上可接受盐。
2.以下结构的权利要求1化合物 式中R1选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；和R3与R4各自独立地选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其药物上可接受盐。
3.权利要求1的化合物，选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐和去甲阿扑吗啡N-硫酸盐。
4.一种药物组合物，包含在一种药物上可接受的载体中的权利要求1的化合物。
5.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的至少一种权利要求1化合物。
6.权利要求5的方法，其中，所述化合物选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐及其组合。
7.权利要求5的方法，进一步包含对所述患者给药阿扑吗啡或其药物上可接受盐。
8.权利要求5的方法，其中，所述患者是男性，且所述治疗有效量是一个足以诱发足够用于贯穿阴道的勃起的数量。
9.权利要求5的方法，其中，所述患者是女性，且所述治疗有效量是一个足以诱发阴蒂勃起发生和阴道肿胀的数量。
10.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的、选自酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐组成的一组中的至少一种阿扑吗啡衍生物。
11.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的去甲阿扑吗啡。
12.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、至少一种权利要求1的化合物与阿扑吗啡的组合的步骤。
13.权利要求12的方法，其中，所述化合物选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐及其组合。
14.权利要求12的方法，其中，所述阿扑吗啡是为帕金森病或性机能障碍的治疗而给药的。
15.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、选自酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐组成的一组中的至少一种阿扑吗啡衍生物与阿扑吗啡的组合的步骤。
16.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、去甲阿扑吗啡与阿扑吗啡的组合的步骤。
全文摘要
公开了阿扑吗啡衍生物化合物，阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物，和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法或提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。
文档编号A61P25/16GK1471395SQ01815168
公开日2004年1月28日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年4月7日
发明者P·K·古普塔, P K 古普塔, D·苏特科夫斯基－马克哈姆, 乜品蛩够 马克哈姆, D·米尔科夫斯基, 品蛩够 申请人:塔普医药产品公司
技术领域：
本发明涉及阿扑吗啡衍生物化合物；阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物；和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法和提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。
背景技术：
男性和女性的人体性反应均源于心理影响、激素影响及其它生理影响的复杂相互作用。人们正在进行努力，以提供一些用起来方便、简单、不需要恒定剂量方案或甚至多剂量就达到所希望的结果、非侵害性的、而且在对正常性刺激的需求和反应方面能产生迅速和可预测的性机能能力。
对男性来说，已经有人提出了涉及各种外部器件例如压脉器的阳萎治疗方法(见美国专利No.2,818,855)。此外，有时候使用了阴茎植入物，例如铰链型或实心的棒以及可膨胀、弹簧驱动或液压的模型。
药物治疗也是已知的。例如，美国专利No.4,127,118公开了如下的男性阳萎治疗方法局部注射一种适当的血管扩张剂，尤其一种类肾上腺素能阻断剂或一种平滑肌松弛，以促进和增强勃起，美国专利No.4,801,587公开了施用一种软膏以缓解阳萎。该软膏包含血管扩张剂罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普化钠、苯氧苯扎明、或酚胺唑啉和一种有助于初级药剂经由皮肤吸收的载体。美国专利No.5,256,652公开了一种血管扩张剂例如罂粟碱与羟丙基-β-环糊精一起的水基局部用组合物的使用。
