哌嗪衍生物的制作方法
专利名称：哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，其制备方法和用于其制备的中间体，也涉及含有它们的药物组合物和其医药用途。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它疾病。
本发明具体地涉及式I化合物和其药用盐，溶剂化物和酯 其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基(alkylsulfoxyl)，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，杂环基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-至7-员碳环；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，R7不是氢；R8是氢，烷基或环烷基；A是杂环基，环烷酰基(cycloalkanonyl)或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
一个人是否属于超重或肥胖一般以其由体重(kg)除以身高的平方(m2)所计算的体质指数(BMI)为基础确定。这样，BMI的单位是kg/m2，并可以计算在每十年的最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义在25-30kg/m2的范围，而肥胖症为BMI大于30kg/m2。这种定义的问题是它没有考虑体重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这一点，肥胖也可以以身体脂肪含量为基础定义对于男性和女性分别为大于25％和30％。
随着BMI的增加，排除其它危险因素，死亡的危险也增加。伴随肥胖最常见的疾病是心血管病(尤其是高血压)，糖尿病(肥胖会加速糖尿病的发展)，胆囊病(尤其是癌症)和再生疾病。研究已经显示，即使是体重的有限减少也可能引起冠心病发展的明显降低。
已经上市的减肥剂包括Orlistat(XENICAL)和Sibutramine。Orlistat(一种脂肪酶抑制剂)抑制脂肪的直接吸收，并产生很不愉快(虽然相对无害)的副作用如腹泻。Sibutramine(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)对一些患者会增加血压和心率。血清紧张素释放剂/再摄取抑制剂fenfluramine(Pondimin(R))和dexfenfluramine(Redux(TM))已经被报道在很长的周期(多于6个月)减少食物吸收和体重。但是，在报道了与其使用有关的心脏瓣膜异常的初步证据之后，两个产品都被撤销。因此需要开发更安全的减肥剂。
非选择性5-HT2C受体激动剂/部分激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已经对大鼠显示降低食物吸收(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行为饱感后果的出现(S.J.Kitchener和C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近对正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究发现都对食物吸收显示出降低。单剂量的mCPP对于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh et al.，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而对于肥胖的男性和女性在14天疗程的亚慢性治疗都降低食欲和体重(P.A.Sargeant et al.，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用对于5-HT2C受体剔除的突变小鼠不存在(L.H.Tecott et al.，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠体内被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett et al.，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP经对5-HT2C受体的激动作用降低食物吸收。
其他已经被推荐为5-HT2C受体激动剂用于治疗肥胖的化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937中公开了与5-HT2C受体结合并可用于治疗肥胖症的三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物。WO-A-98/30548公开了作为5-HT2C激动剂，用于治疗CNS疾病和食欲调节疾病的氨基烷基吲唑化合物。2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)乙基胺在J.Med.Chem.，1965，8，700中公开。用于治疗脑血管疾病的吡啶并[1，2-a]吲哚的制剂在EP-A-0252643和EP-A-0167901中公开。作为抗局部缺血剂的10-[(酰基氨基)乙基]四氢吡啶并[1，2-a]吲哚的制剂在EP-A-0279125中公开。
本发明的一个目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5HT2受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5-HT2B和/或5-HT2C受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5HT2C受体配体，优选5HT2C受体激动剂。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合使用，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异戊基，异己基，异庚基和异辛基，优选甲基，乙基，丙基和异丙基。特别优选的是甲基和乙基。
术语″环烷基″，单独或组合使用，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的例子有环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基并且特别是环戊基。
术语″烷氧基″，单独或组合使用，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有前面给出的意义，如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语″芳氧基″，单独或组合使用，表示式芳基-O-的基团，其中术语“芳基”具有前面给出的意义。苯氧基是这类芳氧基的一个例子。
术语″卤代烷基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被卤素取代。卤代烷基的例子有三氟甲基，五氟乙基三氯甲基。优选的例子是三氟甲基和二氟甲基。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷氧基，其中其中一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被卤素取代。卤代烷氧基的例子有三氟甲氧基，五氟乙氧基和三氯甲氧基。优选的例子是三氟甲氧基。
术语″羰基″指式-C(O)-的基团。
术语″烷硫基″，单独或组合使用，表示式烷基-S-的基团，其中术语″烷基″具有前面给出的意义，如甲硫基，乙硫基，n-丙硫基，异丙硫基优选的是甲硫基和乙硫基。
术语″芳硫基″，单独或组合使用，表示式芳基-S-的基团，其中术语″芳基″具有前面给出的意义。苯硫基是这类芳硫基的一个例子。
术语″磺酰基″，单独或组合使用，表示下式基团 术语″亚硫酰基(sulfoxyl)″，单独或组合使用，表示下式基团
术语″芳基″，单独或组合使用，表示苯基或萘基，它们任选地带有1至3个取代基，这些取代基各自独立地选自烷基，烷氧基，卤素，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，羟基，氨基，硝基等，如苯基，p-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，1-萘基和2-萘基。优选的是苯基，4-氟苯基，1-萘基和2-萘基，特别是苯基。
术语″杂环基″，单独或组合使用，表示饱和，部分不饱和或芳香的5-至10-员杂环，优选5-至6-员含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的环。如果需要，它们可在1至3个碳原子上被卤素，烷基，烷氧基，氧代基等取代，和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基，环烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基或在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥取代，而卤素，烷基，环烷基和烷氧基是优选的。这类杂环基的例子有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧桥-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。优选的是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基。杂环基特别优选的例子是[1，2，4]噁二唑-3-基或环丁酮-2-基。
术语″氨基″，单独或组合使用，表示经氮原子连接的伯，仲或叔氨基，仲氨基带有一个烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个相似或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起成环，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基和特别是伯氨基。
术语″卤素″表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氯和溴。
术语″羧基″，单独或组合使用，表示-COOH基团。
术语″羧基烷基″，单独或组合使用，表示其中一个氢原子已经被羧基取代的如前定义的烷基。羧基甲基是优选的，特别是羧基乙基。
术语″氨基甲酰基″指式氨基-C(O)-的基团。
术语″环烷酰基(cycloalkanonyl)″指其中一个碳原子已经被-C(O)-基团取代的环烷基。
式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-至7-员碳环，任选地被包含一个下列部分IAA，IBB或ICC的烷基取代 术语″药用盐″指保持游离碱或游离酸的生物学效果和性质，没有生物学和其他副作用的盐。这些盐是与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，月桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，p-甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可以制成无机碱或有机碱与游离酸的加成物。从无机碱衍生的盐包括，但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。从有机碱衍生的盐包括，但不限于伯，仲或叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子形式存在。
本发明明显地包括式I化合物的药用溶剂化物。式I化合物可被溶剂化，例如水化。溶剂化可以在生产过程中进行，或者可以例如作为原无水式I化合物的吸湿性的结果进行(水合)。术语药用盐也包括生理上可用的溶剂化物。
″药用酯″指可以在官能团上衍生提供能够在体内转化回为母体化合物的通式(I)化合物。这类化合物的例子包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和戊酰氧基甲基酯。另外，任何类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的生理上可接受的等价物都在本发明的范围之内。
更具体地，例如，式I化合物的COOH基团可以被酯化。烷基和芳烷基酯是合适的酯的例子。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。甲基和乙基酯是特别优选的。药用酯进一步的例子是式I化合物，其中羟基可以被酯化。这类酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。优选的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
术语″脂肪酶抑制剂″指能够抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美国专利US-4,598,089中所述的orlistat和lipstatin是脂肪酶的强力抑制剂。Lipstatin是从微生物获得的天然产物，而orlistat是lipstatin的氢化产物。其他脂肪酶抑制剂包括通称为panclicins的一类化合物。Panclicins是orlistat的同系物(Mutoh et al，1994)。术语″脂肪酶抑制剂″也指例如在国际专利申请WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述的结合了聚合物的脂肪酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们已经被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代。术语″脂肪酶抑制剂″也包含这些化合物的药用盐。术语″脂肪酶抑制剂″优选地指orlistat。
Orlistat是己知用于控制或预防肥胖症和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁发的美国专利4,598,089，该专利披露了制造orlistat的方法，而美国专利6,004,996公开了合适的药物组合物。更合适的药物组合物例如在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其他制备orlistat的方法在欧洲专利申请公开号No.185，359，189，577，443，449，和524，495中公开。
Orlistat优选地以分开的剂量每天2至3次，每天60-720mg口服给药。优选的是每天180至360mg，最优选360mg脂肪酶抑制剂对受治者给药，优选地以每天分为2或者特别是3次给药。该受治者优选地是肥胖或超重的人，即体重指数为25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食约1或2小时内施用脂肪酶抑制剂是优选的。一般说来，对于如上定义的脂肪酶抑制剂给药，优选的是对具有很强家族肥胖史的并且体重指数已经为25或更大的人施用治疗剂。
Orlistat可以由常规的口服组合物，如，片剂，包衣片剂，硬和软胶囊，乳剂或悬浮液对人给药。可用于片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体的例子有乳糖，其他糖类和象山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糊精的糖醇，或其他填料；象月桂基硫酸钠，Brij 96，或Tween 80的表面活性剂；象淀粉乙醇酸钠，玉米淀粉或其衍生物的崩解剂；象聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体有例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多醇等。而且，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。该制剂可以以单位剂量形式存在，并可以通过在制药领域已知的方法制备。优选地，orlistat根据分别在实施例和美国专利6,004,996中所示的制剂给药。
式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物。旋光的形式可以例如通过拆分外消旋体，通过不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂)获得。
优选的式I化合物是如下定义的那些，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基或环烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，则R7不是氢；R8是氢；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3；和其药用盐，溶剂化物和酯。
优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基。还优选的式I化合物中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-员碳环，其中这些化合物包含式IA部分。
更优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基。特别优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4中的一个或两个独立地选自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的是氢。
优选的式I化合物中，R5是氢，烷基或环烷基。本发明其他优选的方案包括其中R5是氢或烷基的式I化合物。特别优选的式I化合物中，R5是氢。
更优选的式I化合物中，R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A。特别优选的式I化合物中，R6是氢，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基或-(CH2)n-A。非常优选的式I化合物中，R6是氢。
本发明更优选的方案是这样的式I化合物，其中A是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。特别优选的是2-噁唑烷-2-酮和环丁酮-2-基。
此外，优选的化合物中，A是环烷酰基，而n是0。类似优选的是其中A是杂环基而n是1的式I化合物。
本发明另一优选的方面是其中n是0或1的式I化合物。
优选的式I化合物中，R7是烷基。特别优选的是甲基和乙基。
更优选的式I化合物中，R8是氢或烷基。特别优选的式I化合物中，R8是甲基。非常优选的式I化合物中，R8是氢。
优选的式I化合物的例子有(2S，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2R，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2S，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2R，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(10aR)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aS)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙醇；(10aR)-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4S，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈；(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-6，7，8-三溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aR)-6-氯-4，8二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(10R，6aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴；(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸丁基酰胺；(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺；(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇；和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇。
特别优选的式I化合物的例子有(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
生产式I化合物的方法是本发明的一个目的。用于下面反应路线中的取代基和符号具有上文给出的意义，除非有相反的指示。
式A的吲哚可以通过本领域已知的方法制备(例如，T.L.Gilchrist，Heterocyclic chemistry，1997或The chemistry of heterocyclic compoundsVol 25，1972或Joule，J.A.吲哚，异吲哚，其还原衍生物，和咔唑。Rodd′sChem.Carbon Compd.1997或G.W.Gribble，J.Chem.Soc.Perkin I 2000，1045)反应路线1 式B的吲哚-2-羧酸酯可以通过本领域已知的方法(见上述)制备，或者从式A的吲哚开始，首先用合适的保护基(PG；例如叔丁氧羰基(Boc))保护吲哚的氮，在无水条件下用合适的碱处理保护的吲哚衍生物(例如用2，2，6，6-四甲基哌啶锂在THF中)，中间体阴离子与氯代甲酸酯(例如氯代甲酸乙酯)反应，除去保护基(例如通过用酸除去Boc保护基)。Ra在反应路线1中是烷基，优选甲基或乙基。反应路线2 式D1的哌嗪并吲哚可以通过如下方法制备，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先在合适的溶剂(例如DMF)中用合适的碱(例如NaH)与α-卤代烷腈(例如2-溴丙腈)反应。中间体C通过与合适的还原剂在合适的溶剂中(例如LiAlH4在THF中或二乙醚中)被还原并环化为四氢哌嗪并[1，2-a]吲哚D1。在其中R7≠H的情况下，后者的还原优选地通过依次用(i)硼烷-二甲基硫-复合物(borane-dimethylsulfide-complex)在THF中，(ii)碳酸钾在甲醇中，(iii)硼烷-二甲基硫-复合物在THF中处理中间体C而分步进行。Rb在反应路线2中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。反应路线3 式D1的哌嗪并吲哚也可以通过如下方法制备，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先与至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如，DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如叔丁醇钾(potassium tert-butylate)或氢化钠)反应，接着除去Boc保护基，并在碱(例如碳酸钾)存在下闭环。在此反应中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。中间体酰胺(E1)用合适的还原剂在合适的溶剂中还原(例如LiAlH4在乙醚中，或硼烷-二甲基硫-复合物在THF中)。Ra在反应路线3中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。
如果外消旋的Boc-氨基磺酸酯II被用于该反应，例如通过如反应路线4的制备性手性HPLC可以得到中间体E1的对映体。反应路线4 中间体E1也可以通过多步法制备，先将酯B皂化(例如用LiOH在THF/水混合物中)为吲哚-2-羧酸，酸与合适的氨基醇衍生物(PG是合适的保护基，例如苄基)酰胺偶合，将羟基转化为离去基(例如用甲磺酰氯)，用合适的碱在合适的溶剂(例如氢化钠在DMF中)处理，裂解保护基(例如在PG＝苄基的情况下，通过在Pd/C催化剂存在下氢化)。Rc在反应路线5中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。反应路线5
中间体E2也可以根据反应路线6，通过如下方法制备，其中吲哚-2-羧酸酯首先与活化的氨基醇衍生物反应(例如Boc-氮丙啶在合适的溶剂如DMSO中用合适的碱，例如KOH)，接着除去Boc保护基，并在碱存在下(例如碳酸钾)闭环。反应路线6 吲哚衍生物F可以从o-碘苯胺(合适的保护基，PG1，是N-甲氧羰基)通过与适当取代的和非强制性保护的甲醇(优选的保护基是甲硅烷基醚，特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基)反应而制备。该反应在合适的催化剂(例如二-三苯膦二氯化钯，碘化铜(I)作为助催化剂)在合适的溶剂(例如三乙胺)中进行。中间体用碱(例如LiOH在THF/水中)处理，产生吲哚衍生物F1(反应路线7)。反应路线7 PG1和pG2是保护基式G的中间体可以根据反应路线8通过如下方法制备，其中式F2的吲哚衍生物首先与至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)反应，接着在溶剂(例如THF)中将醇脱保护(例如用氟化四丁基铵)，并将醇氧化(例如用二氧化锰)。在该反应顺序中，Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。反应路线8 PG指保护基吲哚衍生物G也可以根据反应路线9制备，从保护的o-碘苯胺(合适的保护基，PG1，是N-甲氧羰基)开始，通过与炔丙基醇衍生物在合适的催化剂(例如，二-三苯膦二氯化钯和碘化铜(I)作为助催化剂)存在下，在合适的溶剂(例如三乙胺)中交叉偶合反应，接着用碱(例如LiOH在THF/水中)处理。该醇中间体例如用二氧化锰氧化，产生吲哚衍生物H。H用Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)烷基化，产生中间体G。在该反应中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。反应路线9 PG指保护基这些式G的中间体可以通过下列方法制成式D2的化合物，通过或者除去Boc保护基(例如用三氟乙酸)产生亚胺中间体，它不分离，直接用氢化铝锂还原产生可分离的差向异构体混合物D2，或者直接还原性氨化(例如用三乙酰基硼氢化钠，分子筛和乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中)，接着如反应路线10中使中间体J1脱保护(例如用三氟乙酸在二氯甲烷中)。反应路线10 取代基R8可以如反应路线11所示，从四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D3开始引入。为此，D3的胺氮被保护，例如以氨基甲酸叔丁基酯形式，产生化合物J2，详细描述如下所示a)Vilsmeier反应产生醛K，后者优选地用三乙基甲硅烷在三氟乙酸中还原成四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D4。b)卤化(优选地用N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在乙腈中)产生卤化物(halide)L，后者通过交叉偶合反应，用本领域已知的方法(例如F.Diederich，P.J.Stang(eds)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998)转化为化合物J1。反应路线11 四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D1的对映体可以通过用手性氨基磺酸酯(II)，或者通过制备性手性HPLC或用合适的手性酸结晶，分离非对映体盐，并分离这些盐的对映体(反应路线12)而分离对映体获得。另一制备四氢吡嗪并吲哚D1的方法包括通过例如制备性手性HPLC分离前体C或G的对映体。反应路线12
