作为神经激肽－1受体拮抗剂的4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
专利名称：作为神经激肽－1受体拮抗剂的4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基，或下列基团c) d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6，或-(CH2)m-S(O)2R6，
l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中所述的低级烷基、环烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-，任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
式I的化合物及其盐的特征在于有价值的治疗性质。业已惊奇地发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然十一肽，属于肽的速激肽家族，后者这样命名是因为其对血管外平滑肌组织的快速收缩作用。P物质的受体是G蛋白偶联受体超家族的一员。
P物质的神经肽受体(NK-1)是广泛分布在整个哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中并且参与调节多种不同的生物学过程。哺乳动物的速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠道疾病)以及催吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。
“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)评述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的减弱、心血管病变、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管超反应性和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、肠道炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼损伤和眼炎性疾病中有效性的证据。
此外，目前正在开发神经激肽1受体拮抗剂用于治疗许多与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理障碍。P物质参与其中的病症的实例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可以用于治疗晕动病和治疗诱导的呕吐。
此外，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用选择性神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂诱导的呕吐。
此外，美国专利号5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫性(psychoimmunologic)障碍或心身障碍的方法。
此外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的应用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
式I的化合物也可以以其前药的形式使用。实例是酯、N-氧化物、磷酸酯、glycoamide esters、甘油酯缀合物等。所述的前药可以增加本发明的化合物在吸收作用、分布的药代动力学和向脑转运方面的价值。
本发明的目的在于式I的化合物及其可药用盐、上述化合物的制备方法、含有它们的药物和其制造以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是上述类型的疾病和障碍中或在制备相应药物中的用途。
在此所用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语″环烷基″代表含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语″卤素″代表氯、碘、氟和溴。
术语″低级烷氧基″代表其中烷基基团的定义如上且通过氧原子连接的基团。
术语“含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基”代表，例如下列基团吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氢吡啶基、异噁唑基或呋喃基。
术语“5或6元饱和环状叔胺基团”代表，例如，吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧代等。
术语″芳基″代表单环芳族烃基或其中至少一个环是芳族的双环或三环环系，优选苯基、苄基或萘基环。
术语″可药用酸加成盐″包括与无机和有机酸的盐，所述酸为例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍在内的那些疾病，例如通过NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁性障碍或呕吐。一种主要抑郁发作被定义为在至少两周的期间中的绝大多数天内并且几乎是每天，出现抑郁心境或对所有，或者几乎全部活动失去兴趣或快感。
优选这样的式I的化合物，其中X是-C(O)N(CH3)-并且-(R4)n是3，5-二-CF3。这组优选化合物的实例是那些，其中R3/R3’同时是氢且R2是甲基，例如下列化合物N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
进一步优选这样的式I的化合物，其中X是-N(CH3)C(O)-且-(R4)n是3，5-二-CF3。这组优选化合物的实例是那些，其中R3/R3’同时是甲基且R2是甲基，例如下列化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
这组优选化合物还有那些，其中R3/R3’同时是甲基且R2是氯，例如下列化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式I的本发明化合物及其可药用盐可通过所属领域的已知方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)将下式II的化合物 与式III的化合物 反应得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有以上给出的含义，或
b)将下式IV的化合物 与下式V的化合物反应 得到下式Ib的化合物 c)还原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物
其中取代基的定义如上所述，或d)将下式VI的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定义如上所述，或e)将下式VIII的化合物 与下式VII的化合物反应
得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定义如上所述，或f)还原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定义如上所述，或如果需要，将所得的化合物转化为可药用酸加成盐。
此外，取代基R1可以在上述定义的范围内加以修饰，例如如下式I-2、I-4、I-5、I-7、I-8、I-10、I-11、I-12、I-13或I-14的化合物，方式是-使下式I-1的化合物
与式R1’H的化合物反应得到下式I-2的化合物 其中取代基如上所述，或-使下式I-3的化合物 与式R6-Z的化合物反应得到下式I-4的化合物 Z＝Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3且其中其余的取代基如上所述，或
-使下式I-6的化合物 与R1’-Br或R1’-I反应得到下式I-5的化合物 其中取代基如上所述，或-氢化下式I-5的化合物 得到下式I-7或I-8的化合物 或
其中取代基如上所述，或-使下式I-9的化合物 与HNR′R″反应得到下式I-10的化合物 其中取代基如上所述，或-使式I-9的化合物与LiBH4反应得到下式I-11的化合物 和如果需要，得到化合物I-12
其中取代基如上所述，或-使式I-11的化合物与R6-SH反应得到下式的化合物 或 其中取代基如上所述。
按照方法变体a)将DIPEA(N-乙基二异丙基-胺)加入到式II的化合物和式III的化合物在二氯甲烷中的混合物内并在25-40℃的室温下搅拌该混合物。纯化后以良好收率分离出式Ia的期望化合物。
方法变体b)描述了式IV的化合物与式V的化合物生成式Ib的化合物的反应。该反应以常规方式进行，例如在溶剂中，如甲苯和三乙胺的混合物中进行。将该混合物回流约1小时。
按照方法变体c)式Ib的化合物被还原为式Ic的化合物。这个反应使用还原剂，例如LiAlH4或BH3·THF，以常规方式进行。
方法变体d)描述了式VI的化合物与式VII的化合物生成式Ib的化合物的反应。通过用KHMDS(六甲基二硅氮化钾)使式VI的化合物脱质子化且随后加入式VII的化合物来实现该反应。适当的溶剂是四氢呋喃。该反应在室温下进行。
按照方法变体e)制备式Id的化合物。该反应通过用NaH使式VIII的化合物脱质子化且随后加入式VII的化合物来实现。这个反应以常规方式进行。
方法变体f)描述了另一种制备式I的化合物的方法。以常规方式，例如用LiAlH4或BH3·THF将式Ia的化合物还原为式Ie的化合物。
盐的生成是在室温下按照本身已知的且所属领域任何技术人员熟知的方法进行的。不但可以考虑与无机酸的盐，而且可以考虑与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是所述盐的实例。
下列方案1-18更加详细地描述了式I的化合物的制备方法。这些反应在下列方案中所述的条件下以常规方式进行。起始原料是已知化合物或可以按照所属领域的已知方法制备。
在下列方案中使用缩写PivCl 新戊酰氯THF 四氢呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二异丙胺KHMDS 六甲基二硅氮化钾LDA 二异丙基氨化锂DPPA 苯基磷酰迭氮EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐MCPBA 间氯过苯甲酸反应方案1 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案2 取代基具有上面给出的含义。R1’可以与R1中所定义的相同，但氯除外。
方案3 取代基具有上面给出的含义。R1’可以与R1中所定义的相同，但氯除外。
方案4 条件 或 或R1-SnBu3或R6-SH或R6-OHY＝OH，OR，和O(CR′R″)qO，R是氢或低级烷基，R1和R6如上所述，R′，R″＝H，CH3q＝2，3，或CO，HO(CH2)mR5或H(C≡C)mR1’和催化剂(Pd，Ni，Cu)，m，R5和R1’如上所述，或1)RMgCl或RMgBr或RMgI或R2Mg，其中R是低级烷基；2) R5如上所述；其余取代基如上所述。
方案5 取代基如上所述。
方案6 取代基如上所述。
方案7 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案8 Y可以是R1’定义中m)下描述的5或6元杂芳基上的取代基R1是具有取代的m)的R1R1’是R1定义中的未取代的m)方案9 R1’＝芳基或杂芳基方案10 方案8、9和10中的取代基如上所述。
方案11 方案12 方案13
方案14 取代基具有上面给出的含义。
方案15 取代基具有上面给出的含义。
方案16 取代基具有上面给出的含义。
方案17 取代基具有上面给出的含义。
方案18 取代基具有上面给出的含义。
如上所述，式I的化合物和其可药用加成盐具有有价值的药理学性质。现已发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
本发明化合物按照下面给出的试验进行研究。