阿扑吗啡对阳萎或男性性机能障碍的作用已有广泛研究和报道。然而，已经有人显示阿扑吗啡有非常不良的经口生物有效性。请参阅例如Baldessarini等人收录于Gessa等人编的Apomorphine and OtherDopaminomimetics，Basic Pharmacology，Vol，1，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228的论文。
因此，使用阿扑吗啡治疗性机能障碍的疗效因生物有效性低和所不希望的副作用而降低。提高生物有效性导致该药物的血浆浓度提高，以及所不希望的副作用提高。因此，对性机能障碍的治疗来说，阿扑吗啡的使用迄今为止还不得不用特定的浓度参数和/或给药方法予以限定，以克服这个问题。
例如，美国专利No.5,945,117中公开了用于妇女性机能障碍改善的阿扑吗啡。美国专利No.5,624,677、5,888,534、5,770,606、5,985,889、和5,994,363中也公开了用于男性勃起机能障碍改善的阿扑吗啡。在美国专利No.5,624,677中，公开了可以向该配方中添加薄荷矫味矫臭剂，以减弱某些局部呕吐受体。美国专利No.5,888,534中，公开了一种缓释舌下片剂。据说，该片剂的缓释降低了该药物所不希望的副作用。如美国专利No.5,994,363中所公开的，通过对阿扑吗啡的逐渐适应，使阿扑吗啡的副作用降到最低限度。WO 98/31368公开了当患者先用多潘立酮预处理时，阿扑吗啡以快释经口配方用于阳萎治疗。WO99/27905中公开了用阿扑吗啡的某些经鼻配方对勃起机能障碍的治疗。然而，目前仍然需要对性机能障碍的有效治疗。
因此，本发明的一个目的是为性机能障碍提供一种有效治疗。
本发明的一个进一步目的是，当阿扑吗啡用来治疗除其它病外还患有帕金森病或性机能障碍的患者时，提供一种增强阿扑吗啡使用效果的方法。
发明概要本发明涉及以下结构的一种化合物 式I式中n是1～4的整数；R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H、和葡糖醛酸基组成的一组；和R2在每次出现时都独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。
较好是以下结构的化合物 式II式中R1选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；和R3与R4各自独立地选自氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其医药上可接受盐。
本发明也涉及医药组合物，包含在一种医药上可接受载体中的一种式I化合物。
本发明也涉及在需要此类治疗的患者中性机能障碍的治疗方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的至少一种式I化合物。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。
本发明还涉及在用阿扑吗啡治疗的患者中增强阿扑吗啡效果的方法，包含对所述患者联合给药(co-administering)某一治疗有效量的、至少一种式I化合物与阿扑吗啡的一种组合。该化合物可以是一种阿扑吗啡衍生物，即一种酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。在该方法中，也可以对所述患者给药阿扑吗啡或其医药上可接受盐。目前较好的化合物是去甲阿扑吗啡。
目前较好的阿扑吗啡衍生物包括阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐、及其组合。对该方法的实施来说，该患者可以是那些为帕金森病或性机能障碍而治疗者。
当该方法用于性机能障碍治疗且该患者是男性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发足够用于贯穿阴道的勃起的数量。替而代之，当该患者是女性时，该治疗有效量可以是一个足以诱发阴蒂勃起发生和阴道肿胀的数量。在这些方法中，阿扑吗啡可以经鼻内、经口、经舌下给药，或通过吸入到肺部给药。
发明详细说明术语定义本文中单独或组合使用的“烷基”这一术语，系指从饱和烃通过脱除一个氢原子而衍生的C1-C12直链或支链、有取代或无取代的饱和链基团，除非烷基这一术语前面有一个Cx-Cy名称。烷基基团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基等。
本文中使用的“葡糖醛酸基”这一术语，系指一般结构-C(O)(CH(OH))4-CO2H的基团。葡糖醛酸基衍生物(或葡糖苷酸)是通过让葡糖醛酸经由醛片断与要衍生的化合物反应而得到的。一种化合物上的醇或胺官能度可以进行葡糖苷酸化。
以上术语的使用意味着涵盖有取代的和无取代的片断。取代可以由一个或多个给电子或吸电子基团进行，例如醇、醚、酯、酰胺、砜、亚砜、羟基、硝基、氰基、羧基、胺、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、烷氧烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的取代基中任何一种或者那些要么直接附着要么经由适用衔接物附着的取代基中任何一种。该衔接物典型地是1～3个碳原子的短链，并含有下列的任何一种组合-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以有多次取代。