式IA的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以从式D2的化合物通过用合适的还原剂(例如硼氢化钠)在合适的溶剂或溶剂混合物，例如THF/TFA中还原而制备(反应路线13)反应路线13 式IB的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚也可以从中间体E1由两步法制备，其中吲哚部分被还原产生吲哚啉-酰胺M，然后在合适的条件下，例如氢化铝锂在乙醚中还原(反应路线14)。反应路线14 不能耐受用于吡嗪并-吲哚合成方法的官能团R1至R4可以从能够耐受的官能团通过本领域已知的方法(例如March，Advanced OrganicChemistry 4thedition或者Comprehensive Organic Fundctional GroupTransformations，1995)制备。具体地，在反应路线15中给出的转化从保护的溴化物N开始(合适的保护基，PG，是叔丁氧羰基，通过标准方法引入；R是一个或两个非干扰性取代基)进行a)与二苯甲酮亚胺用钯催化剂和辅助配体，例如2，2’-二(二苯基膦基)1，1’-联萘(BINAP)交叉偶合反应，接着氢化反应，产生胺P，然后用酰氯R11COCl(R11＝烷基)酰化，产生酰胺Q。b)与氰化铜用钯催化剂和辅助配体，例如1，1’-二(二苯基膦基)铁(ferrocene)(dppf)交叉偶合反应，产生腈R。c)用n-BuLi在THF中锂化，接着用二氧化碳处理，给出羧酸S，它c1)与胺R12-NH-R12(R12＝H，烷基)在偶合剂，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)和碱，例如4-乙基吗啉偶合，产生酰胺T，或者c2)还原(例如用氢化铝锂在THF中)产生醇U，然后用卤化物R13X(R13＝烷基，烷氧基烷基，X＝离去基，例如Br，I)烷基化，给出芳基醚V。反应路线15
在化合物P，Q，R，S，T，U，或V中保护基的裂解(在PG＝Boc的情况下，例如用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸在合适的溶剂如乙酸乙酯中)产生六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚IA(反应路线16)。反应路线16 式I的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以从式IA的化合物通过本领域已知的方法(例如，March，Advanced Organic Chemistry 4th edition，page411ff，768ff，898ff，900ff，1212ff)，例如烷基化反应，Mannich反应，酰化，接着还原等制备(反应路线17)。反应路线17 至今未知的Boc-氨基磺酸酯II可以根据反应路线18制备，用亚硫酰氯在合适的溶剂例如THF或乙酸乙酯中，在合适的碱，例如三乙胺或咪唑存在下处理Boc-保护的乙醇胺，并在合适的溶剂(例如乙酸乙酯)中氧化中间体(例如用高碘酸钠和氧化钌(IV)。在该反应中，与R7连接的碳原子的立体化学保持不变(e.e＞97％)。在其中R7＝羟基烷基的情况下，羟基用合适的保护基，优选甲硅烷基醚，最优选二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚保护。在中间体C或E1转化为四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D1期间，二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚优选地通过与氢化铝锂反应而脱保护。反应路线18 式(I)化合物可被用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能相关的疾病。该化合物可以作为受体激动剂或拮抗剂。优选地，该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关的疾病。优选地，该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT2C受体激动剂的疾病。
式(I)化合物可用于治疗或预防中枢神经系统疾病如抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，颅内压力升高，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张；中枢神经系统损伤如外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病，如脑炎或髓膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃肠道疾病如胃肠道运动机能障碍；尿崩症；和睡眠呼吸暂停。
本发明的另一方面是作为治疗活性物质的式I化合物。
本发明另一方面提供式I化合物在生产含有式I化合物，并用于治疗中枢神经系统系统疾病，中枢神经系统损伤，心血管疾病，胃肠道疾病，尿崩症，II型糖尿病，和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
根据本发明优选的方面，中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张。
根据本发明优选的方面，中枢神经系统损伤是外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病，尤其是其中毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。
本发明还优选的方案是上述用途，其中的心血管疾病是血栓形成。
也优选的是所述的式I化合物的用途，其中胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。
还优选的是式I化合物在生产用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，包含式I化合物的药物的用途。
特别优选的是式I化合物在生产用于治疗肥胖症，包含式I化合物的药物的用途。
还优选的是治疗上述任意一种疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物。也优选的是前述用途或方法，其中所说的治疗是预防性治疗。
本发明还优选的方案是制备式I化合物的方法，其中R1至R8如前定义，Rb是烷基，而PG指保护基，包括下列步骤的任意一步a)通过式C化合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂存在下反应制备式D1的化合物；或 b)通过式D1化合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂或硼烷-二甲基硫-复合物(borane-dimethylsulfide-complex)存在下反应制备式E1的化合物；或 c)通过式J2化合物脱保护制备式D2化合物。特别优选的保护基(PG)是其中N-PG指氨基甲酸酯或酰胺基的基团。在优选的方案中，脱保护可以如下进行其中PG等于Boc的式J2化合物用二氯甲烷和三氟乙酸在室温下脱保护；或 d)通过式D2化合物在还原剂，特别优选地在硼氢化钠存在下，在四氢呋喃和三氟乙酸的混合物中反应制备式IA的化合物；或 e)通过式M的混合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂存在下反应制备式IB化合物；或 f)通过式IA化合物在烷基化剂或酰化剂存在下反应制备式I化合物，其中酰化接着还原步骤。 烷基化剂指烷基-或环烷基-卤化物，功能化的烷基卤化物如羟基烷基卤化物，氨基甲酰基卤化物，烷氧羰基卤化物，芳氧羰基烷基卤化物或杂环烷基卤化物或相应的甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替卤化物。烷基化剂的例子有2-(溴乙氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷，溴代乙酸甲酯和2-溴乙酰胺。酰化剂指烷基-或环烷基-羧酸，杂环基羧酸或杂环基烷基羧酸的活化的衍生物(例如酰氯)。酰化剂的例子有乙酰氯和环丙基甲酰氯；或g)通过其中Ra是烷基的式B化合物在其中PG是保护基，优选叔丁氧羰基(Boc)的式(II)化合物存在下反应，制备式I化合物； 或h)通过式F2的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物， 其中PG’是氢或OH-保护基，优选三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基或2-四氢吡喃基；或I)通过式H的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物 本发明另一优选的方面是如下中间体(R)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(S)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚。
特别优选的中间体是(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯。
根据本发明的另一方面，提供一种包括式(I)化合物与药用载体或赋形剂结合的药物组合物，制造这种药物组合物的方法，包括式(I)化合物与药用载体或赋形剂结合。
本发明另一方面是上述药物组合物，进一步包含治疗有效量的脂肪酶抑制剂。特别优选的是上述组合物，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
根据本发明另一方面是提供对需要治疗的人治疗肥胖症的方法，该方法包括对人施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂，尤其优选的是其中脂肪酶抑制剂是orlistat。本发明的主题还有上述方法，其中给药是同时，分开或按序的。
本发明还优选的方案是式I化合物在生产用于治疗和预防也接受了脂肪酶抑制剂，特别优选地其中脂肪酶抑制剂是orlistat治疗的患者的肥胖症医药中的用途。
可以实施上述方法，以游离碱或酸加成盐的形式给出本发明的化合物。如果本发明化合物以酸加成盐的形式得到，则游离碱可以提供将该酸加成盐碱化而获得。反之，如果该方法的产物是游离碱，则酸加成盐，尤其是药用酸加成盐可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂，并用酸根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规工艺处理而获得。
本发明的组合物可以由常规的方式，用一种或多种药用载体配制。因而本发明的活性化合物可以配制成口服，颊内，鼻内，肠胃外(例如静脉内，肌内或皮下)经皮或直肠给药，或以适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可以为例如，片剂或胶囊，它们通过常规手段与药用赋形剂如黏合剂(例如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域已知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以为例如溶液，糖浆或悬浮液，或者它们以在使用前与水或其他合适的载体配构的干产品存在。这类液体制剂可以通过常规方式与药用添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化的可食脂肪)；乳化剂(例如磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如扁桃油，油状酯或乙基醇)；和防腐剂(例如羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制备。
对于颊内给药，组合物可以为由常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可被配制用于通过注射，包括用常规导管插入技术或输注肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如安瓿或带有附加的防腐剂多剂量容器中存在。组合物可以为悬浮液，溶液或在油或水载体中的乳液，并可含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
另外，活性成分可以为在使用前用于与合适的载体例如无菌的无热源水重构的粉末形式。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物以溶液或悬浮液的形式从泵式喷雾容器由患者挤压或加泵而方便地输送，或者作为气雾剂从加压的容器或喷雾器用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体输送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过安装一个输送计量阀来确定。加压的容器或喷雾器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药盒(例如由明胶制造的)可以配制成含有本发明化合物和合适的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于为普通的成人口服，肠胃外或颊内给药以治疗上述病症(例如肥胖症)的本发明活性化合物的推荐剂量是每单位剂量0.1至500mg活性成分，可以每天给药例如1至4次。
本发明现在将参考下列实施例详细描述。应该理解，本发明仅仅是以举例的方式描述，其细节的改进可以作出，而不偏离本发明范围。试验程序1.与5-羟色胺受体结合式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合在体外通过标准方法测定。该制剂根据后面给出的试验进行研究。
方法(a)用于与5-HT2C受体结合，5-HT2C受体用[3H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中的5-HT2C受体的亲和力根据D.Hoyer，G.Engel和H. O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序测定。
方法(b)用于与5-HT2B受体结合，5-HT2B受体用[3H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中人5-HT2B受体的亲和力根据K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的程序测定。
方法(c)用于与5-HT2A受体结合，5-HT2A受体用[125I]-DOI放射标记。化合物与在CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和力根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序测定。
所测定的实施例的化合物的活性示于表1中。表1
上述优选的式I化合物具有低于10000nM的Ki(2C)值；特别优选的化合物具有低于1000nM的Ki(2C)值；尤其优选的化合物具有低于100nM的Ki(2C)值。最优选的化合物具有低于30nM的Ki(2C)值。
2.功能活性式(I)化合物的功能活性用荧光计成像板计数器(FLIPR)分析。表达人5-HT2C或5-HT2A受体的CHO细胞系被计数并在试验的前一天平铺到标准的96孔微滴板上给出一铺满的单层。该细胞然后用钙敏染料Fluo-3-AM进行染料加载。未掺入的染料用自动细胞洗涤器除去，留下总体积100μl/孔试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡盐溶液)。在荧光测量期间，药物(溶于50μl试验缓冲液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的间隔进行测量，测出最大荧光信号(在药物加入后大约10-15秒)并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响应对比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)作图。表2
式(I)化合物对于h5-HT2C受体具有10000至0.01nM范围的活性。
上述优选的式I化合物对于h5-HT2C受体具有低于10000nM的活性；十分优选的化合物低于1000nM，特别优选的化合物低于100nM。最优选的化合物对于h5-HT2C受体具有低于30nM的活性。3.效力h5-HT2C激动剂的效力被评估其诱导特定综合征的能力。
5-HT2C综合征是一种快速筛选法，通过其在大鼠中诱导三种特殊行为而评价其在体内的5-HT2C激动剂效力。该动物被s.c.或p.o.施用正对照(mCPP)，试验化合物或载体。该动物在一个开放的长椅上被观察，典型地30，60和180分钟，综合征的程度在2分钟的时间内，以0-3的等级，根据三种构成综合征的特殊行为，即开肢，隆起的姿势和后退步态的存在和程度被评估。数据用Kruskal-Wallis变量分析法，接着用合适的post-hoc检验分析。所有的统计分析都用Excel 7.0版(微软公司)和Statistica 5.0版(Stasoft Inc.)进行。
这样测定的实施例的活性显示，在1mg/kg s.c.剂量给药后，化合物在至少180分钟保持明显的药理学效力。
4.喂食行为调节式(I)化合物的体内活性通过如下试验被剥夺食物的动物的食物消耗评估调节进食行为的能力。
急性给药后，评估试验化合物。各试验都运用受治者间设计(between-subjects design)(典型地n＝8)，并比较试验药剂与载体和正对照的各剂量的效果。
减食欲药d-fenfluramine通常作为正对照。给药途径，药物体积和注射-试验-间隔都取决于所用的化合物。通过以1∶2的比例加入粉状实验食物和水并混合为均匀的稠度制得的可口的湿饲料(mash)每天在120ml玻璃罐中存在60分钟。在每阶段(session)之前和之后通过称量测量摄食。小心收集所有的散落物。使动物习惯于该湿饲料10天。给药后，使动物消耗该湿饲料。食物消耗在预定时间点(典型地为给药后1，2和4小时)评价。食物摄取数据被进行方差一向分析(ANOVA)，药物作为受治者间因子。显著性的主要效果通过Dunnett’s试验的实施而跟踪，用以评价哪种治疗手段与对照手段是显著地不同的。所有的统计分析都用Statistica软件，5.0版(Stasoft Inc.)和Excel7.0版(微软公司)进行。
这样测定的实施例的活性显示，化合物在1mg/kg s.c.剂量给药后3小时保持明显的食欲低下(hypophagia)。
该中间体被溶于乙醇(3mL)和盐酸(浓.0.1mL)的混合物，在室温搅拌20小时。除去溶剂，接着分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(乙酸乙酯)给出所需的产物(50mg，58％)，MSm/e＝297.2(M+H+)。
MSm/e＝222.1(M+)，α20D＝-73.2实施例9(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.180g；0.816mmol)被溶于四氢呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；7.5ml)并冷却至0℃。加入硼氢化钠(62mg；1.63mmol)，溶液被搅拌2小时。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液，碱化至pH14，用乙酸乙酯萃取两次。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇 9∶1)给出(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(81mg，45％)和(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(17mg，9％)。
MSm/e＝222.1(M+)，αD20＝+73.4
氢化铝锂(4.0g，106mmol)被悬浮于二乙醚(600mL)，分批加入4-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(13.0g，42mmol)。混合物被沸腾15小时，冷却至室温并加入饱和的酒石酸钠钾溶液中。用乙酸乙酯充分洗涤滤饼，接着在Celite(R)上过滤除去固体。将滤液分相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇 95∶5)给出9-溴-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.6g，34％)无色固体，MSm/e＝250.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.5g，13.9mmol)被溶于THF(15mL)和三氟乙酸(30mL)，并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1g，27.9mmol)，混合物在室温搅拌90分钟，加入冰水混合物(150mL)中。加入氢氧化钠溶液(28％，35mL)使混合物成碱性后，用二氯甲烷萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇/氨 180∶10∶1)给出9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.4g，68％)黄色固体，MSm/e＝252.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4.8g，18.8mmol)被溶于乙醇(42mL)，并通过制备性Chiralpak AD柱，用庚烷/乙醇(95∶5)作洗脱剂分开为对映体。蒸出溶剂后给出(10aS)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.3g，48％)αD20＝-56.5和(10aR)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.2g，46％)αD20＝+49.0.中间体(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚氢化钠(0.89g，20.1mmol)被悬浮于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃加入6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.00g，8.9mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-溴-丙腈(3.6g，23.95mmol)。室温1小时后，混合物在75℃加热18小时。反应混合物然后被加入冰水混合物(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。收集的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。硅胶层析(醚/n-己烷 1∶4)给出6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.06g，67％)无色固体，MSm/e＝277.2(M+H+)。
6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.05g；7.4mmol)被溶于四氢呋喃(25mL)。在35℃加入硼烷-二甲基硫复合物(2M的THF溶液；11.1ml；22.2 mmol)，混合物被加热回流25分钟，冷却至0℃，小心地加入盐酸溶液(25％；3.5ml；27.7mmol)(强烈地放出氢气)。混合物被加热回流30分钟，然后冷却至室温。反应混合物然后被加入到冷却的碳酸钾溶液(100mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取。
分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸出溶剂。
粗的残余物被溶于干燥的甲醇(50ml)，加入碳酸钾(2.05g；14.8mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物加入冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。收集的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)给出7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.21g，69％)灰白色泡沫，MSm/e＝234.1(M+)。
7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.02g，4.34mmol)被溶于THF(30mL)。加入硼烷-二甲基硫复合物(2M的THF溶液；20ml；40mmol)，混合物被加热回流3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，小心地加入盐酸(25％；1.2ml；9.6mmol)(强烈地放出氢气)。混合物被加热回流30分钟，冷却至室温，然后加入到冷却的碳酸钾水溶液(100mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取。
分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)给出7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(0.626g，65％)黄色胶状物，MSm/e＝220.1(M+)。
7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(548mg，2.48mmol)被溶于乙醇(20mL)，并通过制备性Chiralpak AD柱层析，用庚烷/乙醇(9∶1)作洗脱剂分开为对映体。蒸出溶剂后给出(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(183mg，33％)和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(155mg，28％)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯氢化钠(0.75g，17mmol)被悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在5℃冷却下加入6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.6g，14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液。1小时后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.0g，17mmol)，溶液在周末达到室温。该溶液被分配在冰水(600mL)和二乙醚(2-×250mL)之间。有机层用冰水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用n-己烷/二乙醚(4∶1)硅胶层析，给出标题产物黄色油状物(5.1g，88％)。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)，αD20＝-29.6c)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.9g，12mmol)被溶于二氯甲烷(40mL)，并用三氟乙酸(18.3mL)在0℃处理。除去冰浴后，溶液被搅拌30分钟，减压蒸发。残余物被溶于甲醇(40mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(90mL)后，混合物在室温搅拌20小时。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层被分出，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)硅胶层析给出标题化合物白色固体(2.9g，90％)。M.p.201-204℃，EI-MSm/e＝268.2(M+)，αD20＝+7.5d)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(2.75g；10mmol)被溶于二乙醚(200mL)，冷却下分批加入氢化铝锂(0.78g，21mmol)。溶液在回流温度下搅拌2小时，冷却并通过加入水(3.0mL)，氢氧化钠溶液(15％，6.0mL)和水(6.0mL)水解。加入二乙醚(100mL)，混合物被过滤，滤液被蒸发。残余物与己烷(20mL)和二乙醚(1mL)一起搅拌给出标题化合物白色固体(2.55g，97％)。M.p.123-125℃，ISP-MSm/e＝255.1(M+)，αD20＝-110.0。
e)(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.0g；4.0mmol)被溶于四氢呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；15mL)并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(300mg；8.0mmol)，溶液被搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(60mL)，pH用浓氢氧化钠溶液调节至14。混合物用二氯甲烷(3-x 75mL)萃取。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)给出标题化合物(0.86g，85％)黄色油状物。该化合物从二乙醚溶液中以HCl盐沉淀出来。白色固体，m.p.221-224℃；ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)，αD20＝-48.1.