试验化合物对NK1受体的亲和力是在人NK1受体上于用人NK1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射性标记的CHO细胞中进行评估的。结合试验在HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行，该缓冲液内含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/试管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7个浓度的化合物来测定置换曲线。试管在室温下温育60分钟，此后试管的内容物在真空下迅速用经过PEI(0.3％)预浸泡60分钟的GF/C滤膜过滤，用2×2ml的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)冲洗。通过闪烁计数测定保留在滤膜上的放射性。所有试验均一式三份地在至少两个独立实验中进行。
优选化合物对NK-1受体的亲和力表示为pKi，对于所述化合物在8.50-9.50的范围内。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经胃肠外途径(例如注射溶液的形式)实施。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以作为这样的赋形剂用于例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
对于软明胶胶囊，适宜的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
制备溶液和糖浆剂的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂是例如天然和硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然应当符合各种具体情况中的个体需要。通常，在口服给药的情况中约10-1000mg通式I的化合物/人的日剂量应当是适宜的，但在必要时可以超过上述上限。
下列实施例举例说明但不限定本发明。所有温度均为摄氏度。实施例39、54、65、81、83、92、108、109、117和118的化合物不在本发明式I的范围内。
实施例1N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)6-氯-N-甲基-烟酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯烟酸中加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯。在回流下加热该混合物2小时后蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性褐色残余物溶于250ml二氯甲烷。用甲胺气在0℃下处理该溶液直至不再观察到放热反应。所得混悬液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分离各层且水层用三份300ml的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到53.2g(98％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)的氯化邻甲苯基镁在四氢呋喃中的1M溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。将该混合物再次冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氢呋喃中的溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌15分钟。加入30ml 2N氢氧化钠水溶液后用1l乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层且有机层用4份250-ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)260(M+，11).M.p.91-93℃。
c)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯将8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后将该混合物溶于二氯甲烷并用2份的0.1M盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩得到10.7g的粗产物。快速柱色谱得到6.28g(48.0％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)411(M+H+，100)。
d)4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氢呋喃中的溶液内加入20ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(20mmol)。30分钟后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。使该反应混合物升至室温过夜。加入水和1M氢氧化钠水溶液后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到6.89g(70.8％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
e)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向6.60g(104mmol)4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和8.40ml(207mmol)甲醇在50ml乙酸乙酯中的溶液内滴加14.7ml(207mmol)乙酰氯。4小时后该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M氢氧化钠溶液处理。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到5.36g的粗产物。快速柱色谱得到4.86g(87.4％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)537(M+H+，100)。
f)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-溴乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺10℃下连续向0.30g(0.56mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.055ml(0.62mmol)溴代乙酰溴和4ml的2M碳酸钠水溶液。2小时后该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到0.36g的粗产物。快速柱色谱得到0.26g(69％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)657(M+H+，100，1Br)。
g)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将0.12g(0.18mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-溴乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、1.2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和0.2ml半饱和碳酸氢钠水溶液的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温和用水稀释后该混合物用5份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩且在70℃真空(0.5mbar)中干燥。快速柱色谱得到71mg(64％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
实施例2N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向10.0g(38.4mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在190ml四氢呋喃中的溶液内加入46ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(46mmol)。30分钟后，将8.5ml(46mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴滴加到所得混悬液中。加料完毕后撤去冰-水冷却浴且使该反应混合物升至室温。2小时后用水终止该反应。混合物用1M盐酸水溶液调至pH3并搅拌10分钟。用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH8，随后浓缩除去四氢呋喃。含水残余物用4份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到21.4g的粗产物。柱色谱得到18.4g(98.5％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)485([M-H]+，2)。
实施例3N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)(RS)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯将1.00g(2.05mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.44ml(4.1mmol)氰基乙酸乙酯和0.46g(4.1mmol)叔丁醇钾在2ml二甲基亚砜中的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后加入10ml的半浓缩氯化铵水溶液。该混合物用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用2份水萃取，用硫酸钠干燥并浓缩得到1.2g的粗产物。快速色谱得到0.681g(58.8％)的标题化合物，其为黄色泡沫状物。
MS m/e(％)563(M+，80)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将650mg(1.15mmol)(RS)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯和0.20g(4.6mmol)氯化锂在湿的二甲基亚砜中的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却后将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和水溶液中。分离各层且水层用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用2份的水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到595mg的粗产物。快速色谱得到396mg(69.9％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)492(M+H+，100)。
实施例4N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺室温下向1.00g(2.05mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在10ml 2-丁酮中的溶液内加入1.1g(7.2mmol)碘化钠和0.28ml(2.1mmol)氢碘酸(57％在水中)。该混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温后该混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到1.5g的粗产物。快速柱色谱得到1.11g(93.6％)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例54-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺通过三个冷冻-融化循环使100mg(0.173mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、21mg(0.17mmol)4-吡啶基硼酸、5ml二甲氧基乙烷和5ml的2M碳酸钠水溶液的混合物脱氧。加入20mg(0.017mmol)四(三苯基膦)钯(0)后，该反应混合物在90℃下搅拌60小时。冷却至室温后用水稀释且用3份的乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。柱色谱得到59mg(64％)的标题化合物，其为黄色固体。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