“吸电子”或“给电子”这些术语，系指一种基团吸引或供给电子的能力，是相对于当氢占有该分子中的相同位置时氢的该能力而言的。这些术语是业内人士十分理解的，而且在Advanced OrganicChemistry(J.March，1985，pp.16-18)中有讨论，该文列为本文参考文献。吸电子基团包括卤素、硝基、羧基、低级链烯基、低级链炔基、甲醛基、羧酰胺基、芳基、季铵基、三氟甲基、和芳基低级链烷酰基等。给电子基团包括如下基团羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、和二硫根等。业内人士将会知道，以上所述取代基在不同的化学条件下可能有给电子性质，也可能有吸电子性质。进而，本发明期待选自以上所确认基团的取代基的任何一种组合。
最好的给电子或吸电子取代基是卤素、硝基、链烷酰基、甲醛基、芳基链烷酰基、芳氧基、羧基、羧酰胺、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级链炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基和烷二硫基。
本文中使用的“组合物”这一术语，意在涵盖一种以规定数量包含规定组分的产品，以及规定组分以规定数量组合而直接或间接产生的任何一种产品。
本文中使用的“联合给药”或“联合治疗”这些术语指出用两种或更多种药理剂一起以一种单一单元剂型，或替而代之，以两种或更多种独立单元剂型一种紧接着另一种进行的治疗。
性机能障碍在男性中，性机能障碍的形式是勃起机能障碍。一次正常勃起是作为阴茎中一个协调血管事件的结果而发生的。这通常是中性触发的，而且由阴茎中血管扩张和平滑肌松弛及其动脉管供血组成。动脉流入引起海绵体腔物质膨大。静脉流出因这种膨大而受阻，使得阴茎中有足以引起刚性的持久高血压。会阴的肌肉也有助于产生和维持阴茎刚性。勃起可能是在神经系统中通过性思维或幻想而集中诱发的，而且通常通过反射机制而局部增强的。在女性中，阴蒂的勃起力学实质上是类似的。
阳萎或男性勃起机能障碍定义为不能达到和保持足够用于性交的勃起。任何给定情况下的阳萎可能是心理障碍所致(心因性的)，一般性生理异常所致(器质性的)，神经障碍所致(神经原的)，激素缺乏所致(内分泌的)，或上述的组合。阳萎可能是激素性的、先天性的、血管性的、或部分能力的，等。
然而，这些描述并不精确。目前没有标准化的诊断或治疗方法。本文中使用的心因性阳萎定义为没有明显压倒性器质基础的功能性阳萎。它可能有如下特征在对某种刺激(例如手淫、自发夜间活动、自发清晨活动、色情录像等)而非其它(例如伙伴或配偶注意)作出反应时，没有能力勃起。
女性也会有性机能障碍，这随年龄而增加，而且与血管风险因素的存在和绝经的开始有关。对男性阴茎勃起有贡献的一些血管和肌肉机制，据信是女性生殖器反应中的类似血管原因素。已知的是，在女人中，性唤醒伴随着动脉流入，从而使阴道充血和增加阴道润滑，而且已知会阴的肌肉有助于达到阴蒂勃起。
在女性中，性机能障碍可能是器质性原因和心因性原因所致，或者以上所述的组合所致。女性性机能障碍包括无法达到或维持性刺激的阴道润滑肿胀反应直至性活动完成。器质性的女性性机能障碍，已知部分地与血管原损伤有关，导致血流量不足、阴道充血不充分和阴蒂勃起不充分。
进而，性机能障碍也包括性欲高潮、反应时效、射精、感受伤害、充血唤醒或愿望的失调。
阿扑吗啡衍生物当对患者给药阿扑吗啡时，在活体内便产生代谢物，例如酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐。这一组化合物的特征在于它能集中地或周边地影响多巴胺能、血清素能、催产素能和氮氧化物能的通道，从而改善性机能障碍等状况。一些特定的实例包括去甲阿扑吗啡即N-去甲基的阿扑吗啡，或者O-或N-有取代的化合物，例如阿扑吗啡和去甲阿扑吗啡的硫酸盐或葡糖苷酸衍生物等。
这样的衍生物也可以用合成法获得。如果是作为用阿扑吗啡治疗的结果而在活体中产生，则这些衍生物可以在胆汁中分泌而且可以在肠腔中水解，然后经肠肝循环。替而代之，该患者可以直接用这些衍生物治疗。
这些衍生物可以经由急性作用、每日给药、或作为慢性剂而输送用于治疗。
这些去甲阿扑吗啡或阿扑吗啡衍生物可以以从无机酸或有机酸衍生的医药上可接受盐的形式使用。“医药上可接受盐”这一短语系指那些在合理医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过分毒性、刺激、过敏反应等而且与合理的效益/风险比相称的盐。医药上可接受盐是业内众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J，Pharmaceutical Sciencse，1977，661 et seq.中详细描述了医药上可接受盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和精制期间原位制备，也可以通过使一种游离碱官能与一种适当有机酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、已二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，例如苄基溴和苯乙基溴等。因此，得到了水或油可溶或可分散的产品。可以用来生成医药上可接受酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸，马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
