炎性疾病的治疗的制作方法
专利名称：炎性疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及炎性疾病的治疗。
背景技术：
细胞因子属于一大组多肽或糖肽信号分子，其以极低浓度作为细胞生长的调节剂和炎症与免疫反应的基本介质。细胞因子的产生和功能被细胞因子本身和几种其它因子精密调节。大多数细胞因子作用于局部，并与许多炎症病状相关。这些病症包括类风湿性关节炎(RA)，骨关节炎(OA)，牛皮癣性关节炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎和克隆氏病。
众所周知，抗疟疾化合物氯喹和羟化氯喹是具有广泛活性、作用温和的细胞因子抑制剂。这些抗疟疾药物已经成为治疗类风湿性关节炎和其它炎性疾病的重要的第二线疾病修饰抗类风湿药(DMARD)。这一类的其它药物包括金、青霉胺、氨甲蝶呤和环孢霉素，它们均具有潜在活性。然而，后面这些药物用于治疗诸如类风湿性关节炎一类慢性病方面因为其严重的副作用而受到限制。抗疟疾药物在DMARD族中被认为是具有较温和的副作用，但同时也可能缺乏其他药物的效力的药物。然而，氯喹和羟化氯喹都有一些眼科副作用。因此，需要一种用于治疗关节炎的具有比羟化氯喹的副作用小但效力改善的药物，在DMARD中最显著的抗疟疾药可能是最有临床潜力的。
在关于抗疟疾方面，甲氟喹在预防和治疗方面是最有效的药物之一，并具有用于对氯喹耐药的疟疾方面的特殊用途。氯喹是抗虐治疗和预防中的主力，但在恶性疟原虫，一种最具致死性的菌株中出现了对氯喹耐药的情况，这开始对它的使用进行限制。所以在预防和治疗恶性疟疾方面甲氟喹开始作为首选化合物。
在动物模型上已经评估了甲氟喹对映体抗疟原虫属的效力。这些研究结果显示对映体之间在抗疟疾方面没有明显差异。
发明概述出人意料地发现(+)-甲氟喹具有抗类风湿性关节炎的作用。使用基本上纯的对映体可发挥最大效力，且减少不希望的副作用。(+)-红-甲氟喹是与炎症反应相关的细胞因子的较有力的抑制剂。(+)-红-甲氟喹抑制人体淋巴细胞增殖。
本发明描述本发明至少部分基于一个发现，即甲氟喹显示广泛的细胞因子抑制作用，这与抗疟疾RA治疗一致。另外，还显示甲氟喹的异构体具有良好的抗白细胞介素-8(IL-8)的活性。而氯喹和羟化氯喹都没有抗IL-8的作用，IL-8与RA和OA病程中固有的炎症和组织损伤的进展有关。这是甲氟喹异构体在治疗炎性疾病中最有力的一个方面。另外，如表1所示，甲氟喹的异构体在抗IL-2、与RA和OA中结缔组织损伤相关的细胞因子方面具有优于氯喹和羟化氯喹的活性。
表1 抑制特点(IC50，μM)
这些抑制特点已经显示在预临床、体外分析牛鼻软骨模型的组织损伤方面明显的活性。结果显示在表2。
表2.对IL-2刺激的牛鼻软骨破坏的抑制
关于本发明的使用，活性剂可以与载体、赋形剂或稀释剂一同配制，并通过本领域熟知的途径，包括那些已经推荐用于外消旋体的途径使用。应根据计划给药的途径来选择适宜的组合物，例如可以是口服、局部、鼻内、直肠内、舌下、颊内或透皮给药。也可以使用持续、延迟、定时或立即释放组合物。
药剂服用的量应该由技术人员考虑到一些常规因素，例如病人的类型、要治疗的疾病的性质，以及给药的途径等很容易地确定。对映体的量可高于或等于外消旋体的量，或者可以根据共同服用的其他药物来调节。
要治疗的症状包括涉及软骨破坏、炎症、和由IL-2和IL-6介导的那些，例如类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病、肠道易激综合征和系统性红斑狼疮。其他相关疾病包括溃疡性结肠炎、COPD和哮喘。病人倾向于CNS副作用，和/或可与其他药物同时治疗。
根据各个对映体的相关活性，可优选使用一种混合物，例如外消旋体、或基本上是一种对映体的混合物。所需的对映体可以超过其他种类至少50％、70％、90％、95％或99％。活性剂可以任何活性形式，例如盐或非盐的形式使用。
优选使用(+)-红-甲氟喹。已经显示该化合物在提供所需的作用方面特别有效，而没有组织损伤，并可以相对较高的剂量安全服用。
权利要求
1.甲氟喹在制备用于治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中甲氟喹是以(+)-红-甲氟喹，基本上游离的(-)-红-甲氟喹形式使用。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
4.-种治疗患者中炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，它包括给患者施用甲氟喹。
5.根据权利要求4的方法，它包括给患者施用(+)-红-甲氟喹，基本上游离的(-)-红-甲氟喹。
6.根据权利要求4或5的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
全文摘要
一种治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，包括给病人施用甲氟喹。炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
文档编号A61P29/00GK1452488SQ0181520
公开日2003年10月29日 申请日期2001年8月31日 优先权日2000年9月5日
发明者B·M·斯科德, R·M·巴尼斯特, A·罗萨尔 申请人:阿拉凯斯有限公司
技术领域：