实施例65-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯通过三个冷冻-融化循环使690mg(1.19mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.33ml(2.4mmol)三乙胺和1.9ml(48mmol)甲醇在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液脱氧。将气球中的一氧化碳充入烧瓶内，随后加入31mg(0.12mmol)三苯基膦和23mg(0.102mmol)乙酸钯(II)。将该反应混合物在一氧化碳气氛下室温搅拌60小时。该混合物用水稀释并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到407mg(66.8％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)511(M+H+，100)。
实施例7N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺向9mg(4mmol)硼氢化锂在0.5ml乙醚中的溶液内加入346mg(0.678mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯在0.6ml甲苯中的溶液。将该混合物逐渐加热至100℃，由此蒸馏除去乙醚。100℃下加热2小时后，浓缩所得的混悬液。该残余物用5ml的1M盐酸水溶液处理5分钟，用碳酸钾碱化后用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到240mg(73.4％)的标题化合物，其为浅褐色油状物。
MS m/e(％)481(M-H+，6)。
实施例82-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在10分钟内，向20g(126mmol)的2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液内滴加27ml(315mmol)吗啉。再回流该反应混合物2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将该残余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有机相用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤，经干燥(硫酸镁)和蒸发得到27.3g(定量)的标题化合物，其为黄色固体。
M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在600ml甲醇中的溶液内加入2.5g的10％活性炭载钯。氢化该反应混合物(室温至约45℃，1bar)直至吸收了理论量的氢(约3小时)。过滤除去催化剂并用100ml份的甲醇洗涤2次。真空中蒸发滤液得到22.6g的紫色油状物，通过薄层色谱分析其含有约95％的期望的苯胺衍生物。
将此粗产物溶于240ml四氢呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷却至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持续搅拌同时在10分钟内滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。随后，在真空中除去溶剂且将残余物悬浮在200ml 1N碳酸氢钠溶液中。该产物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重结晶得到28.6g(86％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺使氩气下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-78℃。1小时内，滴加202ml(324mmol)的正丁基锂在己烷中的1.6N溶液。使该反应混合物升温至-35℃过夜。再次冷却至-78℃，在15分钟内滴加溶解在60ml四氢呋喃中的37g(146mmol)碘。用冰浴替换干冰浴并当该反应混合物达到0℃时在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物于250ml水中的溶液。随后，加入1000ml乙醚并分离有机层。水层用500ml二氯甲烷萃取2次且将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到15.6g(37％)的标题化合物，其为浅褐色油状物，该油状物在室温下放置后结晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在氩气下80℃加热12小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用50ml盐水洗涤，之后干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化得到3.23g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N盐酸溶液和5ml 1-丙醇中的混悬液加热至90-95℃过夜。使该反应混合物冷却至室温，用20ml份的乙醚洗涤3次并经硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释并通过加入28％氢氧化钠溶液在冰冷却下调至pH7-8。产物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到2.31g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加热2小时。蒸发该反应混合物并在真空中干燥30分钟。将残余的油溶于5ml四氢呋喃并在冰冷却下滴加到存在于20ml四氢呋喃中的630mg(16.6mmol)氢化锂铝内。室温下搅拌该反应混合物1小时，再次冷却至0℃且通过加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液达到pH10。该溶液经硅藻土过滤，蒸发和通过快速色谱纯化得到1.56g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在冰浴中冷却1.46g(5.15mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液并滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。该反应混合物升温至35-40℃共3小时，再次冷却至室温并与25ml饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。分离有机层且水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过快速色谱纯化得到2.9g(定量)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.131-132℃h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺1.0g(1.76mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺、100mg(0.48mmol)氯化钌(III)水合物、832mg(3.87mmol)高碘酸钠、3.5ml四氯化碳、3.5ml乙腈和5.3ml水的混合物在室温下搅拌4天。加入二氯甲烷，分离有机层，用亚硫酸氢钠溶液洗涤并经硅藻土过滤。向滤液中加入10ml 1N氢氧化钾溶液和20ml甲醇。40℃下加热该混合物1小时后，真空中除去溶剂和残余物通过快速色谱纯化得到352mg(37％)的标题化合物，其为浅褐色泡沫状物。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺冰冷条件下向500mg(0.93mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液内加入240mg(0.97mmol)的3-氯过苯甲酸(约70％)在5ml二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌2小时后，该反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤2次，干燥(硫酸钠)并蒸发。将此粗材料悬浮在二氯甲烷和己烷的混合物中，过滤和真空中干燥得到345mg(62％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)556(M+H+，100)。
实施例92-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺的方法，用2-氯苯基硼酸代替步骤d)中的邻甲苯基硼酸，得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色泡沫状物。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
实施例102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺向1.2g(7.12mmol)氧化钌(IV)水合物在50ml四氯化碳和50ml水的混合物中的冰冷悬浮液内加入9.0g(42mmol)高碘酸钠。搅拌30分钟后分离有机层，并且水层用10ml份的四氯化碳萃取2次。合并的有机层经硅藻土过滤，冷却至0℃后缓慢加入到2.0g(3.54mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在20ml四氯化碳中的冰冷溶液内。0℃下将该混合物再搅拌15分钟，经硅藻土过滤并蒸发。残余物通过快速色谱纯化得到704mg(34％)的标题化合物，其为无色泡沫状物。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
实施例112-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文所述的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺的制备方法获得收率相当的本标题化合物，其为浅褐色油状物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
实施例12乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯a)N2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二胺按照上述甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺的合成方法制得本标题化合物。
MS m/e(％)304(M+H+，100)。
b)苄基-(5-甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯0℃下向2.03g(6.7mmol)N2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二胺在100ml二氯甲烷和40ml N-乙基二异丙胺中的溶液内滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸苄酯在50ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌2小时后，该反应混合物用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤后干燥(硫酸镁)并蒸发。对残余物进行色谱得到2.36g(80％)的标题化合物，其为浅褐色结晶.