按照本发明的衍生物可以作为鼻喷雾剂、鼻滴剂、悬浮液剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂或粉剂给药。经鼻组合物的给药也可以用鼻塞或鼻海绵进行。
粉剂可以用鼻吹入器给药。粉剂也可以以将其放进一种胶囊中这样一种方式使用。把该胶囊固定在一种吹入或吹入器件上。让一根针穿透该胶囊，以在该胶囊的顶部和底部造孔，并送入空气以将该粉末微粒吹出。粉剂配方也可以用一种惰性气体的射流喷雾给药，或悬浮于液态有机流体中。
该衍生物可以包括在一种医药组合物中，该组合物包含一种阿扑吗啡衍生物和一种生理上可忍受稀释剂。本发明包括连同一种或多种无毒的生理上可忍受或可接受稀释剂、固体载体、辅药或液体载体(这些在本文中统称以固体形式或液体形式经鼻内输送用或经口给药用稀释剂)一起配制到组合物中的以上所述阿扑吗啡衍生物及其盐。
这些组合物也可以含有辅药，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和配药剂。微生物作用的预防可以用各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。包括等渗剂例如糖和氯化钠等，也可能是理想的。
悬浮液剂，除该有效化合物外，还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
有用的经鼻内配方含有一种稳定剂和一种表面活性剂。医药上可接受表面活性剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯-甘油三蓖麻醇酸酯，也称为po1yoxy 35蓖麻油(CREMOPHOR EL)或polyoxy40加氢蓖麻油(CREMOPHOR RH40)，两者均可购自巴斯夫公司；聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-月桂酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-棕榈酸酯(吐温40)、或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇-月桂酸酯(吐温20)，全都可购自ICI表面活性剂公司(Wilmington，DE)；聚甘油酯，例如聚油酸甘油酯；和聚氧乙基化核油(LABRAFIL，可购自Gattefosse公司)。较好，该表面活性剂将在该医药组合物的大约0.01重量％～10重量％之间。
医药上有用的稳定剂包括抗氧剂，例如亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸钠、二氧化硫、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、半胱氨酸盐酸盐、乙酰半胱氨酸、抗坏血酰棕榈酸盐、氢醌、酸丙酯、去甲二氢愈创木酸、丁基化羟基甲苯、α-生育酚、和卵磷脂。较好，该稳定剂将在该医药组合物的大约0.01重量％～5重量％之间。
也可以利用螯合剂，例如乙二胺四乙酸、其衍生物及其盐、二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸等。
恰当的流动性可以诸如通过使用包衣材料例如卵磷脂、在分散液剂的情况下保持所要求的粒度、和使用表面活性剂来保持。
经口给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，该有效化合物可以混合至少一种惰性的医药上可接受赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填料或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠、及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
一种类似类型的固体组合物也可以用来作为软填充和硬填充明胶胶囊中的填充物，其中，使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以用包衣剂和壳，例如，肠溶包衣剂和医药配制业内众所周知的其它包衣剂来制备。它们任选地可以包含不透明剂，而且也可以具有这样的组成，使得它们只有或较好在肠道的某一部分任选地以延迟方式才释放有效成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。
有效化合物也可以呈微封装形式，其中，适当时可以有一种或多种以上所述赋形剂。