b)7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯2，2，6，6-四甲基哌啶(2.21g，15.6mmol)被溶于30mL四氢呋喃，并冷却至-75℃。加入n-丁基锂(9mL，14.3mmol，1.6M的n-己烷溶液)，同时保持温度低于-70℃。50分钟后，加入3.2g(13.0mmol)7-乙基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的15mL四氢呋喃溶液，温度再保持低于-70℃。50分钟后，加入氯甲酸乙酯(1.4mL(14.3mmol)，使温度升至-50℃1小时后，反应混合物被倒入30mL饱和氯化铵水溶液，分开各相。水相用50mL二乙醚萃取一次。合并的有机萃取液依次用饱和氯化铵水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗反应混合物用n-己烷/叔丁基甲基醚(39/1)作洗脱剂，硅胶(0.030-0.060mm)快速层析，给出产物黄色油状物(2.3g，56.2％)。EI-MSm/e＝317.2([M])c)7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(76.6g，0.24mol)被溶于450mL二氯甲烷并冷却至0℃。在30分钟内加入三氟乙酸(150.0mL，1.96mol)，再过45min.后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残余物被溶于300mL二氯甲烷，并小心地倒入500mL饱和的碳酸氢钠水溶液中。分开各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物悬浮于400mL n-己烷，并置于超声波浴上15分钟。悬浮液被过滤，滤饼用100mL n-己烷洗涤。重复该过程，给出所需产物浅褐色固体(40.2g，76.6％)。EI-MSm/e＝217.1([M])d)(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
在0℃将叔丁醇钾(2.17g，19.3mmol)加入7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，18.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，在1小时后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.81g，20.2mmol)，溶液被温热至室温16小时。该溶液被分配在1M aq.HCl溶液(100mL)和己烷/乙酸乙酯1∶1(200mL)之间。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。残余物溶于二氯甲烷(80mL)，并在0℃用三氟乙酸(20mL)处理。除去冰浴后，将溶液搅拌30分钟，然后减压蒸发。将残余物溶于甲醇(100mL)，加入额外的K2CO3(25.4g，184mmol)后，混合物在室温搅拌16小时。然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，有机层被分出，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。层析(70g SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)给出泡沫，用己烷沉淀，产生标题化合物(1.20g，29％)。白色固体。EI-MSm/e＝228.3(M+)。通过气相色谱，用手性BGB-176-SE柱(15m×0.25mm)测定旋光纯度，为96.2％e.e。
e)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
将镁屑(87mg，3.6mmol)加入(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(82mg，0.36mmol)的甲醇(4mL)溶液。氢气开始逸出后，反应混合物被保持在10-20℃。并搅拌2小时以完全溶解镁。然后将反应混合物倒入3mL冰冷的1M aq.HCl，用1M aq.磷酸钾溶液(pH6.85)中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发给出标题化合物(80mg，97％)。白色固体。ISP-MSm/e＝231.2([M+H]+)。
f)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚将氢化铝锂(37mg，0.97mmol)加入(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(56mg，0.24mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，产生的悬浮液被加热回流1h.。冷却后，通过小心地加入1M酒石酸钠钾水溶液(5mL)而淬灭反应。然后加入甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，分出有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。用20g硅胶层析(CH2C12/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)给出标题化合物(20mg，38％)。白色固体。ISP-MSm/e＝217.3([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚此化合物根据实施例12e)的一般方法，从(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。白色固体。ISP-MSm/e＝217.4([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-8-溴4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.83g；2.4mmol)被溶于二甲基甲酰胺(7mL)，并分批加入N-溴丁二酰亚胺(0.43g，2.5mmol)。混合物被搅拌1小时，加入冰水(500mL)中，并用二乙醚(2×150mL)萃取。收集有机相，水洗，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(n-己烷/二乙醚4∶1)给出标题产物无色蜡状物(0.99g，98％)。ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.8mmol)被溶于二氯甲烷(12mL)，加入三氟乙酸(3mL)。混合物被搅拌1小时，加入1 N氢氧化钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇19∶1)给出标题化合物无色油状物，从二乙醚中以HCl盐沉淀出来(0.2g；73％)。ISP-MSm/e＝335.2，337.2(M+H+)，αD20＝-48.6。
b)(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)和αD20＝-49.8，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-8.1，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝279.1，28 1.1(M+H+)和αD20＝-8.9，根据实施例12c)的一般方法从(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝265.2，267.2(M+H+)和αD20＝-115.7，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝267.2，269.2(M+H+)和αD20＝-44.9，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-43.3，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，m.p.180-184℃，EI-MSm/e＝234.1(M+)和αD20＝+20.2，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝22 1.2(M+H+)和αD20＝-110.6，根据实施例12d)的一般方法从(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并从二乙醚以HCl盐沉淀出来。
d)(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝223.2(M+H+)和αD20＝-57.4，根据实施例12e)的一般方法从(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
e)(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝283.1(M+H+)和αD20＝+4.3，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐m.p.200-205℃，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-103.1，(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
b)(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝-6.7，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-7-氯-8-氟4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝239.2(M+H+)和αD20＝-121.7，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐.
标题化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-48.2，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)，根据实施例16b)的一般方法从(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
c)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝335.1，337.1(M+H+)和αD20＝-79.1，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯
(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.1g)被溶于二噁烷(2mL)，并加入氰化铜(I)(0.1g)，三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(12mg)，1，1′-二(二苯基膦)铁(24mg)和氰化四乙基铵(43mg)。混合物被加热18h，冷却，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入滤液中，分出水相，水相用乙酸乙酯萃取(2-x20mL)，有机相用饱和碳酸氢盐溶液洗涤两次。收集有机相，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(n-己烷/乙酸乙酯6∶1)给出标题化合物浅黄色蜡状物(34mg；40％)。ISP-MSm/e＝314.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈盐酸标题化合物，ISP-MSm/e＝214.3(M+H+)，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯(5-氯-2-氟-苯基)-肼(22.5g，140mmol)被溶于二氯甲烷(80mL)。在室温下往此溶液中慢慢加入丙酮酸乙酯(16.3mL，140mmol)。混合物在室温下再搅拌1小时，加入水中并用二氯甲烷萃取。收集有机相，依次用盐酸(1N)和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用n-己烷研制，给出标题产物米色固体(22.8g，62.9％)，ISP-MSm/e＝259.1(M+H+)。
c)4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯(13.2g，51mmol)被溶于甲苯，加入对甲苯磺酸(10g，51mmol)，混合物被加热回流24小时，同时分出水。混合物被冷却，用饱和碳酸氢钠(400mL)中和，用乙酸乙酯萃取三次。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残余物用己烷研制，给出标题产物黄色固体(2.9g，23％)；EI-MSm/e＝241.1(M+)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)和αD20＝-54.7，根据实施例12b)的一般方法从4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝+22.7，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.7mmol)被溶于甲醇，并在搅拌下加入镁(0.69g，28.5mmol)。在室温下继续搅拌3小时，混合物被倒入冰水中，加入盐酸(1N，23mL)。用磷酸钾缓冲液(1M，pH6.85)将pH调节至中性，混合物用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂，给出(4R，10aR)-和(4R，10aS)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物。不经进一步纯化，此混合物(1.2g)被溶于二乙醚(50mL)，加入氢化铝锂(460mg，12.0mmol)，混合物被加热回流4小时。溶液被冷却，并通过依次加入水(6.0mL)，氢氧化钠溶液(15％，12.0mL)和水(12.0mL)而水解。加入二乙醚(300mL)，混合物被过滤，用硫酸镁干燥后将滤液蒸发。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇97∶3)从异构体(4R，10aS)-9-氯-6-氟4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分离出标题化合物(0.23g；20％)。标题化合物被表征为以其HCl盐从二乙醚沉淀出来，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-18.4。
b)6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝225.1(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(2，3-二氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
e)(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-27.3，根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aS)-异构体分出。实施例27(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，1a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-37.8，根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aR)-异构体分出。
b)2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝258.1(M+)，根据实施例25b)的一般方法从(3-氯-2-氟-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝241.0(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，EI-MSm/e＝252.1(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-39.1，根据实施例25f)的一般方法从(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aS)-异构体分出。
b)(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物(ISP-MSm/e＝293.2，295.2([M+H]+))根据实施例14d)的一般方法从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。白色固体。
c)(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝279.1，281.2([M+H]+)，根据实施例12d)的一般方法从(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。无色油状物。
d)(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝281.1，283.1([M+H]+)，从(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚根据实施例12e)的一般方法生产，并通过硅胶层析从异构体(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出，无色油状物。
b)(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，m/e＝459.2，461.2，463.2([M+H]+)，根据实施例16b)的一般方法从(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生产。无色胶状物。
c)(4RS，10aRS-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝359.0，361.0，363.0([M+H]+)，根据实施例16c)的一般方法从(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生产。无色胶状物。
b)(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐(R)-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.88mmol)根据实施例15a)的一般方法与氢化铝锂反应。所得的粗产物被溶于醚(10mL)并用草酸溶液(20％乙醇溶液，7mL)处理。过滤收集沉淀并干燥，给出标题化合物(196mg，74％)。白色固体。分析计算值C16H20N2O4C，63.14；H，6.62；N，9.20；实测值C，62.86；H，6.8/；N，85.92.
c)(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝216.2(M+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐生产，并通过硅胶层析从异构体(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出。无色油状物。
EI-MSm/e＝249.1(M+)。
b)5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(Z)-2-叠氮基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(9.7g，0.039mol)被溶于80mlp-二甲苯，并分为4份，回流1小时。除去油浴，黄色的溶液被冷却至15℃。产生的悬浮液被过滤，用n-己烷洗涤，收集固体物质。将合并的母液蒸发，产生的油状物用硅胶(0.030-0.063mm)纯化，用n-己烷/叔丁基甲基醚(50/1)作洗脱剂。纯化过的部分与第一次的沉淀合并在一起，再次层析，给出所需的产物无色固体(3.2g，37.2％)。EI-MSm/e＝249.1(M+)。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。
浅米色固体。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
d)(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生产。无色固体。EI-MSm/e＝232.1(M)。
(e)(4R，10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。
(4R，10aR)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。
浅米色固体。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
无色固体。EI-MS232.1(M)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐。
标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。
(4R，10aR)异构体灰白色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色固体。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚c)标题化合物根据实施例1 2d)的一般方法从(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
黄色油状物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
褐色固体。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。
无色固体.ISP-MSm/e＝383.3(M+Na+)。
b)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
无色粉末。ISP-MSm/e＝215.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅褐色固体.ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)。
(4R，10aS)异构体褐色固体.ISP-MSm/e＝203.3(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.35(t，3H)，4.36(q，2H)，7.15(d，1H)，7.17(s，1H)，7.47(s，1H)，12.4(s，br，1H)。
b)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
无色固体。ISP-MSm/e＝465.0和467.2(M+Na+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生产。无色粉末。ISP-MSm/e＝297.2和299.0(M+H+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。无色固体。ISP-MSm/e＝283.0和285.0(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝285.0和287.1(M+H+)。
b)(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色晶体。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。黄色油状物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。实施例49(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；盐酸盐a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
无色晶体。ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)。
b)(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
c)(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝225.2(M+H+)。
黄色固体。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)。
b)(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末。ISP-MSm/e＝269.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐。
标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色固体。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
褐色固体。ISP-MSm/e＝375.4(M+H+)。
b)(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末.EI-MSm/e＝228.3(M)。
c)(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。褐色固体。ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)。
b)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯制备。无色晶体。ISP-MSm/e＝279.1和281.1(M+H+)。
c)(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-溴4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。米色粉末。EI-MSm/e＝264.1和266.1(M)。
d)(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝267.2和269.2(M+H+)。
标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。灰白色固体，ISP MS221.3(M+H)+a)6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3-氟-2-甲基-苯基肼(8.4g，0.06mol)被溶于乙醇，溶液被冷却至0℃(冰浴)。滴加丙酮酸乙酯(6.9ml，0.062mol)，溶液在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，残余物与己烷一起搅拌。在冰浴上冷却所形成的腙混合物被滤出并真空干燥。产率9.1g，64％。将腙混合物(7.6g，0.032mol)溶于甲苯(45ml)，加入无水对甲苯磺酸(8.2g，0.048mol)，混合物被加热回流1小时。将混合物冷却至室温，倒入半饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱层析(8∶1至6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，给出产物浅褐色固体(1.68g，24％)。EI MS221.1(M+)b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6-氟一7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。黄色固体，ISP MS379.4(M+H)+c)(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。白色固体，ISP-MS233.1(M+H)+d)(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。灰白色固体，EI-MS218.1(M+)
标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2([M+H]+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(见实施例56)制备。
a)(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
标题化合物，ISP-MSm/e＝235.2([M+H]+)，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。黄色泡沫。
b)(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
标题化合物(ISP-MSm/e＝249.2(M++H))根据实施例14d)的一般方法从6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。产率34％。黄色固体。
a)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备(浅黄色固体，Mp58-60℃；EI-MSm/e＝270.1(M+)。
b)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃，氢化钠(280mg 60％分散于矿物油中，7mmol)被加入7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.53g，5.6mmol)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(1.53g，6.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。使该溶液达到室温并搅拌36小时。再加入氢化钠(56mg)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(306mg)以完成反应。往溶液中加入10％柠檬酸水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时。有机层用乙酸乙酯萃取(2x)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(25mL)，冷却至0℃，并用三氟乙酸(12mL)处理。除去冰浴后，将溶液搅拌30分钟并减压蒸发。残余物溶于甲醇(20mL)，加入K2CO3(2.52g，19.5mmol)，混合物在室温搅拌15小时。将混合物过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，给出产物浅黄色泡沫(89mg，64％)。ISP-MSm/e＝285.1(M++H)。
c)7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物(EI-MSm/e＝273.1(M+))根据实施例1c至1e)的一般方法从7-三氟甲氧基-1H-吲哚制备。浅褐色无定形固体。
d)7-三氟甲氧基-1H-吲哚氢氧化钾(17.9g，321mmol)在叔丁醇(500mL)中沸腾2小时。加入溶于叔丁醇(500mL)中的(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(52.8g，153mmol)并继续沸腾2h。真空除去溶剂，残余物被分配在二乙醚和水之间。有机相用盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出31.8g褐色油状物，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。给出标题化合物，(30.2g，98％)黄色油状物。(EI-MSm/e＝201.0(M+))e)(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯二(三苯膦)二氯化钯(II)(1.1g，1.6mmol)和碘化铜(I)(0.3g，1.6mmol)被加入三乙胺(600mL)中，并加热搅拌20分钟。混合物被冷却至室温，加入(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(60.2g，160mmol)。室温搅拌30分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(21.1g，152mmol)，混合物在室温再搅拌2小时。真空除去三乙胺，残余物被分配在水和二乙醚之间。有机相用1N HCl，盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出57g褐色固体，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。给出标题化合物，(52.8g，95％)米色无定形固体。(EI-MSm/e＝345.0(M+))f)(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(42.4g，0.17mol)被溶于THF(800mL)并冷却至-70℃。在次温度，搅拌下滴加sec-BuLi的环己烷溶液(280mL，1.3M)。加完后继续搅拌1小时。在-70℃滴加碘(43.2g，0.17mol)的THF(160mL)溶液。加完后继续搅拌1小时，混合物用饱和氯化铵水溶液水解。加入水，混合物用二乙醚萃取。有机相用40％亚硫酸氢钠，水，盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出标题化合物，(60.2g，94％)无色无定形固体。(EI-MSm/e＝374.9(M+))g)(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯2-(三氟甲氧基)苯胺(50g，0.282mol)被溶于DME(1000mL)并冷却至-5℃。分批加入氢化钠(12.3g，55％，0.282mol)，使悬浮液温热至室温。一滴一滴地加入氯甲酸乙酯(23.5mL，0.245mol)，混合物在室温搅拌2小时，并在加完后回流1.5小时。用水(110mL)水解。分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出70.6g褐色油状物，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱。给出标题化合物，(44.2g，62％)米黄色油状物。(EI-MSm/e＝249.1(M+))
a)(2-氟-5-甲基-苯基)-肼标题化合物根据实施例25a)的一般方法从2-氟-5-甲基苯胺制备。浅黄色固体。EI-MSm/e＝140.2(M)。
b)2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从(2-氟-5-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
浅黄色固体。EI-MSm/e＝238.2(M)。
c)7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
浅黄色固体.EI-MSm/e＝221.2(M)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
浅黄色固体。ISP-MSm/e＝401.4(M+Na+)。
e)(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。浅黄色晶体。EI-MSm/e＝232.2(M)。
f)(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色晶体。EI-MSm/e＝220.3(M).