M.p.110-112℃MS m/e(％)438(M+H+，100)。
c)苄基-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯0℃下向1.075g(2.5mmol)苄基-(5-甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯在10ml二氯甲烷和1ml N-乙基二异丙胺中的溶液内滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，并且室温下搅拌该混合物3小时。溶液用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤后干燥(硫酸镁)并蒸发。对残余物进行色谱得到1.15g(62％)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)720(M+H+，100)。
d)N-(6-苄基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺向973mg(1.35mmol)苄基-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯在13ml甲醇和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入40mg 10％活性炭载钯且使该混合物氢化(室温，1bar)1小时。过滤结晶并蒸发滤液得到795mg(定量)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)586(M+H+，100)。
e)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺将750mg(1.28mmol)N-(6-苄基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在25ml的5N盐酸的乙醇溶液中的溶液蒸发至干且将该残余物溶于30ml甲醇，并且在60mg 10％活性炭载钯的存在下氢化(室温，10bar)20小时。过滤晶体和蒸发溶剂后，将残余物溶于30ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次并干燥(硫酸镁)。蒸发溶液得到514mg(81％)的标题化合物，其为浅褐色结晶。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
f)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液内加入27mg(0.21mmol)N-乙基二异丙胺和30mg(0.21mmol)乙酰氧基乙酰氯。搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化得到62mg(52％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)618(M+Na+，19)，596(M+H+，100)。
实施例132-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向30mg(0.05mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯在2ml四氢呋喃中的溶液内加入2ml 1N氢氧化钠溶液。搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯，分离水相并干燥有机层(硫酸钠)。蒸发后残余物通过快速色谱纯化得到15mg(54％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)576(M+Na+，19)，554(M+H+，100)。
实施例142-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温和氩气下向70mg(0.12mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯在4ml四氢呋喃中的溶液内滴加0.13ml(0.12mmol)的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液。室温下继续搅拌1小时并加入17mg(0.12mmol)碘代甲烷。搅拌过夜后，加入饱和氯化铵溶液，水层用乙醚萃取。乙醚层用硫酸钠干燥，蒸发，并且残余物通过快速色谱纯化得到12mg(18％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)590(M+Na+，31)，568(M+H+，100)。
实施例152-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml吡啶中的溶液内加入54mg(0.50mmol)三甲基氯硅烷。搅拌15分钟后，搅拌下将该混合物缓慢加入到155mg(1.0mmol)琥珀酰氯中并持续搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化得到29mg(25％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)600(M+Na+，16)，578(M+H+，100)。
实施例16环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺0℃下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液内加入29mg(0.21mmol)N-乙基二异丙胺和46mg(0.44mmol)环丙烷甲酰氯。室温下搅拌过夜后，真空中除去溶剂且残余物通过快速色谱纯化得到80mg(63％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)654(M+Na+，30)，632(M+H+，100)。
实施例174-邻甲苯基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸获得收率相当的本标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
实施例18N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用2-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸获得收率99％的本标题化合物，其为浅褐色固体。。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例19N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用3-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅黄色粘性油状物，收率为81％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例20N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用4-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为90％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例21N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.17ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.17mmol)中的1M溶液。使温度升高至室温过夜。加入水和1M的盐酸水溶液。5分钟后加入1M氢氧化钠水溶液中和混合物并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到67mg(86％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例22N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到收率相当的本标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例23N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.43ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.43mmol)中的1M溶液。撤去冷却浴且该混合物在35℃下搅拌过夜。加入水和1M盐酸水溶液。5分钟后该混合物通过加入1M氢氧化钠水溶液中和且用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到63mg(81％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例242-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)5-溴-2-氯-吡啶0℃下向15.0g(75.8mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶在90ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内缓慢加入21.2ml(227mol)磷酰氯。加料完毕后，将该反应混合物在30分钟内加热至110℃。在此温度下该反应开始放热。部分撤去加热浴以使内部温度不超过120℃。当内部温度开始下降时恢复加热，使该反应混合物保持在100-110℃的内部温度下共18小时。冷却至室温后，将回流冷凝器更换为克莱森冷凝器，并且通过在40-50℃(1-10mbar)下真空蒸馏得到本标题化合物与N，N-二甲基甲酰胺的混合物。蒸馏物用环己烷稀释且用2份水洗涤。合并的水层用环己烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到11.0g(76％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e，同位素簇(％)191(M+，75)，193(100)，195(24).
b)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶-78℃氩气下15分钟内向12ml(83mmol)二异丙胺在80ml干燥四氢呋喃中的溶液内加入52ml的正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，83mmol)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟。以一定速度加入15.2g(79.0mmol)5-溴-2-氯-吡啶在160ml干燥四氢呋喃中的溶液使内部温度不超过-70℃。加料完毕后，将该反应混合物在-78℃下搅拌5小时。以一定速度加入24g(95mmol)碘在160ml干燥四氢呋喃中的溶液使内部温度不超过-70℃，在-78℃下将该反应混合物再搅拌30分钟，令该反应混合物升温至-10℃且用120ml的硫代硫酸钠水溶液(1M，120mmol)处理。分离各层且水层用2份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氢氧化铵溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物溶于热的庚烷中并放置过夜。过滤沉淀且在真空中干燥得到19.3g(77％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)318(M+，100)。
c)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶通过三个冷冻-融化循环使10.8g(33.9mmol)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶、5.84g(37.3mmol)2-氯苯基硼酸、200ml二甲氧基乙烷和50ml的2M碳酸钠水溶液的混合物脱氧。加入381mg(1.70mmol)乙酸钯(II)和917mg(3.39mmol)三苯基膦后，将该反应混合物在90℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用水稀释且用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到7.74g(75％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e，同位素簇(％)301(M+，60)，303(100)，305(45)。
d)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸乙酯在-100℃氩气下向2.00g(6.60mmol)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶在66ml四氢呋喃中的溶液内滴加4.3ml的正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，6.9mmol)。薄层色谱证明5分钟后溴-锂交换完全。加入0.71ml(7.3mmol)氯甲酸乙酯后，令该反应混合物缓慢升温至-78℃且在该温度下搅拌1小时。使该反应混合物升至室温过夜。用少量的水淬灭后，用叔丁基甲基醚稀释且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到1.66g(85％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)295(M+，97)，250([M-OEt]+，100)。
e)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸将3.20g(10.8mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸乙酯、50ml二噁烷和50ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌17小时。用水稀释后，用2份的叔丁基甲基醚洗涤。合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层用2M盐酸水溶液酸化至pH2且用4份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到2.90g(100％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS(ISN)m/e(％)266([M-(H+)]-，100)。
f)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯650mg(2.42mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸、0.54ml(2.42mmol)二苯基磷酰迭氮、0.34ml(2.42mmol)三乙胺和8ml叔丁醇的混合物回流加热1小时。冷却至室温，随后在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到695mg(85％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)339(M+H+，76)。
g)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯室温下向1.21g(3.57mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在35ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.18g(3.7mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)。30分钟后加入0.25ml(3.9mmol)碘代甲烷，并且将反应混合物搅拌1小时。淬灭后用叔丁基甲基醚萃取。有机层用2份的水洗涤，并且合并的水层用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到1.26g(100％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)353(M+H+，92)。
h)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺1.26g(3.55mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和3.34ml(42.8mmol)三氟乙酸在11ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2小时。加入2M碳酸钠水溶液后，用2份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到0.89g(99％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)253(M+H+，100)。
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温和氩气氛下向180mg(0.711mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺在7ml干燥四氢呋喃中的溶液内加入0.86ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的0.91M溶液(0.78mmol)。45分钟后加入295mg(0.924mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用水终止，随后用叔丁基甲基醚稀释且用2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤。合并的水层用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到254mg(67％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例252-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在一个密封管内将250mg(0.467mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)、250mg(1.64mmol)碘化钠和0.12ml(0.99mmol)氢碘酸(57％在水中)在5ml 3-甲基-2-丁酮中的混合物在80℃下加热5小时。冷却至室温后，该混合物用叔丁基甲基醚稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。快速柱色谱得到218mg(48％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