经口给药的液体剂型包括医药上可接受乳状液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。除有效化合物外，液体剂型还可以含有业内常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢化糠醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂外，经口组合物也可以包括辅药例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、矫臭矫味剂和香味剂。
该衍生物也可以以微脂粒形式给药。如同业内已知的，微脂粒一般是从磷脂或其它脂类物质衍生的。微脂粒是用分散于水介质中的单层或多层水合液晶形成的。任何无毒的、生理上可接受的和可代谢的、能形成微脂粒的脂类均可使用。呈微脂粒形式的本发明组合物，除本发明的化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。较好的脂类是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，这些可单独使用或一起使用。
形成微脂粒的方法是业内已知的。参阅，例如，Prescott编Methodsin Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
与阿扑吗啡衍生物联合给药用的化合物。
本发明的阿扑吗啡衍生物可以与阿扑吗啡联合给药，因为该阿扑吗啡衍生物可以增强阿扑吗啡的活性。阿扑吗啡((R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)可以用下式代表 而且以游离碱形式或作为酸加成盐存在。为了本发明之目的，阿扑吗啡盐酸盐是较好的，然而，其它药理学上可接受的盐也可以利用。
美国专利No.5,756,483中已公开阿扑吗啡可用于帕金森病治疗用经鼻内配方中。美国专利No.5,939,094中公开了阿扑吗啡经皮给药；而美国专利No.5,866,164中公开了呈胶囊形式的阿扑吗啡。
阿扑吗啡是一种多巴胺受体兴奋剂，当以大约5mg剂量经皮下给药时有作为催吐剂的公认用途。为了本发明之目的，阿扑吗啡是以足以激发患者中脑区域的细胞但有最低限度副作用的数量给药的。这种细胞激发据信是一连串刺激的一部分，该刺激可能包括与血清素、多巴胺和催产素一起的神经传输。
患者中脑区域中的多巴胺受体，通过较好经舌下给药阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合，从而保持阿扑吗啡的血浆浓度不大于约5.5ng/ml，就能刺激到足以引起勃起反应而不诱发恶心的程度。经舌下给药通常在约2～约10分钟范围内或更长的一段时间内进行。在这一段时间内经舌下给药的阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合的数量较好是在约25μg/kg体重～约60μg/kg体重的范围内。
在有恶心经历的敏感患者中，通过以受控溶解速度输送阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合，从而提供低于5.5ng/mL的阿扑吗啡的循环血清水平和中脑组织水平，就能预防或延迟恶心的开始。当阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合以上述剂量范围的较高数量或其附近给药时，通过同时给药一种神经节剂(神经节反应抑制剂和抗催吐剂)例如尼古丁或硫酸山梗菜碱，就能降低恶心发作的可能性。为此目的，阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合与神经节剂的重量比在约10∶1的范围内。
可以与阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合配合使用的其它抗催吐剂是抗多巴胺能剂例如甲氧氯普胺，和吩塞秦例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪和奥昔喷地盐酸盐等。也适用的是血清素(5-羟基色胺或5-HT)拮抗药例如多潘立酮、昂丹司琼(可作为盐酸盐在ZOFRAN名下购得)等，组胺拮抗药例如布克力嗪盐酸盐、赛克力嗪盐酸盐、茶苯海明(DRAMAMINE)等，副交感神经抑制药例如东莨菪碱，以及其它抗催吐药例如美托哌丙嗪、曲美苄胺、benzauinamine盐酸盐、和地芬尼多盐酸盐等。
阿扑吗啡、阿扑吗啡衍生物、或阿扑吗啡与至少一种阿扑吗啡衍生物的组合的血浆浓度应当保持在可高达约10ng/mL。
阿扑吗啡衍生物还可以与下列联合给药中枢作用剂，例如黑素细胞刺激激素类似物或肾上腺素能受体兴奋剂；激素，例如雄激素化合物，雌激素或孕激素；或末梢作用剂，例如α-肾上腺素能受体阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、K+通道剂；或基因治疗。
列举以下实施例以描述本发明的较好实施方案和效用，但不意味着这些实施例限制本发明，除非在随后所附权利要求书中另有说明。
实施例1评估了一种阿扑吗啡衍生物即去甲阿扑吗啡关于勃起机能可能涉及的神经传输剂在各种受体上的结合活性。
按照已确定的方法论，使用参考标准，进行了常规放射配体结合试验。用非线性最小二乘回归分析确定IC50值。使用观察到的试验化合物的IC50、试验中使用的放射配体的浓度和该配体的Kd，计算了Ki值。