(4R，10aS)异构体白色晶状固体。EI-MSm/e＝220.3(M)。实施例60(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈盐酸盐标题化合物根据实施例24a)-c)的一般方法从(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅黄色晶体.ISP-MSm/e＝2 14.3(M+H+)。
无色油状物。EI-MSm/e＝394.3(M)。
b)(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。白色晶状固体。EI-MSm/e＝248.2(M)。
c)(4R，10aR)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色晶体。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
(4R，10aS)异构体白色晶状固体。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
b)(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-71.5，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)，αD20＝-5.2，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.4(M+H+)，αD20＝+57.4，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)2-[(3-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从a)(3-氯-2-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
e)(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
f)(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，αD20＝+32.6，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物标题化合物根据实施例14e)的一般方法从a)(RS)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
c)(4S，10aS)和(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚的混合物标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根据实施例14f)的一般方法从(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体混合物分离出。
b)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(R)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物形式制备。
c)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)和αD20＝-29.9，根据实施例14f)的一般方法从上述混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体分出。
b)(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(S)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物的形式制备。
c)(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝+28.2，根据实施例14f)的一般方法从上述混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体分出。
b)(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，αD20＝-52.6，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从(2-氯-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
g)(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝-111.6，根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b) 1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝229.1(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[((2，3-二氢-1H-茚-4-基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从b)1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮标题化合物，EI-MSm/e＝240.2(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯制备。
e)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮制备。
f)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)，αD20＝-67.8，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮制备。
b)(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-7-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(3.35g，7.2mmol)，甲酸铵(6.8g，107mmol)和Pd/C(1.5g，5％)在甲醇(35mL)中的混合物被加热至60℃1小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并过滤。滤液用水(100mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脱。标题产物以黄色泡沫(1.15g，53％)分离出来。ISP-MSm/e＝304.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；盐酸盐(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(300mg，1mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和乙酰氯(0.07mL，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物被搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脱，给出230mg的Boc-保护的乙酰胺。然后通过在室温下于三氟乙酸(2mL)中搅拌1小时脱保护。加入饱和的碳酸氢钠溶液(40mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱。分离出标题产物，并从乙酸乙酯中以盐酸盐的形式沉淀出来。米色固体(97mg，35％)；m.p.＞250℃.dec，EI-MSm/e＝245.3(M+)。
b)(4R，10aR)-7-羟基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，7-二羧酸2-叔丁基酯(250mg，0.75mmol)被溶于四氢呋喃(5mL)。分批加入氢化铝锂(75mg，1.5mmol)，混合物在室温搅拌15分钟。依次加入水(0.2mL)，氢氧化钠溶液(0.4mL，15％)和水(0.6mL)，混合物用二乙醚(15mL)稀释，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(2∶1)洗脱。标题产物以浅黄色油状物(163mg，68％)分离出来；ISP-MSm/e＝319.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；盐酸盐(4R，10aR)-7-羟基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(160mg，0.5mmol)，三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物在室温搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，硫酸钠干燥，真空除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中以盐酸盐沉淀出来，给出标题化合物。米色固体(84mg，65％)；m.p.66℃.dec，ISP-MSm/e＝219.3(M+H+)。
b)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；盐酸盐此化合物根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-丁基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。白色固体。M.p.125℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-43.0。
b)(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚三氟乙酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)和αD20＝-48.5，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在0℃，往5.00g(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在50ml乙腈中的溶液加入4.84g N-碘丁二酰亚胺和0.18-ml三氟甲磺酸。混合物在室温搅拌18小时。过滤收集固体，用冷乙腈洗涤，干燥至衡重，给出5.80g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯白色晶体，熔点140-141℃。
c)(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯往3.70g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯和0.070g二-三苯膦二氯化钯和0.038g碘化亚铜在25ml三乙胺中的溶液加入2.38g二甲基(2-丙炔氧基)(1，1，2-三甲基丙基)-甲硅烷，混合物被加热回流2小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用1N盐酸，碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，给出1.92g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯浅褐色油状物。MSM+NH4+＝457.0 M+Na+＝462.2d)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚往0.5144g氢氧化锂在37ml二甲亚砜和3.7ml水中的悬浮液加入1.800g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯，混合物在80℃加热。加入水和乙酸乙酯。通过加入盐酸将pH调节至6.00。分开各相，有机相用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱，给出0.97g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚无色油状物。EI-MSM＝383.1e)(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯往0.95g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚在10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.143g氢化钠55-65％的油分散物，混合物在室温搅拌30分钟。往产生的混合物中加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.703g)，混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用10％柠檬酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，给出0.789g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯浅黄色油状物。ISP-MSM+H＝541.3f)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯将0.75g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和0.52g氟化铵在7.5ml甲醇中的混合物在室温搅拌18h。反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用10％柠檬酸，10％碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干。将残余物溶于6ml二氯甲烷，加入0.59g二氧化锰。混合物在室温搅拌2小时。通过dicalite滤出固体，滤液被蒸发至干。残余物被溶于5ml二氯甲烷，加入0.072ml乙酸和1.00g分子筛(粉末，4)。往产生的悬浮液中加入0.536g三乙酰基氢化硼，混合物在室温搅拌1小时。加入另外的0.536g三乙酰基氢化硼，混合物被搅拌1小时。在dicalite上滤出固体，滤液通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，从己烷结晶后给出0.295 g标题化合物黄色固体，熔点113-114℃。
g)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐将0.12g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯在3ml的2M盐酸乙酸乙酯溶液中的混合物室温下在氩气中搅拌2小时。过滤收集沉淀，干燥至衡重，给出标题化合物(0.065g)灰白色晶体。m.p.241℃(dec.)；ISP-MSM+H＝279.1；HNMR(250MHz，DMSO-d6，δ[ppm])1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；2.45(s，3H)；3.48-3.74(m，2H)；4.36-4.58(m，2H)；4.74-4.89(m，1H)；6.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.78(s，1H)h)(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚类似于12e)，标题化合物从(R)8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚通过在三氟乙酸存在下与硼氢化钠反应而得到。非对映体产物通过硅胶层析分出。极性较大的化合物为反式构型。相对的立体化学基于质子NMR谱和rf.值确定。
ISP-MSM+H＝281.1和283.1
MSM+H＝203.2
b)(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物(MS∶M+H＝215.3)以类似于实施例81的方法从(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯获得。通过硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1洗脱，以浅黄色油状物形式分离出该物质的游离碱。
HNMR(250MHz，CDCl3，δ[ppm])1.47(d，J＝6.5Hz，3H)；2.33(s，3H)；2.38(s，3H)；3.07-3.42(m，2H)；4.06-4.26(m，2H)；4.34-4.42(m，1H)；6.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.31(s，1H)c)(4R，10aR)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚类似于实施例12e)，标题化合物通过在三氟乙酸存在下用硼氢化钠还原而从(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯获得。通过硅胶层析分出非对映体产物。极性较大的化合物是反式构型。相关立体化学基于质子NMR谱和rf.值确定。MSM+H＝217.3
b)(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，m/e＝255.1([M-Cl]+)，根据实施例12d)的一般方法从(R)-6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产，并以HCl盐沉淀出来。白色固体。
c)(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝257.0([M+H]+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐制备。浅褐色油状物。
d)(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.04mMol)在氩气氛中被溶于N，N-二甲基甲酰胺。加入四(三苯膦)钯(0.45g，0.4mMol)和碳酸钾(1.56g，12.11mMol)。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入三甲基环硼氧烷(0.55ml，4.04mMol)。混合物在110℃加热过夜，冷却至室温并用celite过滤，用四氢呋喃洗涤。将溶剂蒸发至干，残余物通过硅胶层析纯化(1∶1至3∶1乙酸乙酯/甲苯洗脱剂)给出标题化合物灰白色固体，(300mg，32％)；ISP-MS233.1(M+H+)e)(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(106mg)制备，接着转化为盐酸盐(乙酸乙酯/HCl)。(产率23mg，32％)，浅褐色固体，ISP MS221.3(M+H+)
b)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯标题化合物，m.p.101-102℃，根据实施例81b)的一般方法从(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯制备。
c)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝302.0，300.0([M+H]+)，根据实施例81c和d)的一般方法从(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制备。
d)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，ISP-MSm/e＝383.2([M+H]+)和m.p.116-118℃，根据实施例81e和f)的一般方法从5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，m.p.232℃，根据实施例81g)的一般方法从(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
f)(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝287.1，285.0([M+H]+)，根据实施例81h)的一般方法从(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备，并通过硅胶层析从其非对映体分出。
b)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺盐酸盐标题化合物根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。黄色固体。M.p.97℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-36.8。
b)(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝221.2([M-Cl]+)根据实施例12e)的一般方法从(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备；盐酸盐。浅黄色固体。
b)(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝233.2([M+H]+)，根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。浅黄色油状物。
b)(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝277.3([M+H]+)，根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。浅黄色油状物。实施例95(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐a)(2-溴-3-甲基-苯基)-肼标题化合物，ISP-MSm/e＝184和186.1(M-NH3)，根据实施例25a)的一般方法从2-溴-3-甲基苯胺制备。
b)2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝299.3和301.3(M+H+)，根据实施例25b)的一般方法从(2-溴-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝281.0和283.1(M)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝439.1和441.3(M+)，根据实施例12b)的一般方法从7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝291.2和293.2(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝277.1和279.1(M+H+)根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
g)(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝281.2和283.2(M+)根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。实施例96和97(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇a)(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯标题化合物从(R)-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯通过实施例12a)所述的一般方法制备。通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到粘稠的无色油状物。MSm/e＝396.1(M+)。αD20＝+8.26b)(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮往0.700g 6-(三氟甲基)吲哚-2-羧酸乙酯在7ml DMF中的溶液加入0.13g氢化钠55％在油中的分散物，混合物在室温搅拌30分钟。往产生的溶液中加入1.30g(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯，混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物分配在10％柠檬酸和二氯甲烷之间，有机相通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱。将产物(1.15g)溶于11ml TFA，在0℃搅拌45分钟。蒸发溶剂，残余物溶于10ml甲醇。往产生的溶液中加入1.00g碳酸钾，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，给出0.36g标题化合物(m.p.143-144℃)和0.117g其脱甲硅烷基化的类似物(m.p.184-185℃)c)(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇往0.240g(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在3ml THF中的溶液加入1.2ml 1M氢化铝锂的THF溶液。混合物被加热回流1小时。反应混合物被冷却至室温，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。分开各相，有机相通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝190∶10∶1洗脱，给出0.11g标题化合物白色晶体(m.p.126-127)。
d)(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇标题化合物从(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇通过实施例12e)所述的一般工艺，通过用硼氢化钠在三氟乙酸中还原而获得。通过硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝90∶10∶1分出其非对映体产物。极性较大的化合物是反式构型。
(4S，10aS)-异构体浅黄色胶状物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
(4S，10aR)-异构体浅黄色胶状物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
权利要求
1.式I化合物和其药用盐，溶剂化物和酯 其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，杂环基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-至7-员碳环；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，R7不是氢；R8是氢，烷基或环烷基；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基或环烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，则R7不是氢；R8是氢；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R1，R2，R3和R4中的一个或两个独立地选自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的为氢。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，其中R5是氢。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中R6是氢，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，或-(CH2)n-A。
7.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中R6是氢。
8.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中A是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。
9.根据权利要求1至8的化合物，其中A是2-噁唑烷-2-酮或环丁酮-2-基。
10.根据权利要求1至9的化合物，其中n是0或1。
11.根据权利要求1至10的化合物，其中R7是氢或烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R7是甲基和乙基。
13.根据权利要求1至12的化合物，其中R8是氢。
14.根据权利要求1至13任意一项的化合物，选自(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至14任意一项的化合物。
16.权利要求1至14的式(I)化合物在制备含有如权利要求1至14定义的式(I)化合物，用于治疗中枢神经系统疾病，中枢神经系统损伤，心血管疾病，胃肠道疾病，尿崩症，II型糖尿病，和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
17.根据权利要求6的用途，其中中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张。
18.根据权利要求16的用途，其中中枢神经系统损伤是外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病。
19.根据权利要求18的用途，其中毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。
20.根据权利要求16的用途，其中心血管疾病是血栓形成。
21.根据权利要求16的用途，其中胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。
22.权利要求1至14任意一项的式I化合物在制备用于治疗肥胖症，包含如权利要求1至14任意一项定义的化合物的药物中的用途。
23.治疗权利要求16至22所给出的任意疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物。