实施例262-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)中用邻甲苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)514(M+，5)。
实施例272-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例26)代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为58％。
MS m/e(％)606(M+，13)。
实施例282-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸来制备本标题化合物。
实施例292-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可制备本标题化合物。
实施例302-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)中用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)519(M+H+，100)。
实施例312-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例30)代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可制备本标题化合物。
实施例32N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺0℃下向300mg(1.12mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))在12ml二氯甲烷中的溶液内加入0.15ml(1.7mmol)草酰氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌1小时。将该反应混合物在真空中浓缩。将残余物重新溶解在6ml二氯甲烷中，并在0℃下滴加至432mg(1.68mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺、0.39ml(2.2mmol)N-乙基二异丙胺和7mg(0.06mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在6ml二氯甲烷中的溶液内。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释且用2份的1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用2份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。合并的碱性水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到475mg(84％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)507(M+H+，100)。
实施例33N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色无定形块，收率为21％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
实施例34N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺a)6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酸按照上述制备6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))的方法、但在步骤c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为灰白色固体。
MS(ISN)m/e(％)264([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为92％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
实施例35N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例34)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为黄色粘性油状物，收率为50％。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
实施例36N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺a)6-氯-4-(4-氟-苯基)-烟酸按照上述制备6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))的方法、但在步骤c)用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色固体。
MS(ISN)m/e(％)250([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-苯基)-烟酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为98％。
MS m/e(％)491(M+H+，100)。
实施例37N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(4-氟-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例36)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺可制备本标题化合物。
实施例386-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为49％。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
实施例39(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺50mg(0.087mmol)6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例38)、7mg(0.2mmol)硼氢化钠(在1ml乙醇中)和少量的四氢呋喃的混合物在室温下搅拌2小时。该反应通过加入水、随后加入1N盐酸水溶液终止。该混合物用碳酸钠碱化且用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到48mg(96％)的标题化合物，其为微黄色固体。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例40N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为83％。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
实施例415-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅橙色固体，收率为61％。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
实施例424-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺258mg(0.407mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(实施例41)和0.26ml(3.2mmol)三氟乙酸在2ml二氯甲烷中的溶液回流加热4小时。冷却至室温后，该混合物用二氯甲烷稀释且用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到135mg(62％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
实施例431′-环丙基甲基-4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺将60mg(0.11mmol)4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例42)、0.011ml(0.11mmol)(溴甲基)环丙烷和19mg(0.14mmol)碳酸钾在1.5ml乙腈中的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到28mg(42％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
实施例444-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯将200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、95mg(0.52mmol)4-甲氧基羰基苯基硼酸和155mg(0.692mmol)磷酸钾在4ml二噁烷中的混合物通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入9.5mg(0.010mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.0025ml(0.02mmol)亚磷酸三甲酯后，将该反应混合物在95℃下搅拌5小时。冷却至室温后用叔丁基甲基醚稀释，用Decalite过滤，并在真空中蒸发溶剂。柱色谱得到50mg(25％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)587(M+H+，100)。
实施例45N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)的方法、用4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例44)代替5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为41％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例462′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺a)4-碘-2-甲基-吡啶按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用4-氯-2-甲基-吡啶代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为红褐色固体，收率为84％。
MS m/e(％)219(M+，100)。
b)2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺将300mg(1.37mmol)4-碘-2-甲基-吡啶、383mg(1.51mmol)双(频哪酸根合)二硼和403mg(4.11mmol)乙酸钾在8.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入112mg(0.137mmol)二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物后，将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温，随后加入4ml的2M碳酸钠水溶液、396mg(0.685mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和56mg(0.068mmol)二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将该反应混合物再次加热至80℃持继1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在高真空中50℃下干燥并进行快速柱色谱得到292mg(78％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)544(M+H+，100)。
实施例474-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺按照上述制备2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例46)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺(实施例33)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色无定形块，收率为42％。
MS m/e(％)564(M+H+，100)。
实施例482-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例46)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为31％。
MS m/e(％)592(M+H+，100)。
实施例495-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为橙色粘性油状物，收率为64％。
MS m/e(％)662(M+H+，100)。
实施例502-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用4-氰基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为67％。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
实施例512-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合，其为浅褐色固体，收率为45％。
MS m/e(％)575(M+H+，100)。
实施例522-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3，4-二氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为85％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
实施例53N-[6-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为59％。
MS m/e(％)605(M+H+，100)。
实施例54(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例39)的方法，用N-[6-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例53)代替6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为64％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
实施例555-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸将0.50g(0.98mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例6)、10ml甲醇、10ml二噁烷和10ml氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌17小时。用水稀释后，用叔丁基甲基醚洗涤。水层用1M盐酸水溶液酸化至pH2且用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到0.38g(78％)的标题化合物，其为白色固体。
MS(ISN)m/e(％)495([M-(H)+]-，100)。
实施例564-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺将80mg(0.16mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸(实施例55)、0.12ml(1.6mmol)环丙胺、63mg(0.32mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌60小时。加入饱和氯化铵水溶液，随后用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到56mg(65％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)536(M+H+，100)。
实施例574-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-(环丙基-甲基-酰胺)0℃下向49mg(0.092mmol)4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)在1ml四氢呋喃中的溶液内加入0.12ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的0.91M溶液(0.11mmol)。30分钟后，加入0.007ml(0.1mmol)碘代甲烷。使该反应混合物升至室温过夜。用水和1M盐酸水溶液终止反应且用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到38mg(76％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