本发明涉及炎性疾病的治疗。
背景技术：
细胞因子属于一大组多肽或糖肽信号分子，其以极低浓度作为细胞生长的调节剂和炎症与免疫反应的基本介质。细胞因子的产生和功能被细胞因子本身和几种其它因子精密调节。大多数细胞因子作用于局部，并与许多炎症病状相关。这些病症包括类风湿性关节炎(RA)，骨关节炎(OA)，牛皮癣性关节炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎和克隆氏病。
众所周知，抗疟疾化合物氯喹和羟化氯喹是具有广泛活性、作用温和的细胞因子抑制剂。这些抗疟疾药物已经成为治疗类风湿性关节炎和其它炎性疾病的重要的第二线疾病修饰抗类风湿药(DMARD)。这一类的其它药物包括金、青霉胺、氨甲蝶呤和环孢霉素，它们均具有潜在活性。然而，后面这些药物用于治疗诸如类风湿性关节炎一类慢性病方面因为其严重的副作用而受到限制。抗疟疾药物在DMARD族中被认为是具有较温和的副作用，但同时也可能缺乏其他药物的效力的药物。然而，氯喹和羟化氯喹都有一些眼科副作用。因此，需要一种用于治疗关节炎的具有比羟化氯喹的副作用小但效力改善的药物，在DMARD中最显著的抗疟疾药可能是最有临床潜力的。
在关于抗疟疾方面，甲氟喹在预防和治疗方面是最有效的药物之一，并具有用于对氯喹耐药的疟疾方面的特殊用途。氯喹是抗虐治疗和预防中的主力，但在恶性疟原虫，一种最具致死性的菌株中出现了对氯喹耐药的情况，这开始对它的使用进行限制。所以在预防和治疗恶性疟疾方面甲氟喹开始作为首选化合物。
在动物模型上已经评估了甲氟喹对映体抗疟原虫属的效力。这些研究结果显示对映体之间在抗疟疾方面没有明显差异。
发明概述出人意料地发现(+)-甲氟喹具有抗类风湿性关节炎的作用。使用基本上纯的对映体可发挥最大效力，且减少不希望的副作用。(+)-红-甲氟喹是与炎症反应相关的细胞因子的较有力的抑制剂。(+)-红-甲氟喹抑制人体淋巴细胞增殖。
本发明描述本发明至少部分基于一个发现，即甲氟喹显示广泛的细胞因子抑制作用，这与抗疟疾RA治疗一致。另外，还显示甲氟喹的异构体具有良好的抗白细胞介素-8(IL-8)的活性。而氯喹和羟化氯喹都没有抗IL-8的作用，IL-8与RA和OA病程中固有的炎症和组织损伤的进展有关。这是甲氟喹异构体在治疗炎性疾病中最有力的一个方面。另外，如表1所示，甲氟喹的异构体在抗IL-2、与RA和OA中结缔组织损伤相关的细胞因子方面具有优于氯喹和羟化氯喹的活性。
表1 抑制特点(IC50，μM)
这些抑制特点已经显示在预临床、体外分析牛鼻软骨模型的组织损伤方面明显的活性。结果显示在表2。
表2.对IL-2刺激的牛鼻软骨破坏的抑制
关于本发明的使用，活性剂可以与载体、赋形剂或稀释剂一同配制，并通过本领域熟知的途径，包括那些已经推荐用于外消旋体的途径使用。应根据计划给药的途径来选择适宜的组合物，例如可以是口服、局部、鼻内、直肠内、舌下、颊内或透皮给药。也可以使用持续、延迟、定时或立即释放组合物。
药剂服用的量应该由技术人员考虑到一些常规因素，例如病人的类型、要治疗的疾病的性质，以及给药的途径等很容易地确定。对映体的量可高于或等于外消旋体的量，或者可以根据共同服用的其他药物来调节。
要治疗的症状包括涉及软骨破坏、炎症、和由IL-2和IL-6介导的那些，例如类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病、肠道易激综合征和系统性红斑狼疮。其他相关疾病包括溃疡性结肠炎、COPD和哮喘。病人倾向于CNS副作用，和/或可与其他药物同时治疗。
根据各个对映体的相关活性，可优选使用一种混合物，例如外消旋体、或基本上是一种对映体的混合物。所需的对映体可以超过其他种类至少50％、70％、90％、95％或99％。活性剂可以任何活性形式，例如盐或非盐的形式使用。
优选使用(+)-红-甲氟喹。已经显示该化合物在提供所需的作用方面特别有效，而没有组织损伤，并可以相对较高的剂量安全服用。
权利要求
1.甲氟喹在制备用于治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中甲氟喹是以(+)-红-甲氟喹，基本上游离的(-)-红-甲氟喹形式使用。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
4.-种治疗患者中炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，它包括给患者施用甲氟喹。
5.根据权利要求4的方法，它包括给患者施用(+)-红-甲氟喹，基本上游离的(-)-红-甲氟喹。
6.根据权利要求4或5的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
全文摘要
一种治疗患者的炎性疾病或自身免疫性疾病的方法，包括给病人施用甲氟喹。炎性疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、克隆氏病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、COPD或哮喘。
文档编号A61P29/00GK1452488SQ0181520
公开日2003年10月29日 申请日期2001年8月31日 优先权日2000年9月5日
发明者B·M·斯科德, R·M·巴尼斯特, A·罗萨尔 申请人:阿拉凯斯有限公司
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