24.根据权利要求16至23任意一项的方法或用途，其中所说的治疗是预防性治疗。
25.一种制备如权利要求1至14任意一项的化合物的方法，包括任一下列步骤a)通过式C化合物在还原剂存在下反应制备式D1的化合物； 或b)通过式D1化合物在还原剂存在下反应制备式E1的化合物； 或c)通过式J2化合物脱保护制备式D2化合物； 或d)通过式D2化合物在还原剂存在下反应制备式IA的化合物； 或e)通过式M的混合物在还原剂存在下反应制备式IB化合物； 或f)通过式IA化合物在烷基化剂或酰化剂存在下反应制备式I化合物，其中酰化后接着是还原步骤； 或g)通过式B化合物在式(II)化合物存在下反应，制备式I化合物； 或h)通过式F2的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物； 或i)通过式H的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物； 其中R1至R8如权利要求1定义，Ra是烷基，Rb是烷基，而PG指保护基，PG’是氢或OH-保护基。
26.一种药物组合物，包含如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物和药用载体或赋形剂。
27.制造权利要求26的组合物的方法，包括如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物与药用载体或赋形剂混合。
28.对需要这种治疗的人治疗肥胖症的方法，包括对人施用有效量的如权利要求1至14任意一项的式(I)化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
29.根据权利要求28的方法，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
30.根据权利要求28和29的方法，用于同时，分开或顺序给药。
31.根据权利要求1至14任意一项的化合物在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途，该患者也接受脂肪酶抑制剂的治疗。
32.根据权利要求31的用途，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
33.根据权利要求26的药物组合物，进一步包含治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
35.如前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐，溶剂化物和酯，其中R
文档编号A61K31/337GK1452622SQ01815226
公开日2003年10月29日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年7月31日
发明者乔纳森·马克·本特利, 保罗·哈巴森, 梅尔·米勒, 汉斯·里希特, 斯蒂芬·勒韦尔, 帕特里齐奥·马太, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 韦尔纳利斯研究有限公司
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，其制备方法和用于其制备的中间体，也涉及含有它们的药物组合物和其医药用途。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它疾病。
本发明具体地涉及式I化合物和其药用盐，溶剂化物和酯 其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基(alkylsulfoxyl)，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，杂环基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-至7-员碳环；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，R7不是氢；R8是氢，烷基或环烷基；A是杂环基，环烷酰基(cycloalkanonyl)或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
已经认识到，肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程，其中传统的节食和锻炼减重法需要治疗产品的补充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
一个人是否属于超重或肥胖一般以其由体重(kg)除以身高的平方(m2)所计算的体质指数(BMI)为基础确定。这样，BMI的单位是kg/m2，并可以计算在每十年的最小死亡率相关的BMI范围。超重被定义在25-30kg/m2的范围，而肥胖症为BMI大于30kg/m2。这种定义的问题是它没有考虑体重中肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。考虑到这一点，肥胖也可以以身体脂肪含量为基础定义对于男性和女性分别为大于25％和30％。
随着BMI的增加，排除其它危险因素，死亡的危险也增加。伴随肥胖最常见的疾病是心血管病(尤其是高血压)，糖尿病(肥胖会加速糖尿病的发展)，胆囊病(尤其是癌症)和再生疾病。研究已经显示，即使是体重的有限减少也可能引起冠心病发展的明显降低。
已经上市的减肥剂包括Orlistat(XENICAL)和Sibutramine。Orlistat(一种脂肪酶抑制剂)抑制脂肪的直接吸收，并产生很不愉快(虽然相对无害)的副作用如腹泻。Sibutramine(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)对一些患者会增加血压和心率。血清紧张素释放剂/再摄取抑制剂fenfluramine(Pondimin(R))和dexfenfluramine(Redux(TM))已经被报道在很长的周期(多于6个月)减少食物吸收和体重。但是，在报道了与其使用有关的心脏瓣膜异常的初步证据之后，两个产品都被撤销。因此需要开发更安全的减肥剂。
非选择性5-HT2C受体激动剂/部分激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已经对大鼠显示降低食物吸收(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行为饱感后果的出现(S.J.Kitchener和C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近对正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究发现都对食物吸收显示出降低。单剂量的mCPP对于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh et al.，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而对于肥胖的男性和女性在14天疗程的亚慢性治疗都降低食欲和体重(P.A.Sargeant et al.，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厌食作用对于5-HT2C受体剔除的突变小鼠不存在(L.H.Tecott et al.，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠体内被5-HT2C受体拮抗剂SB-242084所拮抗(G.A.Kennett et al.，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP经对5-HT2C受体的激动作用降低食物吸收。
其他已经被推荐为5-HT2C受体激动剂用于治疗肥胖的化合物包括在EP-A-0655440中公开的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937中公开了与5-HT2C受体结合并可用于治疗肥胖症的三环1-氨基乙基吡咯衍生物和三环1-氨基乙基吡唑衍生物。WO-A-98/30548公开了作为5-HT2C激动剂，用于治疗CNS疾病和食欲调节疾病的氨基烷基吲唑化合物。2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)乙基胺在J.Med.Chem.，1965，8，700中公开。用于治疗脑血管疾病的吡啶并[1，2-a]吲哚的制剂在EP-A-0252643和EP-A-0167901中公开。作为抗局部缺血剂的10-[(酰基氨基)乙基]四氢吡啶并[1，2-a]吲哚的制剂在EP-A-0279125中公开。
本发明的一个目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5HT2受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5-HT2B和/或5-HT2C受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、直接作用的5HT2C受体配体，优选5HT2C受体激动剂。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合使用，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异戊基，异己基，异庚基和异辛基，优选甲基，乙基，丙基和异丙基。特别优选的是甲基和乙基。
术语″环烷基″，单独或组合使用，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的例子有环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基并且特别是环戊基。
术语″烷氧基″，单独或组合使用，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有前面给出的意义，如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语″芳氧基″，单独或组合使用，表示式芳基-O-的基团，其中术语“芳基”具有前面给出的意义。苯氧基是这类芳氧基的一个例子。
术语″卤代烷基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被卤素取代。卤代烷基的例子有三氟甲基，五氟乙基三氯甲基。优选的例子是三氟甲基和二氟甲基。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合使用，表示如前定义的烷氧基，其中其中一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被卤素取代。卤代烷氧基的例子有三氟甲氧基，五氟乙氧基和三氯甲氧基。优选的例子是三氟甲氧基。
术语″羰基″指式-C(O)-的基团。
术语″烷硫基″，单独或组合使用，表示式烷基-S-的基团，其中术语″烷基″具有前面给出的意义，如甲硫基，乙硫基，n-丙硫基，异丙硫基优选的是甲硫基和乙硫基。
术语″芳硫基″，单独或组合使用，表示式芳基-S-的基团，其中术语″芳基″具有前面给出的意义。苯硫基是这类芳硫基的一个例子。
术语″磺酰基″，单独或组合使用，表示下式基团 术语″亚硫酰基(sulfoxyl)″，单独或组合使用，表示下式基团
术语″芳基″，单独或组合使用，表示苯基或萘基，它们任选地带有1至3个取代基，这些取代基各自独立地选自烷基，烷氧基，卤素，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，羟基，氨基，硝基等，如苯基，p-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，1-萘基和2-萘基。优选的是苯基，4-氟苯基，1-萘基和2-萘基，特别是苯基。
术语″杂环基″，单独或组合使用，表示饱和，部分不饱和或芳香的5-至10-员杂环，优选5-至6-员含有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子的环。如果需要，它们可在1至3个碳原子上被卤素，烷基，烷氧基，氧代基等取代，和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基，环烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基或在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥取代，而卤素，烷基，环烷基和烷氧基是优选的。这类杂环基的例子有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧桥-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。优选的是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基。杂环基特别优选的例子是[1，2，4]噁二唑-3-基或环丁酮-2-基。
术语″氨基″，单独或组合使用，表示经氮原子连接的伯，仲或叔氨基，仲氨基带有一个烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个相似或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起成环，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基和特别是伯氨基。
术语″卤素″表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别是氯和溴。
术语″羧基″，单独或组合使用，表示-COOH基团。
术语″羧基烷基″，单独或组合使用，表示其中一个氢原子已经被羧基取代的如前定义的烷基。羧基甲基是优选的，特别是羧基乙基。
术语″氨基甲酰基″指式氨基-C(O)-的基团。
术语″环烷酰基(cycloalkanonyl)″指其中一个碳原子已经被-C(O)-基团取代的环烷基。
式I化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5-至7-员碳环，任选地被包含一个下列部分IAA，IBB或ICC的烷基取代 术语″药用盐″指保持游离碱或游离酸的生物学效果和性质，没有生物学和其他副作用的盐。这些盐是与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，月桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，p-甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可以制成无机碱或有机碱与游离酸的加成物。从无机碱衍生的盐包括，但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。从有机碱衍生的盐包括，但不限于伯，仲或叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙胺，三丙基胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子形式存在。
本发明明显地包括式I化合物的药用溶剂化物。式I化合物可被溶剂化，例如水化。溶剂化可以在生产过程中进行，或者可以例如作为原无水式I化合物的吸湿性的结果进行(水合)。术语药用盐也包括生理上可用的溶剂化物。
″药用酯″指可以在官能团上衍生提供能够在体内转化回为母体化合物的通式(I)化合物。这类化合物的例子包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和戊酰氧基甲基酯。另外，任何类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的生理上可接受的等价物都在本发明的范围之内。
更具体地，例如，式I化合物的COOH基团可以被酯化。烷基和芳烷基酯是合适的酯的例子。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。甲基和乙基酯是特别优选的。药用酯进一步的例子是式I化合物，其中羟基可以被酯化。这类酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。优选的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
术语″脂肪酶抑制剂″指能够抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美国专利US-4,598,089中所述的orlistat和lipstatin是脂肪酶的强力抑制剂。Lipstatin是从微生物获得的天然产物，而orlistat是lipstatin的氢化产物。其他脂肪酶抑制剂包括通称为panclicins的一类化合物。Panclicins是orlistat的同系物(Mutoh et al，1994)。术语″脂肪酶抑制剂″也指例如在国际专利申请WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述的结合了聚合物的脂肪酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们已经被一个或多个抑制脂肪酶的基团取代。术语″脂肪酶抑制剂″也包含这些化合物的药用盐。术语″脂肪酶抑制剂″优选地指orlistat。
Orlistat是己知用于控制或预防肥胖症和高血脂的化合物。参见1986年7月1日颁发的美国专利4,598,089，该专利披露了制造orlistat的方法，而美国专利6,004,996公开了合适的药物组合物。更合适的药物组合物例如在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其他制备orlistat的方法在欧洲专利申请公开号No.185，359，189，577，443，449，和524，495中公开。
Orlistat优选地以分开的剂量每天2至3次，每天60-720mg口服给药。优选的是每天180至360mg，最优选360mg脂肪酶抑制剂对受治者给药，优选地以每天分为2或者特别是3次给药。该受治者优选地是肥胖或超重的人，即体重指数为25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食约1或2小时内施用脂肪酶抑制剂是优选的。一般说来，对于如上定义的脂肪酶抑制剂给药，优选的是对具有很强家族肥胖史的并且体重指数已经为25或更大的人施用治疗剂。
Orlistat可以由常规的口服组合物，如，片剂，包衣片剂，硬和软胶囊，乳剂或悬浮液对人给药。可用于片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体的例子有乳糖，其他糖类和象山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糊精的糖醇，或其他填料；象月桂基硫酸钠，Brij 96，或Tween 80的表面活性剂；象淀粉乙醇酸钠，玉米淀粉或其衍生物的崩解剂；象聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体有例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多醇等。而且，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂和抗氧化剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。该制剂可以以单位剂量形式存在，并可以通过在制药领域已知的方法制备。优选地，orlistat根据分别在实施例和美国专利6,004,996中所示的制剂给药。
式I化合物可以含有几个不对称中心，并可以以旋光纯对映体，对映体的混合物，例如外消旋体，旋光纯的非对映体，非对映体混合物，非对映体外消旋体，或非对映体外消旋体的混合物。旋光的形式可以例如通过拆分外消旋体，通过不对称合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂)获得。
优选的式I化合物是如下定义的那些，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基或环烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，则R7不是氢；R8是氢；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3；和其药用盐，溶剂化物和酯。
优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基。还优选的式I化合物中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-员碳环，其中这些化合物包含式IA部分。
更优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基。特别优选的式I化合物中，R1，R2，R3和R4中的一个或两个独立地选自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的是氢。
优选的式I化合物中，R5是氢，烷基或环烷基。本发明其他优选的方案包括其中R5是氢或烷基的式I化合物。特别优选的式I化合物中，R5是氢。
更优选的式I化合物中，R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A。特别优选的式I化合物中，R6是氢，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基或-(CH2)n-A。非常优选的式I化合物中，R6是氢。
本发明更优选的方案是这样的式I化合物，其中A是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。特别优选的是2-噁唑烷-2-酮和环丁酮-2-基。
此外，优选的化合物中，A是环烷酰基，而n是0。类似优选的是其中A是杂环基而n是1的式I化合物。
本发明另一优选的方面是其中n是0或1的式I化合物。
优选的式I化合物中，R7是烷基。特别优选的是甲基和乙基。
更优选的式I化合物中，R8是氢或烷基。特别优选的式I化合物中，R8是甲基。非常优选的式I化合物中，R8是氢。
优选的式I化合物的例子有(2S，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2R，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2S，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(2R，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-环丁酮；(10aR)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aS)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙醇；(10aR)-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4S，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈；(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-6，7，8-三溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aR)-6-氯-4，8二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(10R，6aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴；(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸丁基酰胺；(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺；(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇；和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇。
特别优选的式I化合物的例子有(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
生产式I化合物的方法是本发明的一个目的。用于下面反应路线中的取代基和符号具有上文给出的意义，除非有相反的指示。
式A的吲哚可以通过本领域已知的方法制备(例如，T.L.Gilchrist，Heterocyclic chemistry，1997或The chemistry of heterocyclic compoundsVol 25，1972或Joule，J.A.吲哚，异吲哚，其还原衍生物，和咔唑。Rodd′sChem.Carbon Compd.1997或G.W.Gribble，J.Chem.Soc.Perkin I 2000，1045)反应路线1 式B的吲哚-2-羧酸酯可以通过本领域已知的方法(见上述)制备，或者从式A的吲哚开始，首先用合适的保护基(PG；例如叔丁氧羰基(Boc))保护吲哚的氮，在无水条件下用合适的碱处理保护的吲哚衍生物(例如用2，2，6，6-四甲基哌啶锂在THF中)，中间体阴离子与氯代甲酸酯(例如氯代甲酸乙酯)反应，除去保护基(例如通过用酸除去Boc保护基)。Ra在反应路线1中是烷基，优选甲基或乙基。反应路线2 式D1的哌嗪并吲哚可以通过如下方法制备，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先在合适的溶剂(例如DMF)中用合适的碱(例如NaH)与α-卤代烷腈(例如2-溴丙腈)反应。中间体C通过与合适的还原剂在合适的溶剂中(例如LiAlH4在THF中或二乙醚中)被还原并环化为四氢哌嗪并[1，2-a]吲哚D1。在其中R7≠H的情况下，后者的还原优选地通过依次用(i)硼烷-二甲基硫-复合物(borane-dimethylsulfide-complex)在THF中，(ii)碳酸钾在甲醇中，(iii)硼烷-二甲基硫-复合物在THF中处理中间体C而分步进行。Rb在反应路线2中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。反应路线3 式D1的哌嗪并吲哚也可以通过如下方法制备，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先与至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如，DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如叔丁醇钾(potassium tert-butylate)或氢化钠)反应，接着除去Boc保护基，并在碱(例如碳酸钾)存在下闭环。在此反应中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。中间体酰胺(E1)用合适的还原剂在合适的溶剂中还原(例如LiAlH4在乙醚中，或硼烷-二甲基硫-复合物在THF中)。Ra在反应路线3中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。
如果外消旋的Boc-氨基磺酸酯II被用于该反应，例如通过如反应路线4的制备性手性HPLC可以得到中间体E1的对映体。反应路线4 中间体E1也可以通过多步法制备，先将酯B皂化(例如用LiOH在THF/水混合物中)为吲哚-2-羧酸，酸与合适的氨基醇衍生物(PG是合适的保护基，例如苄基)酰胺偶合，将羟基转化为离去基(例如用甲磺酰氯)，用合适的碱在合适的溶剂(例如氢化钠在DMF中)处理，裂解保护基(例如在PG＝苄基的情况下，通过在Pd/C催化剂存在下氢化)。Rc在反应路线5中是烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。反应路线5
中间体E2也可以根据反应路线6，通过如下方法制备，其中吲哚-2-羧酸酯首先与活化的氨基醇衍生物反应(例如Boc-氮丙啶在合适的溶剂如DMSO中用合适的碱，例如KOH)，接着除去Boc保护基，并在碱存在下(例如碳酸钾)闭环。反应路线6 吲哚衍生物F可以从o-碘苯胺(合适的保护基，PG1，是N-甲氧羰基)通过与适当取代的和非强制性保护的甲醇(优选的保护基是甲硅烷基醚，特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基)反应而制备。该反应在合适的催化剂(例如二-三苯膦二氯化钯，碘化铜(I)作为助催化剂)在合适的溶剂(例如三乙胺)中进行。中间体用碱(例如LiOH在THF/水中)处理，产生吲哚衍生物F1(反应路线7)。反应路线7 PG1和pG2是保护基式G的中间体可以根据反应路线8通过如下方法制备，其中式F2的吲哚衍生物首先与至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)反应，接着在溶剂(例如THF)中将醇脱保护(例如用氟化四丁基铵)，并将醇氧化(例如用二氧化锰)。在该反应顺序中，Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。反应路线8 PG指保护基吲哚衍生物G也可以根据反应路线9制备，从保护的o-碘苯胺(合适的保护基，PG1，是N-甲氧羰基)开始，通过与炔丙基醇衍生物在合适的催化剂(例如，二-三苯膦二氯化钯和碘化铜(I)作为助催化剂)存在下，在合适的溶剂(例如三乙胺)中交叉偶合反应，接着用碱(例如LiOH在THF/水中)处理。该醇中间体例如用二氧化锰氧化，产生吲哚衍生物H。H用Boc-氨基磺酸酯(II)在合适的溶剂(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合适的碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)烷基化，产生中间体G。在该反应中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中与R7连接的碳原子的立体化学被转化(＞90％e.e)。反应路线9 PG指保护基这些式G的中间体可以通过下列方法制成式D2的化合物，通过或者除去Boc保护基(例如用三氟乙酸)产生亚胺中间体，它不分离，直接用氢化铝锂还原产生可分离的差向异构体混合物D2，或者直接还原性氨化(例如用三乙酰基硼氢化钠，分子筛和乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中)，接着如反应路线10中使中间体J1脱保护(例如用三氟乙酸在二氯甲烷中)。反应路线10 取代基R8可以如反应路线11所示，从四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D3开始引入。为此，D3的胺氮被保护，例如以氨基甲酸叔丁基酯形式，产生化合物J2，详细描述如下所示a)Vilsmeier反应产生醛K，后者优选地用三乙基甲硅烷在三氟乙酸中还原成四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D4。b)卤化(优选地用N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在乙腈中)产生卤化物(halide)L，后者通过交叉偶合反应，用本领域已知的方法(例如F.Diederich，P.J.Stang(eds)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998)转化为化合物J1。反应路线11 四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D1的对映体可以通过用手性氨基磺酸酯(II)，或者通过制备性手性HPLC或用合适的手性酸结晶，分离非对映体盐，并分离这些盐的对映体(反应路线12)而分离对映体获得。另一制备四氢吡嗪并吲哚D1的方法包括通过例如制备性手性HPLC分离前体C或G的对映体。反应路线12