实施例58N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法，用吗啉代替环丙胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为85％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
实施例594-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-[(2-羟基-乙基)-酰胺]按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法，用乙醇胺代替环丙胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为65％。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
实施例604-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法、用肌氨酸盐酸化物和三乙胺的等摩尔混合物代替环丙胺，制备性薄层色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为8％。
MS m/e(％)567(M+H+，100)。
实施例614-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]室温下向200mg(0.403mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸(实施例55)在4ml无水四氢呋喃中的溶液内滴加0.042ml(0.48mmol)草酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。搅拌1.5小时后，使该反应混合物冷却至0℃，随后加入3ml的25％氢氧化铵水溶液。用水稀释，随后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到199mg(99.7％)的标题化合物，其为浅橙黄固体。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
实施例62N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将170mg(0.343mmol)4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺](实施例61)在1ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的溶液在120℃下加热1小时。在真空中浓缩后将残余物溶于0.4ml乙酸。室温下加入29mg(0.41mmol)羟胺盐酸化物在0.2ml 2N氢氧化钠水溶液中的溶液。将该混合物在90℃下加热1.5小时。冷却至室温后加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，随后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱和制备HPLC得到68mg(37％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例63N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺室温下向200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、0.073ml(0.52mmol)三乙胺、5mg(0.007mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)和3mg(0.014mmol)碘化铜(I)在1ml四氢呋喃中的溶液内加入0.098ml(0.69mmol)三甲代甲硅烷基乙炔在0.5ml四氢呋喃中的溶液。搅拌17小时后该混合物用叔丁基甲基醚稀释。用氯化铵的饱和水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。柱色谱得到158mg(83％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)549(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将143mg(0.261mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺、2.5ml的1M氢氧化钾水溶液和2.5ml甲醇的混合物在室温下搅拌1小时。用氯化铵的饱和水溶液酸化至pH5，随后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到97mg(78％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)475([M-H]+，4)。
实施例64N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺向55mg(0.12mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例63)，0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和1mg(0.01mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在0.5ml乙腈中的溶液内加入77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯在0.1ml甲苯中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯，并且持续搅拌24小时。用水终止反应后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到21mg(34％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
实施例656-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为68％。
MS m/e(％)636(M+H+，100)。
b)6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将206mg(0.324mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和0.061ml(0.97mmol)水合肼(51％肼)在3.5ml乙醇中的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用叔丁基甲基醚稀释并用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。
柱色谱得到93mg(57％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)506(M+H+，100)。
实施例662-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到收率定量的本标题化合物，其为橙色胶状物。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例63，步骤b))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-异丁酰胺代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺，柱色谱后得到本标题化合物，其为褐色粘性油状物，收率为52％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
实施例672-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例64)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为34％。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
实施例682-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-乙基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例64)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用1-硝基丙烷代替硝基乙烷，柱色谱后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为17％。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
实施例692-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺向200mg(0.396mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)、0.182ml(1.19mmol)2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃和5mg(0.04mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在3ml乙腈中的溶液内加入260mg(1.19mmol)二碳酸二叔丁酯在2ml甲苯中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌70小时。用水终止反应后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于1.5ml甲醇且用4mg(0.02mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理。室温下搅拌1.5小时后蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸钠干燥且浓缩。柱色谱得到35mg(15％)的标题化合物，其为粘性橙色油状物。
MS m/e(％)578(M+H+，100)。
实施例702-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-邻甲苯基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺在密封管内将300mg(0.595mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)和0.30ml(2.3mmol)三甲代甲硅烷基叠氮化物在150℃下加热过夜。冷却至0℃，随后加入10ml乙醇。将该混合物升至室温，搅拌1小时后浓缩。柱色谱得到222mg(68％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
实施例712-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用4-碘-2-甲基-吡啶(实施例46，步骤a))代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为褐色粘性油状物，收率为61％。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
实施例722-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用碘苯代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为褐色固体，收率为60％。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
实施例73(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将100mg(0.198mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺(实施例72)、10mg(0.17mmol)乙二胺和1mg 10％碳载钯在2ml甲醇中的混合物在室温氢气氛下搅拌8小时。过滤该反应混合物并浓缩。柱色谱得到28mg(24％)的标题化合物，其为橙色粘性油状物。
MS m/e(％)583(M+H+，100)。
实施例742-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将20mg(0.034mmol)(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺(实施例73)和2mg 10％碳载钯在1ml甲醇中的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。过滤该反应混合物并浓缩。柱色谱得到14mg(72％)的标题化合物，其为橙色蜡质固体。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
实施例752-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙色胶状物，收率为78％。
MS m/e(％)649(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向167mg(0.257mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺在1.5ml四氢呋喃中的溶液内加入氟化四丁基铵在四氢呋喃中的IM溶液。搅拌0.5小时后加入水，此后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到82mg(60％)的标题化合物，其为褐色粘性油状物。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例76(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺-40℃下向1.8ml的溴化异丙基镁在四氢呋喃(1.8mmol)中的1M溶液内滴加500mg(0.865mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)在10ml四氢呋喃中的溶液。2小时后，加入0.116ml(1.15mmol)苯甲醛。使该反应混合物升至室温过夜。加入水和饱和氯化铵水溶液后，用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到274mg(57％)的标题化合物，其为灰白色泡沫状物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例77(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-羟基-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)的方法、用己醛代替苯甲醛，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰白色泡沫状物，收率为34％。
MS m/e(％)553(M+H+，100)。
实施例78(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-氯-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺用0.008ml(0.1mmol)甲磺酰氯在0℃下处理50mg(0.090mmol)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-羟基-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例77)和0.032ml(0.23mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后使其升至室温。1小时后加入3ml甲苯，并且将该混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到43mg(83％)的标题化合物，其为浅黄色粘性油状物。
MS m/e(％)571(M+H+，100)。
实施例796-苯甲酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺-78℃下向0.018ml(0.21mmol)草酰氯在2.5ml二氯甲烷中的溶液内加入0.03ml(0.4mmol)二甲基亚砜。5分钟后在-78℃下滴加100mg(0.179mmol)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)在2.5ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下再搅拌30分钟后，加入0.15ml(0.90mmol)三乙胺。使该反应混合物升至室温。用二氯甲烷稀释，随后用3份的1M盐酸水溶液和一份的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到69mg(70％)的标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
MS m/e(％)557(M+H+，100)。
实施例80N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺a)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)的方法、用4-吡啶甲醛代替苯甲醛，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅褐色泡沫状物，收率为18％。