结果列于表1中，并与阿扑吗啡的数值进行了比较。这些结果按阿扑吗啡药效的递减顺序列出。在下列受体上对阿扑吗啡未观察到显著结合活性多巴胺(D42、D44、D47)，血清素(5-HT4)，类肾上腺素能(β1、β2、β3)，阿片制剂(μ、δ、κ)，速激肽(NK1、NK2、NK3)，神经肽Y(NPY1，NPY2)，降血钙素基因有关的肽(CGRP)，血管作用的肠肽(VIP1)，蕈毒碱(M1、M2、M3、M4、M5)，烟酸和γ-氨基丁酸(GABAA、GABAB)。去甲阿扑吗啡对上述受体也没有显著结合，例外的是阿片制剂受体，如表中所指出的。此外，无论阿扑吗啡还是其代谢物去甲阿扑吗啡，都没有对氮氧化物合成酶活性显示出任何显著影响。
表1
N/S＝无显著活性(≥50％在10μM)本发明用以上描述和实施例作了说明。以上描述意在作为一种非限制性说明，因为对于业内人士来说，从其观点来看，很多变化将变得显而易见。其意图在于，在所附权利要求书的范围和精神之内，所有这样的变化都因此而被包括在内。
在不背离以下权利要求书中所定义的本发明的概念和范围的情况下，这里所述的本发明的组合物、操作和方法安排可以加以改变。
权利要求
1.以下结构的一种化合物 式中n是1～4的整数；R1选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H、和葡糖醛酸基组成的一组；和R2在每次出现时都独立地选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其药物上可接受盐。
2.以下结构的权利要求1化合物 式中R1选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；和R3与R4各自独立地选自由氢、烷基、-PO3H2、-SO3H和葡糖醛酸基组成的一组；或其药物上可接受盐。
3.权利要求1的化合物，选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐和去甲阿扑吗啡N-硫酸盐。
4.一种药物组合物，包含在一种药物上可接受的载体中的权利要求1的化合物。
5.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的至少一种权利要求1化合物。
6.权利要求5的方法，其中，所述化合物选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐及其组合。
7.权利要求5的方法，进一步包含对所述患者给药阿扑吗啡或其药物上可接受盐。
8.权利要求5的方法，其中，所述患者是男性，且所述治疗有效量是一个足以诱发足够用于贯穿阴道的勃起的数量。
9.权利要求5的方法，其中，所述患者是女性，且所述治疗有效量是一个足以诱发阴蒂勃起发生和阴道肿胀的数量。
10.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的、选自酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐组成的一组中的至少一种阿扑吗啡衍生物。
11.需要性机能障碍治疗的患者中此类治疗的一种方法，包含对所述患者给药某一治疗有效量的去甲阿扑吗啡。
12.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、至少一种权利要求1的化合物与阿扑吗啡的组合的步骤。
13.权利要求12的方法，其中，所述化合物选自下列一组阿扑吗啡N-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-葡糖苷酸、阿扑吗啡O-硫酸盐、阿扑吗啡N-硫酸盐、去甲阿扑吗啡、去甲阿扑吗啡O-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡N-葡糖苷酸、去甲阿扑吗啡O-硫酸盐、去甲阿扑吗啡N-硫酸盐及其组合。
14.权利要求12的方法，其中，所述阿扑吗啡是为帕金森病或性机能障碍的治疗而给药的。
15.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、选自酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐和膦酸盐组成的一组中的至少一种阿扑吗啡衍生物与阿扑吗啡的组合的步骤。
16.在用阿扑吗啡治疗的患者中提高阿扑吗啡效果的一种方法，包含对所述患者联合给药某一治疗有效量的、去甲阿扑吗啡与阿扑吗啡的组合的步骤。
全文摘要
公开了阿扑吗啡衍生物化合物，阿扑吗啡衍生物化合物的医药上有效组合物，和阿扑吗啡衍生物化合物在性机能障碍治疗方法或提高阿扑吗啡对用阿扑吗啡治疗的患者的效果的方法中的用途。该阿扑吗啡衍生物可以是酯、醚、酰胺、混酐、半缩醛、葡糖醛酸盐、硫酸盐或膦酸盐。一种较好的阿扑吗啡衍生物是去甲阿扑吗啡。
文档编号A61P25/16GK1471395SQ01815168
公开日2004年1月28日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年4月7日
发明者P·K·古普塔, P K 古普塔, D·苏特科夫斯基－马克哈姆, 乜品蛩够 马克哈姆, D·米尔科夫斯基, 品蛩够 申请人:塔普医药产品公司
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