式IA的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以从式D2的化合物通过用合适的还原剂(例如硼氢化钠)在合适的溶剂或溶剂混合物，例如THF/TFA中还原而制备(反应路线13)反应路线13 式IB的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚也可以从中间体E1由两步法制备，其中吲哚部分被还原产生吲哚啉-酰胺M，然后在合适的条件下，例如氢化铝锂在乙醚中还原(反应路线14)。反应路线14 不能耐受用于吡嗪并-吲哚合成方法的官能团R1至R4可以从能够耐受的官能团通过本领域已知的方法(例如March，Advanced OrganicChemistry 4thedition或者Comprehensive Organic Fundctional GroupTransformations，1995)制备。具体地，在反应路线15中给出的转化从保护的溴化物N开始(合适的保护基，PG，是叔丁氧羰基，通过标准方法引入；R是一个或两个非干扰性取代基)进行a)与二苯甲酮亚胺用钯催化剂和辅助配体，例如2，2’-二(二苯基膦基)1，1’-联萘(BINAP)交叉偶合反应，接着氢化反应，产生胺P，然后用酰氯R11COCl(R11＝烷基)酰化，产生酰胺Q。b)与氰化铜用钯催化剂和辅助配体，例如1，1’-二(二苯基膦基)铁(ferrocene)(dppf)交叉偶合反应，产生腈R。c)用n-BuLi在THF中锂化，接着用二氧化碳处理，给出羧酸S，它c1)与胺R12-NH-R12(R12＝H，烷基)在偶合剂，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)和碱，例如4-乙基吗啉偶合，产生酰胺T，或者c2)还原(例如用氢化铝锂在THF中)产生醇U，然后用卤化物R13X(R13＝烷基，烷氧基烷基，X＝离去基，例如Br，I)烷基化，给出芳基醚V。反应路线15
在化合物P，Q，R，S，T，U，或V中保护基的裂解(在PG＝Boc的情况下，例如用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸在合适的溶剂如乙酸乙酯中)产生六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚IA(反应路线16)。反应路线16 式I的六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以从式IA的化合物通过本领域已知的方法(例如，March，Advanced Organic Chemistry 4th edition，page411ff，768ff，898ff，900ff，1212ff)，例如烷基化反应，Mannich反应，酰化，接着还原等制备(反应路线17)。反应路线17 至今未知的Boc-氨基磺酸酯II可以根据反应路线18制备，用亚硫酰氯在合适的溶剂例如THF或乙酸乙酯中，在合适的碱，例如三乙胺或咪唑存在下处理Boc-保护的乙醇胺，并在合适的溶剂(例如乙酸乙酯)中氧化中间体(例如用高碘酸钠和氧化钌(IV)。在该反应中，与R7连接的碳原子的立体化学保持不变(e.e＞97％)。在其中R7＝羟基烷基的情况下，羟基用合适的保护基，优选甲硅烷基醚，最优选二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚保护。在中间体C或E1转化为四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚D1期间，二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚优选地通过与氢化铝锂反应而脱保护。反应路线18 式(I)化合物可被用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能相关的疾病。该化合物可以作为受体激动剂或拮抗剂。优选地，该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关的疾病。优选地，该化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT2C受体激动剂的疾病。
式(I)化合物可用于治疗或预防中枢神经系统疾病如抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，颅内压力升高，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张；中枢神经系统损伤如外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病，如脑炎或髓膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃肠道疾病如胃肠道运动机能障碍；尿崩症；和睡眠呼吸暂停。
本发明的另一方面是作为治疗活性物质的式I化合物。
本发明另一方面提供式I化合物在生产含有式I化合物，并用于治疗中枢神经系统系统疾病，中枢神经系统损伤，心血管疾病，胃肠道疾病，尿崩症，II型糖尿病，和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
根据本发明优选的方面，中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张。
根据本发明优选的方面，中枢神经系统损伤是外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病，尤其是其中毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。
本发明还优选的方案是上述用途，其中的心血管疾病是血栓形成。
也优选的是所述的式I化合物的用途，其中胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。
还优选的是式I化合物在生产用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，包含式I化合物的药物的用途。
特别优选的是式I化合物在生产用于治疗肥胖症，包含式I化合物的药物的用途。
还优选的是治疗上述任意一种疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的式(I)化合物。也优选的是前述用途或方法，其中所说的治疗是预防性治疗。
本发明还优选的方案是制备式I化合物的方法，其中R1至R8如前定义，Rb是烷基，而PG指保护基，包括下列步骤的任意一步a)通过式C化合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂存在下反应制备式D1的化合物；或 b)通过式D1化合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂或硼烷-二甲基硫-复合物(borane-dimethylsulfide-complex)存在下反应制备式E1的化合物；或 c)通过式J2化合物脱保护制备式D2化合物。特别优选的保护基(PG)是其中N-PG指氨基甲酸酯或酰胺基的基团。在优选的方案中，脱保护可以如下进行其中PG等于Boc的式J2化合物用二氯甲烷和三氟乙酸在室温下脱保护；或 d)通过式D2化合物在还原剂，特别优选地在硼氢化钠存在下，在四氢呋喃和三氟乙酸的混合物中反应制备式IA的化合物；或 e)通过式M的混合物在还原剂，特别优选地在氢化铝锂存在下反应制备式IB化合物；或 f)通过式IA化合物在烷基化剂或酰化剂存在下反应制备式I化合物，其中酰化接着还原步骤。 烷基化剂指烷基-或环烷基-卤化物，功能化的烷基卤化物如羟基烷基卤化物，氨基甲酰基卤化物，烷氧羰基卤化物，芳氧羰基烷基卤化物或杂环烷基卤化物或相应的甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替卤化物。烷基化剂的例子有2-(溴乙氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷，溴代乙酸甲酯和2-溴乙酰胺。酰化剂指烷基-或环烷基-羧酸，杂环基羧酸或杂环基烷基羧酸的活化的衍生物(例如酰氯)。酰化剂的例子有乙酰氯和环丙基甲酰氯；或g)通过其中Ra是烷基的式B化合物在其中PG是保护基，优选叔丁氧羰基(Boc)的式(II)化合物存在下反应，制备式I化合物； 或h)通过式F2的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物， 其中PG’是氢或OH-保护基，优选三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基或2-四氢吡喃基；或I)通过式H的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物 本发明另一优选的方面是如下中间体(R)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(S)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚。
特别优选的中间体是(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯。
根据本发明的另一方面，提供一种包括式(I)化合物与药用载体或赋形剂结合的药物组合物，制造这种药物组合物的方法，包括式(I)化合物与药用载体或赋形剂结合。
本发明另一方面是上述药物组合物，进一步包含治疗有效量的脂肪酶抑制剂。特别优选的是上述组合物，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
根据本发明另一方面是提供对需要治疗的人治疗肥胖症的方法，该方法包括对人施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂，尤其优选的是其中脂肪酶抑制剂是orlistat。本发明的主题还有上述方法，其中给药是同时，分开或按序的。
本发明还优选的方案是式I化合物在生产用于治疗和预防也接受了脂肪酶抑制剂，特别优选地其中脂肪酶抑制剂是orlistat治疗的患者的肥胖症医药中的用途。
可以实施上述方法，以游离碱或酸加成盐的形式给出本发明的化合物。如果本发明化合物以酸加成盐的形式得到，则游离碱可以提供将该酸加成盐碱化而获得。反之，如果该方法的产物是游离碱，则酸加成盐，尤其是药用酸加成盐可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂，并用酸根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规工艺处理而获得。
本发明的组合物可以由常规的方式，用一种或多种药用载体配制。因而本发明的活性化合物可以配制成口服，颊内，鼻内，肠胃外(例如静脉内，肌内或皮下)经皮或直肠给药，或以适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可以为例如，片剂或胶囊，它们通过常规手段与药用赋形剂如黏合剂(例如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可以通过本领域已知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以为例如溶液，糖浆或悬浮液，或者它们以在使用前与水或其他合适的载体配构的干产品存在。这类液体制剂可以通过常规方式与药用添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化的可食脂肪)；乳化剂(例如磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如扁桃油，油状酯或乙基醇)；和防腐剂(例如羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制备。
对于颊内给药，组合物可以为由常规方式配制的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可被配制用于通过注射，包括用常规导管插入技术或输注肠胃外给药。用于注射的制剂可以以单位剂量形式，例如安瓿或带有附加的防腐剂多剂量容器中存在。组合物可以为悬浮液，溶液或在油或水载体中的乳液，并可含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
另外，活性成分可以为在使用前用于与合适的载体例如无菌的无热源水重构的粉末形式。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物以溶液或悬浮液的形式从泵式喷雾容器由患者挤压或加泵而方便地输送，或者作为气雾剂从加压的容器或喷雾器用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体输送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过安装一个输送计量阀来确定。加压的容器或喷雾器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药盒(例如由明胶制造的)可以配制成含有本发明化合物和合适的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于为普通的成人口服，肠胃外或颊内给药以治疗上述病症(例如肥胖症)的本发明活性化合物的推荐剂量是每单位剂量0.1至500mg活性成分，可以每天给药例如1至4次。
本发明现在将参考下列实施例详细描述。应该理解，本发明仅仅是以举例的方式描述，其细节的改进可以作出，而不偏离本发明范围。试验程序1.与5-羟色胺受体结合式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合在体外通过标准方法测定。该制剂根据后面给出的试验进行研究。
方法(a)用于与5-HT2C受体结合，5-HT2C受体用[3H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中的5-HT2C受体的亲和力根据D.Hoyer，G.Engel和H. O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序测定。
方法(b)用于与5-HT2B受体结合，5-HT2B受体用[3H]-5-HT放射标记。化合物与在CHO细胞系中人5-HT2B受体的亲和力根据K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，FEBS Lett.，1994，342，85-90的程序测定。
方法(c)用于与5-HT2A受体结合，5-HT2A受体用[125I]-DOI放射标记。化合物与在CHO细胞系中5-HT2A受体的亲和力根据D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序测定。
所测定的实施例的化合物的活性示于表1中。表1
上述优选的式I化合物具有低于10000nM的Ki(2C)值；特别优选的化合物具有低于1000nM的Ki(2C)值；尤其优选的化合物具有低于100nM的Ki(2C)值。最优选的化合物具有低于30nM的Ki(2C)值。
2.功能活性式(I)化合物的功能活性用荧光计成像板计数器(FLIPR)分析。表达人5-HT2C或5-HT2A受体的CHO细胞系被计数并在试验的前一天平铺到标准的96孔微滴板上给出一铺满的单层。该细胞然后用钙敏染料Fluo-3-AM进行染料加载。未掺入的染料用自动细胞洗涤器除去，留下总体积100μl/孔试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡盐溶液)。在荧光测量期间，药物(溶于50μl试验缓冲液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的间隔进行测量，测出最大荧光信号(在药物加入后大约10-15秒)并与由10μM 5-HT(定义为100％)产生的响应对比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)作图。表2
式(I)化合物对于h5-HT2C受体具有10000至0.01nM范围的活性。
上述优选的式I化合物对于h5-HT2C受体具有低于10000nM的活性；十分优选的化合物低于1000nM，特别优选的化合物低于100nM。最优选的化合物对于h5-HT2C受体具有低于30nM的活性。3.效力h5-HT2C激动剂的效力被评估其诱导特定综合征的能力。
5-HT2C综合征是一种快速筛选法，通过其在大鼠中诱导三种特殊行为而评价其在体内的5-HT2C激动剂效力。该动物被s.c.或p.o.施用正对照(mCPP)，试验化合物或载体。该动物在一个开放的长椅上被观察，典型地30，60和180分钟，综合征的程度在2分钟的时间内，以0-3的等级，根据三种构成综合征的特殊行为，即开肢，隆起的姿势和后退步态的存在和程度被评估。数据用Kruskal-Wallis变量分析法，接着用合适的post-hoc检验分析。所有的统计分析都用Excel 7.0版(微软公司)和Statistica 5.0版(Stasoft Inc.)进行。
这样测定的实施例的活性显示，在1mg/kg s.c.剂量给药后，化合物在至少180分钟保持明显的药理学效力。
4.喂食行为调节式(I)化合物的体内活性通过如下试验被剥夺食物的动物的食物消耗评估调节进食行为的能力。
急性给药后，评估试验化合物。各试验都运用受治者间设计(between-subjects design)(典型地n＝8)，并比较试验药剂与载体和正对照的各剂量的效果。
减食欲药d-fenfluramine通常作为正对照。给药途径，药物体积和注射-试验-间隔都取决于所用的化合物。通过以1∶2的比例加入粉状实验食物和水并混合为均匀的稠度制得的可口的湿饲料(mash)每天在120ml玻璃罐中存在60分钟。在每阶段(session)之前和之后通过称量测量摄食。小心收集所有的散落物。使动物习惯于该湿饲料10天。给药后，使动物消耗该湿饲料。食物消耗在预定时间点(典型地为给药后1，2和4小时)评价。食物摄取数据被进行方差一向分析(ANOVA)，药物作为受治者间因子。显著性的主要效果通过Dunnett’s试验的实施而跟踪，用以评价哪种治疗手段与对照手段是显著地不同的。所有的统计分析都用Statistica软件，5.0版(Stasoft Inc.)和Excel7.0版(微软公司)进行。
这样测定的实施例的活性显示，化合物在1mg/kg s.c.剂量给药后3小时保持明显的食欲低下(hypophagia)。
该中间体被溶于乙醇(3mL)和盐酸(浓.0.1mL)的混合物，在室温搅拌20小时。除去溶剂，接着分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(乙酸乙酯)给出所需的产物(50mg，58％)，MSm/e＝297.2(M+H+)。
MSm/e＝222.1(M+)，α20D＝-73.2实施例9(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.180g；0.816mmol)被溶于四氢呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；7.5ml)并冷却至0℃。加入硼氢化钠(62mg；1.63mmol)，溶液被搅拌2小时。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液，碱化至pH14，用乙酸乙酯萃取两次。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇 9∶1)给出(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(81mg，45％)和(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(17mg，9％)。
MSm/e＝222.1(M+)，αD20＝+73.4
氢化铝锂(4.0g，106mmol)被悬浮于二乙醚(600mL)，分批加入4-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(13.0g，42mmol)。混合物被沸腾15小时，冷却至室温并加入饱和的酒石酸钠钾溶液中。用乙酸乙酯充分洗涤滤饼，接着在Celite(R)上过滤除去固体。将滤液分相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇 95∶5)给出9-溴-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.6g，34％)无色固体，MSm/e＝250.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.5g，13.9mmol)被溶于THF(15mL)和三氟乙酸(30mL)，并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(1g，27.9mmol)，混合物在室温搅拌90分钟，加入冰水混合物(150mL)中。加入氢氧化钠溶液(28％，35mL)使混合物成碱性后，用二氯甲烷萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇/氨 180∶10∶1)给出9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.4g，68％)黄色固体，MSm/e＝252.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4.8g，18.8mmol)被溶于乙醇(42mL)，并通过制备性Chiralpak AD柱，用庚烷/乙醇(95∶5)作洗脱剂分开为对映体。蒸出溶剂后给出(10aS)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.3g，48％)αD20＝-56.5和(10aR)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.2g，46％)αD20＝+49.0.中间体(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚氢化钠(0.89g，20.1mmol)被悬浮于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃加入6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.00g，8.9mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后加入2-溴-丙腈(3.6g，23.95mmol)。室温1小时后，混合物在75℃加热18小时。反应混合物然后被加入冰水混合物(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。收集的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空除去溶剂。硅胶层析(醚/n-己烷 1∶4)给出6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.06g，67％)无色固体，MSm/e＝277.2(M+H+)。
6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.05g；7.4mmol)被溶于四氢呋喃(25mL)。在35℃加入硼烷-二甲基硫复合物(2M的THF溶液；11.1ml；22.2 mmol)，混合物被加热回流25分钟，冷却至0℃，小心地加入盐酸溶液(25％；3.5ml；27.7mmol)(强烈地放出氢气)。混合物被加热回流30分钟，然后冷却至室温。反应混合物然后被加入到冷却的碳酸钾溶液(100mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取。
分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸出溶剂。
粗的残余物被溶于干燥的甲醇(50ml)，加入碳酸钾(2.05g；14.8mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物加入冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。收集的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)给出7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.21g，69％)灰白色泡沫，MSm/e＝234.1(M+)。
7-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.02g，4.34mmol)被溶于THF(30mL)。加入硼烷-二甲基硫复合物(2M的THF溶液；20ml；40mmol)，混合物被加热回流3小时。然后将反应混合物冷却至0℃，小心地加入盐酸(25％；1.2ml；9.6mmol)(强烈地放出氢气)。混合物被加热回流30分钟，冷却至室温，然后加入到冷却的碳酸钾水溶液(100mL)中。有机相用乙酸乙酯萃取。
分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)给出7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(0.626g，65％)黄色胶状物，MSm/e＝220.1(M+)。
7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(548mg，2.48mmol)被溶于乙醇(20mL)，并通过制备性Chiralpak AD柱层析，用庚烷/乙醇(9∶1)作洗脱剂分开为对映体。蒸出溶剂后给出(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(183mg，33％)和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2a]-吲哚(155mg，28％)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯氢化钠(0.75g，17mmol)被悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在5℃冷却下加入6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.6g，14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液。1小时后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.0g，17mmol)，溶液在周末达到室温。该溶液被分配在冰水(600mL)和二乙醚(2-×250mL)之间。有机层用冰水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用n-己烷/二乙醚(4∶1)硅胶层析，给出标题产物黄色油状物(5.1g，88％)。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)，αD20＝-29.6c)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.9g，12mmol)被溶于二氯甲烷(40mL)，并用三氟乙酸(18.3mL)在0℃处理。除去冰浴后，溶液被搅拌30分钟，减压蒸发。残余物被溶于甲醇(40mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(90mL)后，混合物在室温搅拌20小时。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层被分出，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)硅胶层析给出标题化合物白色固体(2.9g，90％)。M.p.201-204℃，EI-MSm/e＝268.2(M+)，αD20＝+7.5d)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(2.75g；10mmol)被溶于二乙醚(200mL)，冷却下分批加入氢化铝锂(0.78g，21mmol)。溶液在回流温度下搅拌2小时，冷却并通过加入水(3.0mL)，氢氧化钠溶液(15％，6.0mL)和水(6.0mL)水解。加入二乙醚(100mL)，混合物被过滤，滤液被蒸发。残余物与己烷(20mL)和二乙醚(1mL)一起搅拌给出标题化合物白色固体(2.55g，97％)。M.p.123-125℃，ISP-MSm/e＝255.1(M+)，αD20＝-110.0。
e)(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.0g；4.0mmol)被溶于四氢呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；15mL)并冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(300mg；8.0mmol)，溶液被搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(60mL)，pH用浓氢氧化钠溶液调节至14。混合物用二氯甲烷(3-x 75mL)萃取。收集有机相，硫酸镁干燥并蒸出溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇9∶1)给出标题化合物(0.86g，85％)黄色油状物。该化合物从二乙醚溶液中以HCl盐沉淀出来。白色固体，m.p.221-224℃；ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)，αD20＝-48.1.