MS m/e(％)560(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-苯甲酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例79)的方法、用(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙-褐色固体，收率为26％。
MS m/e(％)558(M+H+，100)。
实施例81N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-烟酰胺将80mg(0.17mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)、0.027ml(0.22mmol)三氟3-羟基甲苯、47mg(0.17mmol)三苯基膦和32mg(0.17mmol)偶氮二甲酸二乙基酯在2ml四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到62mg(60％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
实施例82N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺在0℃下向100mg(0.207mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)在1ml二氯甲烷中的溶液内加入0.03ml(0.4mmol)亚硫酰氯，使该反应混合物升至室温且搅拌1小时。蒸发溶剂并且将浅黄色残余物在高真空中干燥。将残余物溶于1ml干燥N，N-二甲基甲酰胺且加入2-甲基咪唑钠盐的混悬液(先已通过在氩气和室温下将54mg(1.2mmol)氢化钠(55％的矿物油内的分散体)加入到52mg(0.62mmol)2-甲基咪唑在3ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内制成)。搅拌3小时后该反应通过加入过量的水终止，随后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到52mg(46％)的标题化合物，其为橙色固体。
MS m/e(％)547(M+H+，100)。
实施例83N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用吗啉代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性褐色油状物，收率为82％。
MS m/e(％)552(M+H+，100)。
实施例84N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用2-巯基乙醇代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性黄色油状物，收率为39％。
MS m/e(％)543(M+H+，100)。
实施例85(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和实施例86N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向30mg(0.057mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例84)在2ml二氯甲烷中的溶液内加入14mg(0.057mmol)3-氯过苯甲酸(70％)在1ml二氯甲烷中的溶液。30分钟后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到18mg(58％)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，其为粘性无色油状物和4.3mg(14％)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，其为粘性浅黄色油状物。
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)559(M+H+，100)。
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)575(M+H+，100)。
实施例87N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用2-巯基-1-甲基咪唑代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性黄色油状物，收率为66％。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例88(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例85)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-IH-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例87)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为87％。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
实施例89N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺89mg(0.58mmol)4-烯丙基苯甲醚在3ml四氢呋喃中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧，此后室温和氩气氛下加入73mg(0.29mmol)9-硼杂二环[3.3.1]壬烷二聚体。1.5小时后，加入43mg(0.58mmol)甲醇钾，并且持续搅拌20分钟。一次性加入250mg(0.432mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)，随后加入10mg(0.043mmol)乙酸钯(II)和37mg(0.086mmol)氯化1，3-双-(2，6-二异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓在0.5ml四氢呋喃中的悬浮液。将该反应混合物回流加热2小时。冷却至室温，随后用叔丁基甲基醚稀释且用2份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到184mg(71％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)601(M+H+，100)。
实施例90N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4，4-二甲基-戊基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例89)的方法、用4，4-二甲基-1-戊烯代替4-烯丙基苯甲醚，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色无定形块，收率为72％。
MS m/e(％)551(M+H+，100)。
实施例91N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-丙基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例89)的方法、用烯丙基腈代替4-烯丙基苯甲醚，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色无定形块，收率为72％。
MS m/e(％)520(M+H+，100)。
实施例92N-(6-乙酰基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺300mg(0.495mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)和0.20ml(0.59mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基锡在1ml甲苯中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入17mg(0.025mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，将该反应混合物在回流下加热16小时。冷却至室温，此后加入1ml 2M盐酸水溶液。15分钟后加入2ml 1N氢氧化钠水溶液和35mg(0.59mmol)氟化钾，随后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到147mg(57％)的标题化合物，其为无色胶状物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
实施例936-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺1.00g(1.73mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和0.61ml(1.8mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基锡在5ml甲苯中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入61mg(0.087mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，该反应混合物加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，用500mg(2.25mmol)在氧化铝(5.5mmol氟化物/g)上的氟化钾处理并搅拌15分钟。过滤和用甲苯洗涤后，浓缩滤液。柱色谱得到592mg(66％)的标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-溴乙酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将592mg(1.13mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和203mg(1.13mmol)N-溴琥珀酰亚胺、10ml四氢呋喃和1ml水的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到586mg(90％)的标题化合物，其为浅橙色粘性油状物。
MS m/e(％)573(M+H+，100)。
c)6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将73mg(0.13mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-溴乙酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和12mg(0.15mmol)硫脲在1ml乙醇中的混合物回流加热30分钟。冷却至室温后真空中蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。用1M氢氧化钠水溶液洗涤，随后水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到62mg(88％)的标题化合物，其为浅橙色固体。MS m/e(％)551(M+H+，100)。
实施例94N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-噻唑-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例93)的方法、但在步骤c)用硫代乙酰胺代替硫脲，柱色谱之后得到收率相当的本标题化合物，其为灰白色泡沫状物。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
实施例955-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯将100mg(0.165mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)、0.046ml(0.33mmol)三乙胺、4mg(0.02mmol)三苯基膦和0.27ml(6.6mmol)甲醇在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在玻璃烧瓶中通过三个冷冻-融化循环脱氧。在氩气下加入4mg(0.02mmol)乙酸钯(II)后，将含有该反应混合物的烧瓶转移到加压釜中，将其密封并用一氧化碳气体加压至60bar。在50℃下搅拌16小时后该混合物用水稀释并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。快速色谱得到48mg(54％)的标题化合物，其为橙色胶状物。
MS m/e(％)539(M+H+，100)。
实施例96N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-甲磺酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将369mg(0.758mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例2)和176mg(1.67mmol)甲基亚磺酸钠在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热过夜，冷却至室温后，该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层且水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空中干燥。快速柱色谱得到118mg(29％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
实施例976-苯磺酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-甲磺酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例96)的方法、用苯亚磺酸钠代替甲基亚磺酸钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰白色固体，收率为29％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
实施例98N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将250mg(0.432mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、0.090ml(0.65mmol)三乙胺和59mg(0.52mmol)2-巯基吡啶在4ml四氢呋喃中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入15mg(0.022mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，将该反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到210mg(87％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
实施例99(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺和实施例100N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将198mg(0.353mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)、216mg(0.353mmol)过硫酸氢钾制剂、3.5ml甲醇和0.7ml水的混合物在室温下搅拌70小时。用1N氢氧化钠水溶液稀释后，用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到31mg(15％)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(其为灰白色无定形块)和80mg(38％)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(其为灰白色无定形块)。
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)578(M+H+，100)。
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)594(M+H+，100)。
实施例101N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为49％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
实施例1022-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-甲氧基苯硫酚代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙色胶状物，收率为22％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
实施例1032-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-甲氧基苯硫酚代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰色固体，收率为71％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