b)7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯2，2，6，6-四甲基哌啶(2.21g，15.6mmol)被溶于30mL四氢呋喃，并冷却至-75℃。加入n-丁基锂(9mL，14.3mmol，1.6M的n-己烷溶液)，同时保持温度低于-70℃。50分钟后，加入3.2g(13.0mmol)7-乙基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的15mL四氢呋喃溶液，温度再保持低于-70℃。50分钟后，加入氯甲酸乙酯(1.4mL(14.3mmol)，使温度升至-50℃1小时后，反应混合物被倒入30mL饱和氯化铵水溶液，分开各相。水相用50mL二乙醚萃取一次。合并的有机萃取液依次用饱和氯化铵水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗反应混合物用n-己烷/叔丁基甲基醚(39/1)作洗脱剂，硅胶(0.030-0.060mm)快速层析，给出产物黄色油状物(2.3g，56.2％)。EI-MSm/e＝317.2([M])c)7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(76.6g，0.24mol)被溶于450mL二氯甲烷并冷却至0℃。在30分钟内加入三氟乙酸(150.0mL，1.96mol)，再过45min.后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残余物被溶于300mL二氯甲烷，并小心地倒入500mL饱和的碳酸氢钠水溶液中。分开各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物悬浮于400mL n-己烷，并置于超声波浴上15分钟。悬浮液被过滤，滤饼用100mL n-己烷洗涤。重复该过程，给出所需产物浅褐色固体(40.2g，76.6％)。EI-MSm/e＝217.1([M])d)(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
在0℃将叔丁醇钾(2.17g，19.3mmol)加入7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，18.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，在1小时后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.81g，20.2mmol)，溶液被温热至室温16小时。该溶液被分配在1M aq.HCl溶液(100mL)和己烷/乙酸乙酯1∶1(200mL)之间。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。残余物溶于二氯甲烷(80mL)，并在0℃用三氟乙酸(20mL)处理。除去冰浴后，将溶液搅拌30分钟，然后减压蒸发。将残余物溶于甲醇(100mL)，加入额外的K2CO3(25.4g，184mmol)后，混合物在室温搅拌16小时。然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，有机层被分出，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。层析(70g SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)给出泡沫，用己烷沉淀，产生标题化合物(1.20g，29％)。白色固体。EI-MSm/e＝228.3(M+)。通过气相色谱，用手性BGB-176-SE柱(15m×0.25mm)测定旋光纯度，为96.2％e.e。
e)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
将镁屑(87mg，3.6mmol)加入(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(82mg，0.36mmol)的甲醇(4mL)溶液。氢气开始逸出后，反应混合物被保持在10-20℃。并搅拌2小时以完全溶解镁。然后将反应混合物倒入3mL冰冷的1M aq.HCl，用1M aq.磷酸钾溶液(pH6.85)中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发给出标题化合物(80mg，97％)。白色固体。ISP-MSm/e＝231.2([M+H]+)。
f)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚将氢化铝锂(37mg，0.97mmol)加入(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(56mg，0.24mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，产生的悬浮液被加热回流1h.。冷却后，通过小心地加入1M酒石酸钠钾水溶液(5mL)而淬灭反应。然后加入甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，分出有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。用20g硅胶层析(CH2C12/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)给出标题化合物(20mg，38％)。白色固体。ISP-MSm/e＝217.3([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚此化合物根据实施例12e)的一般方法，从(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。白色固体。ISP-MSm/e＝217.4([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-8-溴4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.83g；2.4mmol)被溶于二甲基甲酰胺(7mL)，并分批加入N-溴丁二酰亚胺(0.43g，2.5mmol)。混合物被搅拌1小时，加入冰水(500mL)中，并用二乙醚(2×150mL)萃取。收集有机相，水洗，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(n-己烷/二乙醚4∶1)给出标题产物无色蜡状物(0.99g，98％)。ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.8mmol)被溶于二氯甲烷(12mL)，加入三氟乙酸(3mL)。混合物被搅拌1小时，加入1 N氢氧化钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇19∶1)给出标题化合物无色油状物，从二乙醚中以HCl盐沉淀出来(0.2g；73％)。ISP-MSm/e＝335.2，337.2(M+H+)，αD20＝-48.6。
b)(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)和αD20＝-49.8，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-8.1，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝279.1，28 1.1(M+H+)和αD20＝-8.9，根据实施例12c)的一般方法从(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝265.2，267.2(M+H+)和αD20＝-115.7，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝267.2，269.2(M+H+)和αD20＝-44.9，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-43.3，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，m.p.180-184℃，EI-MSm/e＝234.1(M+)和αD20＝+20.2，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝22 1.2(M+H+)和αD20＝-110.6，根据实施例12d)的一般方法从(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并从二乙醚以HCl盐沉淀出来。
d)(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝223.2(M+H+)和αD20＝-57.4，根据实施例12e)的一般方法从(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
e)(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝283.1(M+H+)和αD20＝+4.3，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐m.p.200-205℃，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-103.1，(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
b)(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝-6.7，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-7-氯-8-氟4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝239.2(M+H+)和αD20＝-121.7，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐.
标题化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-48.2，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)，根据实施例16b)的一般方法从(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
c)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝335.1，337.1(M+H+)和αD20＝-79.1，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯
(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.1g)被溶于二噁烷(2mL)，并加入氰化铜(I)(0.1g)，三-(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(12mg)，1，1′-二(二苯基膦)铁(24mg)和氰化四乙基铵(43mg)。混合物被加热18h，冷却，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入滤液中，分出水相，水相用乙酸乙酯萃取(2-x20mL)，有机相用饱和碳酸氢盐溶液洗涤两次。收集有机相，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。硅胶层析(n-己烷/乙酸乙酯6∶1)给出标题化合物浅黄色蜡状物(34mg；40％)。ISP-MSm/e＝314.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈盐酸标题化合物，ISP-MSm/e＝214.3(M+H+)，根据实施例16c)的一般方法从(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
b)2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯(5-氯-2-氟-苯基)-肼(22.5g，140mmol)被溶于二氯甲烷(80mL)。在室温下往此溶液中慢慢加入丙酮酸乙酯(16.3mL，140mmol)。混合物在室温下再搅拌1小时，加入水中并用二氯甲烷萃取。收集有机相，依次用盐酸(1N)和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用n-己烷研制，给出标题产物米色固体(22.8g，62.9％)，ISP-MSm/e＝259.1(M+H+)。
c)4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯(13.2g，51mmol)被溶于甲苯，加入对甲苯磺酸(10g，51mmol)，混合物被加热回流24小时，同时分出水。混合物被冷却，用饱和碳酸氢钠(400mL)中和，用乙酸乙酯萃取三次。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂。残余物用己烷研制，给出标题产物黄色固体(2.9g，23％)；EI-MSm/e＝241.1(M+)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)和αD20＝-54.7，根据实施例12b)的一般方法从4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝+22.7，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.7mmol)被溶于甲醇，并在搅拌下加入镁(0.69g，28.5mmol)。在室温下继续搅拌3小时，混合物被倒入冰水中，加入盐酸(1N，23mL)。用磷酸钾缓冲液(1M，pH6.85)将pH调节至中性，混合物用乙酸乙酯萃取。收集有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空除去溶剂，给出(4R，10aR)-和(4R，10aS)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物。不经进一步纯化，此混合物(1.2g)被溶于二乙醚(50mL)，加入氢化铝锂(460mg，12.0mmol)，混合物被加热回流4小时。溶液被冷却，并通过依次加入水(6.0mL)，氢氧化钠溶液(15％，12.0mL)和水(12.0mL)而水解。加入二乙醚(300mL)，混合物被过滤，用硫酸镁干燥后将滤液蒸发。硅胶层析(二氯甲烷/甲醇97∶3)从异构体(4R，10aS)-9-氯-6-氟4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分离出标题化合物(0.23g；20％)。标题化合物被表征为以其HCl盐从二乙醚沉淀出来，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-18.4。
b)6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝225.1(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(2，3-二氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
e)(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-27.3，根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aS)-异构体分出。实施例27(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，1a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-37.8，根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aR)-异构体分出。
b)2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝258.1(M+)，根据实施例25b)的一般方法从(3-氯-2-氟-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝241.0(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，EI-MSm/e＝252.1(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-39.1，根据实施例25f)的一般方法从(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备，并通过硅胶层析从其(4R，10aS)-异构体分出。
b)(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物(ISP-MSm/e＝293.2，295.2([M+H]+))根据实施例14d)的一般方法从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。白色固体。
c)(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝279.1，281.2([M+H]+)，根据实施例12d)的一般方法从(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。无色油状物。
d)(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝281.1，283.1([M+H]+)，从(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚根据实施例12e)的一般方法生产，并通过硅胶层析从异构体(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出，无色油状物。
b)(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，m/e＝459.2，461.2，463.2([M+H]+)，根据实施例16b)的一般方法从(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生产。无色胶状物。
c)(4RS，10aRS-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝359.0，361.0，363.0([M+H]+)，根据实施例16c)的一般方法从(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生产。无色胶状物。
b)(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐(R)-4，6，10-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.88mmol)根据实施例15a)的一般方法与氢化铝锂反应。所得的粗产物被溶于醚(10mL)并用草酸溶液(20％乙醇溶液，7mL)处理。过滤收集沉淀并干燥，给出标题化合物(196mg，74％)。白色固体。分析计算值C16H20N2O4C，63.14；H，6.62；N，9.20；实测值C，62.86；H，6.8/；N，85.92.
c)(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，m/e＝216.2(M+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸盐生产，并通过硅胶层析从异构体(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出。无色油状物。
EI-MSm/e＝249.1(M+)。
b)5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(Z)-2-叠氮基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(9.7g，0.039mol)被溶于80mlp-二甲苯，并分为4份，回流1小时。除去油浴，黄色的溶液被冷却至15℃。产生的悬浮液被过滤，用n-己烷洗涤，收集固体物质。将合并的母液蒸发，产生的油状物用硅胶(0.030-0.063mm)纯化，用n-己烷/叔丁基甲基醚(50/1)作洗脱剂。纯化过的部分与第一次的沉淀合并在一起，再次层析，给出所需的产物无色固体(3.2g，37.2％)。EI-MSm/e＝249.1(M+)。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。
浅米色固体。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
d)(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生产。无色固体。EI-MSm/e＝232.1(M)。
(e)(4R，10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。
(4R，10aR)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生产。
浅米色固体。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
无色固体。EI-MS232.1(M)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐。
标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产。
(4R，10aR)异构体灰白色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色固体。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚c)标题化合物根据实施例1 2d)的一般方法从(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
黄色油状物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
褐色固体。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。
无色固体.ISP-MSm/e＝383.3(M+Na+)。
b)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
无色粉末。ISP-MSm/e＝215.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅褐色固体.ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)。
(4R，10aS)异构体褐色固体.ISP-MSm/e＝203.3(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.35(t，3H)，4.36(q，2H)，7.15(d，1H)，7.17(s，1H)，7.47(s，1H)，12.4(s，br，1H)。
b)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
无色固体。ISP-MSm/e＝465.0和467.2(M+Na+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生产。无色粉末。ISP-MSm/e＝297.2和299.0(M+H+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。无色固体。ISP-MSm/e＝283.0和285.0(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝285.0和287.1(M+H+)。
b)(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色晶体。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。黄色油状物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。实施例49(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；盐酸盐a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
无色晶体。ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)。
b)(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
c)(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝225.2(M+H+)。
黄色固体。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)。
b)(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末。ISP-MSm/e＝269.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐。
标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色固体。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
(4R，10aS)异构体浅褐色固体。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
褐色固体。ISP-MSm/e＝375.4(M+H+)。
b)(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。无色粉末.EI-MSm/e＝228.3(M)。
c)(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。褐色固体。ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)。
b)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯制备。无色晶体。ISP-MSm/e＝279.1和281.1(M+H+)。
c)(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-溴4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。米色粉末。EI-MSm/e＝264.1和266.1(M)。
d)(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐制备。浅褐色固体。ISP-MSm/e＝267.2和269.2(M+H+)。
标题化合物根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。灰白色固体，ISP MS221.3(M+H)+a)6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3-氟-2-甲基-苯基肼(8.4g，0.06mol)被溶于乙醇，溶液被冷却至0℃(冰浴)。滴加丙酮酸乙酯(6.9ml，0.062mol)，溶液在室温下搅拌15小时。减压蒸发溶剂，残余物与己烷一起搅拌。在冰浴上冷却所形成的腙混合物被滤出并真空干燥。产率9.1g，64％。将腙混合物(7.6g，0.032mol)溶于甲苯(45ml)，加入无水对甲苯磺酸(8.2g，0.048mol)，混合物被加热回流1小时。将混合物冷却至室温，倒入半饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱层析(8∶1至6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，给出产物浅褐色固体(1.68g，24％)。EI MS221.1(M+)b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝(M+H+)，根据实施例12b)的一般方法从6-氟一7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。黄色固体，ISP MS379.4(M+H)+c)(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。白色固体，ISP-MS233.1(M+H)+d)(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。灰白色固体，EI-MS218.1(M+)
标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2([M+H]+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(见实施例56)制备。
a)(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
标题化合物，ISP-MSm/e＝235.2([M+H]+)，根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。黄色泡沫。
b)(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
标题化合物(ISP-MSm/e＝249.2(M++H))根据实施例14d)的一般方法从6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。产率34％。黄色固体。
a)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备(浅黄色固体，Mp58-60℃；EI-MSm/e＝270.1(M+)。
b)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃，氢化钠(280mg 60％分散于矿物油中，7mmol)被加入7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.53g，5.6mmol)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(1.53g，6.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。使该溶液达到室温并搅拌36小时。再加入氢化钠(56mg)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(306mg)以完成反应。往溶液中加入10％柠檬酸水溶液，反应混合物在室温搅拌1小时。有机层用乙酸乙酯萃取(2x)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(25mL)，冷却至0℃，并用三氟乙酸(12mL)处理。除去冰浴后，将溶液搅拌30分钟并减压蒸发。残余物溶于甲醇(20mL)，加入K2CO3(2.52g，19.5mmol)，混合物在室温搅拌15小时。将混合物过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，给出产物浅黄色泡沫(89mg，64％)。ISP-MSm/e＝285.1(M++H)。
c)7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物(EI-MSm/e＝273.1(M+))根据实施例1c至1e)的一般方法从7-三氟甲氧基-1H-吲哚制备。浅褐色无定形固体。
d)7-三氟甲氧基-1H-吲哚氢氧化钾(17.9g，321mmol)在叔丁醇(500mL)中沸腾2小时。加入溶于叔丁醇(500mL)中的(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(52.8g，153mmol)并继续沸腾2h。真空除去溶剂，残余物被分配在二乙醚和水之间。有机相用盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出31.8g褐色油状物，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。给出标题化合物，(30.2g，98％)黄色油状物。(EI-MSm/e＝201.0(M+))e)(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯二(三苯膦)二氯化钯(II)(1.1g，1.6mmol)和碘化铜(I)(0.3g，1.6mmol)被加入三乙胺(600mL)中，并加热搅拌20分钟。混合物被冷却至室温，加入(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(60.2g，160mmol)。室温搅拌30分钟后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(21.1g，152mmol)，混合物在室温再搅拌2小时。真空除去三乙胺，残余物被分配在水和二乙醚之间。有机相用1N HCl，盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出57g褐色固体，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。给出标题化合物，(52.8g，95％)米色无定形固体。(EI-MSm/e＝345.0(M+))f)(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(42.4g，0.17mol)被溶于THF(800mL)并冷却至-70℃。在次温度，搅拌下滴加sec-BuLi的环己烷溶液(280mL，1.3M)。加完后继续搅拌1小时。在-70℃滴加碘(43.2g，0.17mol)的THF(160mL)溶液。加完后继续搅拌1小时，混合物用饱和氯化铵水溶液水解。加入水，混合物用二乙醚萃取。有机相用40％亚硫酸氢钠，水，盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出标题化合物，(60.2g，94％)无色无定形固体。(EI-MSm/e＝374.9(M+))g)(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯2-(三氟甲氧基)苯胺(50g，0.282mol)被溶于DME(1000mL)并冷却至-5℃。分批加入氢化钠(12.3g，55％，0.282mol)，使悬浮液温热至室温。一滴一滴地加入氯甲酸乙酯(23.5mL，0.245mol)，混合物在室温搅拌2小时，并在加完后回流1.5小时。用水(110mL)水解。分开各相，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，收集并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂给出70.6g褐色油状物，将其通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱。给出标题化合物，(44.2g，62％)米黄色油状物。(EI-MSm/e＝249.1(M+))
a)(2-氟-5-甲基-苯基)-肼标题化合物根据实施例25a)的一般方法从2-氟-5-甲基苯胺制备。浅黄色固体。EI-MSm/e＝140.2(M)。
b)2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从(2-氟-5-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
浅黄色固体。EI-MSm/e＝238.2(M)。
c)7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
浅黄色固体.EI-MSm/e＝221.2(M)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
浅黄色固体。ISP-MSm/e＝401.4(M+Na+)。
e)(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。浅黄色晶体。EI-MSm/e＝232.2(M)。
f)(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色晶体。EI-MSm/e＝220.3(M).
(4R，10aS)异构体白色晶状固体。EI-MSm/e＝220.3(M)。实施例60(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈盐酸盐标题化合物根据实施例24a)-c)的一般方法从(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。浅黄色晶体.ISP-MSm/e＝2 14.3(M+H+)。
无色油状物。EI-MSm/e＝394.3(M)。
b)(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。白色晶状固体。EI-MSm/e＝248.2(M)。
c)(4R，10aR)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐和(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
(4R，10aR)异构体浅黄色晶体。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
(4R，10aS)异构体白色晶状固体。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
b)(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-71.5，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)，αD20＝-5.2，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝217.4(M+H+)，αD20＝+57.4，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)2-[(3-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从a)(3-氯-2-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
e)(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
f)(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，αD20＝+32.6，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物标题化合物根据实施例14e)的一般方法从a)(RS)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
c)(4S，10aS)和(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚的混合物标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根据实施例14f)的一般方法从(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体混合物分离出。
b)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(R)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物形式制备。
c)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)和αD20＝-29.9，根据实施例14f)的一般方法从上述混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体分出。
b)(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(S)-7-氯-4-乙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物的形式制备。
c)(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝+28.2，根据实施例14f)的一般方法从上述混合物制备，并通过快速层析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)从其差向异构体分出。
b)(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，αD20＝-52.6，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-3，4，10，10a-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b)2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物根据实施例25b)的一般方法从(2-氯-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
g)(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝-111.6，根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并1，2-a]吲哚-1-酮制备。
b) 1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝229.1(M+)，根据实施例25c)的一般方法从2-[((2，3-二氢-1H-茚-4-基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯标题化合物根据实施例12b)的一般方法从b)1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
d)(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮标题化合物，EI-MSm/e＝240.2(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯制备。
e)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮标题化合物根据实施例14e)的一般方法从(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮制备。
f)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-1H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)，αD20＝-67.8，根据实施例14f)的一般方法从(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氢-1H，8H-8，10a-二氮杂-环戊二烯并[c]芴-7-酮制备。
b)(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-7-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(3.35g，7.2mmol)，甲酸铵(6.8g，107mmol)和Pd/C(1.5g，5％)在甲醇(35mL)中的混合物被加热至60℃1小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并过滤。滤液用水(100mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取，收集有机相，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脱。标题产物以黄色泡沫(1.15g，53％)分离出来。ISP-MSm/e＝304.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；盐酸盐(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(300mg，1mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和乙酰氯(0.07mL，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物被搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脱，给出230mg的Boc-保护的乙酰胺。然后通过在室温下于三氟乙酸(2mL)中搅拌1小时脱保护。加入饱和的碳酸氢钠溶液(40mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱。分离出标题产物，并从乙酸乙酯中以盐酸盐的形式沉淀出来。米色固体(97mg，35％)；m.p.＞250℃.dec，EI-MSm/e＝245.3(M+)。
b)(4R，10aR)-7-羟基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，7-二羧酸2-叔丁基酯(250mg，0.75mmol)被溶于四氢呋喃(5mL)。分批加入氢化铝锂(75mg，1.5mmol)，混合物在室温搅拌15分钟。依次加入水(0.2mL)，氢氧化钠溶液(0.4mL，15％)和水(0.6mL)，混合物用二乙醚(15mL)稀释，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/n-己烷(2∶1)洗脱。标题产物以浅黄色油状物(163mg，68％)分离出来；ISP-MSm/e＝319.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；盐酸盐(4R，10aR)-7-羟基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(160mg，0.5mmol)，三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物在室温搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有机相，硫酸钠干燥，真空除去溶剂，残余物从乙酸乙酯中以盐酸盐沉淀出来，给出标题化合物。米色固体(84mg，65％)；m.p.66℃.dec，ISP-MSm/e＝219.3(M+H+)。
b)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；盐酸盐此化合物根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-丁基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。白色固体。M.p.125℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-43.0。
b)(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物根据实施例12c)的一般方法从(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
c)(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物根据实施例12d)的一般方法从(R)-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
d)(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚三氟乙酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)和αD20＝-48.5，根据实施例12e)的一般方法从(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。
b)(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在0℃，往5.00g(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在50ml乙腈中的溶液加入4.84g N-碘丁二酰亚胺和0.18-ml三氟甲磺酸。混合物在室温搅拌18小时。过滤收集固体，用冷乙腈洗涤，干燥至衡重，给出5.80g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯白色晶体，熔点140-141℃。
c)(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯往3.70g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯和0.070g二-三苯膦二氯化钯和0.038g碘化亚铜在25ml三乙胺中的溶液加入2.38g二甲基(2-丙炔氧基)(1，1，2-三甲基丙基)-甲硅烷，混合物被加热回流2小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用1N盐酸，碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，给出1.92g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯浅褐色油状物。MSM+NH4+＝457.0 M+Na+＝462.2d)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚往0.5144g氢氧化锂在37ml二甲亚砜和3.7ml水中的悬浮液加入1.800g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯，混合物在80℃加热。加入水和乙酸乙酯。通过加入盐酸将pH调节至6.00。分开各相，有机相用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱，给出0.97g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚无色油状物。EI-MSM＝383.1e)(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯往0.95g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚在10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.143g氢化钠55-65％的油分散物，混合物在室温搅拌30分钟。往产生的混合物中加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.703g)，混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用10％柠檬酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，给出0.789g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯浅黄色油状物。ISP-MSM+H＝541.3f)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯将0.75g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和0.52g氟化铵在7.5ml甲醇中的混合物在室温搅拌18h。反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。分开各相，有机相用10％柠檬酸，10％碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发至干。将残余物溶于6ml二氯甲烷，加入0.59g二氧化锰。混合物在室温搅拌2小时。通过dicalite滤出固体，滤液被蒸发至干。残余物被溶于5ml二氯甲烷，加入0.072ml乙酸和1.00g分子筛(粉末，4)。往产生的悬浮液中加入0.536g三乙酰基氢化硼，混合物在室温搅拌1小时。加入另外的0.536g三乙酰基氢化硼，混合物被搅拌1小时。在dicalite上滤出固体，滤液通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，从己烷结晶后给出0.295 g标题化合物黄色固体，熔点113-114℃。
g)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐将0.12g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯在3ml的2M盐酸乙酸乙酯溶液中的混合物室温下在氩气中搅拌2小时。过滤收集沉淀，干燥至衡重，给出标题化合物(0.065g)灰白色晶体。m.p.241℃(dec.)；ISP-MSM+H＝279.1；HNMR(250MHz，DMSO-d6，δ[ppm])1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；2.45(s，3H)；3.48-3.74(m，2H)；4.36-4.58(m，2H)；4.74-4.89(m，1H)；6.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.78(s，1H)h)(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚类似于12e)，标题化合物从(R)8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚通过在三氟乙酸存在下与硼氢化钠反应而得到。非对映体产物通过硅胶层析分出。极性较大的化合物为反式构型。相对的立体化学基于质子NMR谱和rf.值确定。
ISP-MSM+H＝281.1和283.1
MSM+H＝203.2
b)(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物(MS∶M+H＝215.3)以类似于实施例81的方法从(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯获得。通过硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1洗脱，以浅黄色油状物形式分离出该物质的游离碱。
HNMR(250MHz，CDCl3，δ[ppm])1.47(d，J＝6.5Hz，3H)；2.33(s，3H)；2.38(s，3H)；3.07-3.42(m，2H)；4.06-4.26(m，2H)；4.34-4.42(m，1H)；6.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.31(s，1H)c)(4R，10aR)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚类似于实施例12e)，标题化合物通过在三氟乙酸存在下用硼氢化钠还原而从(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯获得。通过硅胶层析分出非对映体产物。极性较大的化合物是反式构型。相关立体化学基于质子NMR谱和rf.值确定。MSM+H＝217.3
b)(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，m/e＝255.1([M-Cl]+)，根据实施例12d)的一般方法从(R)-6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生产，并以HCl盐沉淀出来。白色固体。
c)(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝257.0([M+H]+)，根据实施例12e)的一般方法从(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐制备。浅褐色油状物。
d)(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.04mMol)在氩气氛中被溶于N，N-二甲基甲酰胺。加入四(三苯膦)钯(0.45g，0.4mMol)和碳酸钾(1.56g，12.11mMol)。混合物在室温搅拌5分钟，然后加入三甲基环硼氧烷(0.55ml，4.04mMol)。混合物在110℃加热过夜，冷却至室温并用celite过滤，用四氢呋喃洗涤。将溶剂蒸发至干，残余物通过硅胶层析纯化(1∶1至3∶1乙酸乙酯/甲苯洗脱剂)给出标题化合物灰白色固体，(300mg，32％)；ISP-MS233.1(M+H+)e)(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物根据实施例25f)的一般方法从(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(106mg)制备，接着转化为盐酸盐(乙酸乙酯/HCl)。(产率23mg，32％)，浅褐色固体，ISP MS221.3(M+H+)
b)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯标题化合物，m.p.101-102℃，根据实施例81b)的一般方法从(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯制备。
c)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝302.0，300.0([M+H]+)，根据实施例81c和d)的一般方法从(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制备。
d)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物，ISP-MSm/e＝383.2([M+H]+)和m.p.116-118℃，根据实施例81e和f)的一般方法从5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，m.p.232℃，根据实施例81g)的一般方法从(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。
f)(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝287.1，285.0([M+H]+)，根据实施例81h)的一般方法从(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备，并通过硅胶层析从其非对映体分出。
b)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺盐酸盐标题化合物根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。黄色固体。M.p.97℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-36.8。
b)(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝221.2([M-Cl]+)根据实施例12e)的一般方法从(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备；盐酸盐。浅黄色固体。
b)(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝233.2([M+H]+)，根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。浅黄色油状物。
b)(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝277.3([M+H]+)，根据实施例78c)的一般方法从(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制备。浅黄色油状物。实施例95(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐a)(2-溴-3-甲基-苯基)-肼标题化合物，ISP-MSm/e＝184和186.1(M-NH3)，根据实施例25a)的一般方法从2-溴-3-甲基苯胺制备。
b)2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝299.3和301.3(M+H+)，根据实施例25b)的一般方法从(2-溴-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制备。
c)7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，EI-MSm/e＝281.0和283.1(M)，根据实施例25c)的一般方法从2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯制备。
d)(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯标题化合物，ISP-MSm/e＝439.1和441.3(M+)，根据实施例12b)的一般方法从7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制备。
e)(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮标题化合物，ISP-MSm/e＝291.2和293.2(M+)，根据实施例12c)的一般方法从(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制备。
f)(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚标题化合物，ISP-MSm/e＝277.1和279.1(M+H+)根据实施例12d)的一般方法从(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制备。
g)(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚盐酸盐标题化合物，ISP-MSm/e＝281.2和283.2(M+)根据实施例12e)的一般方法从(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚制备。实施例96和97(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇a)(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯标题化合物从(R)-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯通过实施例12a)所述的一般方法制备。通过硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到粘稠的无色油状物。MSm/e＝396.1(M+)。αD20＝+8.26b)(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮往0.700g 6-(三氟甲基)吲哚-2-羧酸乙酯在7ml DMF中的溶液加入0.13g氢化钠55％在油中的分散物，混合物在室温搅拌30分钟。往产生的溶液中加入1.30g(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯，混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物分配在10％柠檬酸和二氯甲烷之间，有机相通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱。将产物(1.15g)溶于11ml TFA，在0℃搅拌45分钟。蒸发溶剂，残余物溶于10ml甲醇。往产生的溶液中加入1.00g碳酸钾，混合物在室温搅拌3小时。反应混合物通过硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，给出0.36g标题化合物(m.p.143-144℃)和0.117g其脱甲硅烷基化的类似物(m.p.184-185℃)c)(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇往0.240g(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在3ml THF中的溶液加入1.2ml 1M氢化铝锂的THF溶液。混合物被加热回流1小时。反应混合物被冷却至室温，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。分开各相，有机相通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝190∶10∶1洗脱，给出0.11g标题化合物白色晶体(m.p.126-127)。
d)(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇标题化合物从(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇通过实施例12e)所述的一般工艺，通过用硼氢化钠在三氟乙酸中还原而获得。通过硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝90∶10∶1分出其非对映体产物。极性较大的化合物是反式构型。
(4S，10aS)-异构体浅黄色胶状物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
(4S，10aR)-异构体浅黄色胶状物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
权利要求
1.式I化合物和其药用盐，溶剂化物和酯 其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，杂环基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选地被烷基取代的5-至7-员碳环；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烷氧基烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，R7不是氢；R8是氢，烷基或环烷基；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，环烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或杂环基；R5是氢，烷基或环烷基；R6是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氢，烷基或环烷基，当R6是氢，烷基，环烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基时，则R7不是氢；R8是氢；A是杂环基，环烷酰基或被羟基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的环烷基；n是0，1，2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和氰基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R1，R2，R3和R4中的一个或两个独立地选自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的为氢。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，其中R5是氢。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中R6是氢，羟基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，或-(CH2)n-A。
7.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中R6是氢。
8.根据权利要求1至6任意一项的化合物，其中A是噁唑烷酮，环丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。
9.根据权利要求1至8的化合物，其中A是2-噁唑烷-2-酮或环丁酮-2-基。
10.根据权利要求1至9的化合物，其中n是0或1。
11.根据权利要求1至10的化合物，其中R7是氢或烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R7是甲基和乙基。
13.根据权利要求1至12的化合物，其中R8是氢。
14.根据权利要求1至13任意一项的化合物，选自(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至14任意一项的化合物。
16.权利要求1至14的式(I)化合物在制备含有如权利要求1至14定义的式(I)化合物，用于治疗中枢神经系统疾病，中枢神经系统损伤，心血管疾病，胃肠道疾病，尿崩症，II型糖尿病，和睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
17.根据权利要求6的用途，其中中枢神经系统疾病选自抑郁，非典型抑郁，双相性精神障碍，焦虑病，强迫观念与行为疾病，社会恐怖症或恐慌症，睡眠失调，性机能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或其他疼痛有关的病症，升高的颅内压力，癫痫，人格障碍，与年龄有关的行为疾病，与痴呆有关的行为疾病，器质性精神障碍，儿童期精神障碍，攻击力，与年龄有关的记忆障碍，慢性疲乏综合征，药物和酒精上癮，肥胖，易饿病，神经性厌食或经前期紧张。
18.根据权利要求16的用途，其中中枢神经系统损伤是外伤，中风，神经变性疾病或毒性或传染性CNS疾病。
19.根据权利要求18的用途，其中毒性或传染性CNS疾病是脑炎或髓膜炎。
20.根据权利要求16的用途，其中心血管疾病是血栓形成。
21.根据权利要求16的用途，其中胃肠道病症是胃肠道运动机能障碍。
22.权利要求1至14任意一项的式I化合物在制备用于治疗肥胖症，包含如权利要求1至14任意一项定义的化合物的药物中的用途。
23.治疗权利要求16至22所给出的任意疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物。
24.根据权利要求16至23任意一项的方法或用途，其中所说的治疗是预防性治疗。
25.一种制备如权利要求1至14任意一项的化合物的方法，包括任一下列步骤a)通过式C化合物在还原剂存在下反应制备式D1的化合物； 或b)通过式D1化合物在还原剂存在下反应制备式E1的化合物； 或c)通过式J2化合物脱保护制备式D2化合物； 或d)通过式D2化合物在还原剂存在下反应制备式IA的化合物； 或e)通过式M的混合物在还原剂存在下反应制备式IB化合物； 或f)通过式IA化合物在烷基化剂或酰化剂存在下反应制备式I化合物，其中酰化后接着是还原步骤； 或g)通过式B化合物在式(II)化合物存在下反应，制备式I化合物； 或h)通过式F2的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物； 或i)通过式H的化合物在如上定义的式(II)化合物存在下反应制备式I化合物； 其中R1至R8如权利要求1定义，Ra是烷基，Rb是烷基，而PG指保护基，PG’是氢或OH-保护基。
26.一种药物组合物，包含如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物和药用载体或赋形剂。
27.制造权利要求26的组合物的方法，包括如权利要求1至14任意一项定义的式(I)化合物与药用载体或赋形剂混合。
28.对需要这种治疗的人治疗肥胖症的方法，包括对人施用有效量的如权利要求1至14任意一项的式(I)化合物和治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
29.根据权利要求28的方法，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
30.根据权利要求28和29的方法，用于同时，分开或顺序给药。
31.根据权利要求1至14任意一项的化合物在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途，该患者也接受脂肪酶抑制剂的治疗。
32.根据权利要求31的用途，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
33.根据权利要求26的药物组合物，进一步包含治疗有效量的脂肪酶抑制剂。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中脂肪酶抑制剂是orlistat。
35.如前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐，溶剂化物和酯，其中R
文档编号A61K31/337GK1452622SQ01815226
公开日2003年10月29日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年7月31日
发明者乔纳森·马克·本特利, 保罗·哈巴森, 梅尔·米勒, 汉斯·里希特, 斯蒂芬·勒韦尔, 帕特里齐奥·马太, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 韦尔纳利斯研究有限公司
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