实施例104(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺0℃下向130mg(0.210mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例103)在1ml二氯甲烷中的溶液内加入52mg(0.21mmol)3-氯过苯甲酸在1.5ml二氯甲烷中的溶液。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到9mg(7％)的标题化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)635(M+H+，100)。
实施例105(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基硫基)-乙酸甲酯按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用巯基乙醇酸甲酯代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性橙色油状物，收率为12％。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
实施例1063-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基硫基)-丙酸甲酯按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-巯基丙酸甲酯代替2-巯基吡啶，柱色谱后得到本标题化合物，其为粘性无色油状物，收率为37％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
实施例107N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和84mg(0.69mmol)3-羟基苄腈在4ml吡啶中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。在氩气流下加入5mg(0.04mmol)氧化铜(I)和96mg(0.69mmol)碳酸钾后，将该反应混合物加热回流70小时。冷却至室温，随后用叔丁基甲基醚稀释并用2份的1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到174mg(88％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
实施例1082-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-邻甲苯基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为78％。
MS m/e(％)640(M+H+，100)。
实施例1092-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-甲基磺酰基苯酚代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为47％。
MS m/e(％)651(M+H+，100)。
实施例1102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯氧基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-羟基苄腈代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为77％。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
实施例111N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)6-氯-N-甲基-烟酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯烟酸中加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯，回流加热该混合物2小时后，蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性褐色残余物溶于250ml二氯甲烷。该溶液用甲胺气在0℃下处理，直至不再观察到放热反应。所得混悬液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分离各层且水层用三份300-ml的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩得到53.2g(98％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)的氯化邻甲苯基镁在四氢呋喃中的1M溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。将该混合物再次冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氢呋喃中的溶液。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌15分钟。加入30ml的2N氢氧化钠水溶液，随后用11乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层且有机层用4份250-ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。M.p.91-93℃MS m/e(％)260(M+，11)。
c)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.37ml(4.22mmol)吗啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将该混合物溶于乙酸乙酯并用2份的水洗涤。合并的水层用3份的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并浓缩得到1.23g的粗产物。快速柱色谱得到1.11g(92.9％)的标题化合物，其为灰白色固体。M.p.156-158℃。
MS m/e(％)311(M+，64)。
d)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在15ml四氢呋喃中的溶液内加入1.12ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(1.12mmol)。30分钟后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴并使该反应混合物升至室温过夜。用水终止反应后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.20g(44％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)538(M+H+，100)。
e)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物0℃下向0.43g(0.81mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液内加入0.15g 3-氯过苯甲酸(70％；0.76mmol)。1.5小时后该反应混合物用二氯甲烷稀释并用3份的饱和碳酸钠溶液洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.29g(65％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
f)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将0.29g(0.52mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物在5ml甲苯中的溶液加热回流过夜。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.17g(71％)的标题化合物，其为粘性黄色油状物。
MS m/e(％)467([M-H]+，4)。
实施例1126-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将50mg(0.11mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例111)、0.014ml(0.12mmol)苄基溴和59mg(0.21mmol)碳酸银在2ml二氯甲烷中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释并过滤。该滤液用水洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空中干燥。柱色谱得到24mg(41％)的标题化合物，其为粘性浅黄色油状物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例113N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用3-碘丙醇代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅红色油状物，收率为33％。
MS m/e(％)527(M+H+，100)。
实施例1142-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-羟基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉10分钟内向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液内滴加27ml(315mmol)吗啉，将该反应混合物再回流2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将该残余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有机相用200ml的1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到27.3g(定量)的标题化合物，其为黄色固体。M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在600ml甲醇中的溶液内加入2.5g的10％活性炭载钯。使该反应混合物氢化(室温至约45℃，1bar)直至吸收了理论量的氢(约3小时)。过滤除去催化剂并用100ml份的甲醇洗涤2次。真空中蒸发滤液得到22.6g的紫色油状物，通过薄层色谱分析其由约95％的期望苯胺衍生物组成。
将此粗产物溶于240ml四氢呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷却至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。继续搅拌同时在10分钟内滴加23g(189mmol)的新戊酰氯，撤去冰浴且将该反应混合物室温下搅拌1小时。此后，真空中除去溶剂且将残余物悬浮在200ml 1N碳酸氢钠溶液中。产物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重结晶得到28.6g(86％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺将氩气下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-78℃。1小时内，滴加202ml(324mmol)正丁基锂在己烷中的1.6N溶液。使该反应混合物升至-35℃过夜。重新冷却至-78℃后，在15分钟内滴加溶解在60ml四氢呋喃中的37g(146mmol)碘，用冰浴替换干冰浴且当该反应混合物的温度达到0℃时在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物在250ml水中的溶液。此后，加入1000ml乙醚并分离有机层。水层用500ml二氯甲烷萃取2次且将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到15.6g(37％)的标题化合物，其为浅褐色油状物，在室温下放置后结晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺将3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸在氩气80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化得到3.23g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N盐酸溶液和5ml 1-丙醇中的混悬液加热至90-95℃过夜。使该反应混合物冷却至室温，用3份20ml乙醚洗涤并经硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释且通过加入28％氢氧化钠溶液在冰冷却下调至pH 7-8。产物用4份100ml的二氯甲烷提取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到2.31g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺将2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基-胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加热2小时，使该反应混合物蒸发并在真空中干燥30分钟。将残余的油状物溶于5ml四氢呋喃且在冰冷却下滴加至存在于20ml四氢呋喃中的630mg(16.6mmol)氢化锂铝内。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，重新冷却至0℃并加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液至pH10。该溶液经硅藻土过滤，蒸发和通过快速色谱纯化后得到1.56g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将1.46g(5.15mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。使该反应混合物升至35-40℃达3小时，重新冷却至室温且与25ml饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)并蒸发合并的有机层。残余物通过快速色谱纯化得到2.9g(定量)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.131-132℃。
h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液内在冰冷却下加入2.18g(8.84mmol)的3-氯过苯甲酸(约70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌1小时后，缓慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。浓缩该反应混合物至总体积为10mL且残余物通过快速色谱纯化。将此粗材料悬浮在20ml乙醚中，过滤并真空中干燥得到4.2g(82％)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)582(M+H+，100).
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-羟基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺将1.00g(1.72mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺的样品在100℃下加热16小时并在150℃下加热2小时。柱色谱得到107mg(13％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)496(M+，30)。
实施例1152-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(实施例114，步骤h))的方法、但在步骤d)用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物。M.p.141-143℃(部分分解)。
MS m/e(％)602(M+H+，100)，624(M+Na+，10)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将1.80g(2.99mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在20ml甲苯中的溶液加热回流60小时。冷却至室温后蒸发溶剂。柱色谱得到1.07g的浅黄色泡沫状物。通过质子NMR色谱测定这种物质由标题化合物和原料的一种异构体的4∶1混合物组成(通过MS表征)。
MS m/e(％)517(M+H+，100)。
实施例1162-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；80％纯度)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用碘代甲烷代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为33％。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
实施例1172-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-(溴代甲基)吡啶氢溴化物及额外一个当量的碳酸银代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅橙色固体，收率为15％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
实施例1182-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-(溴代甲基)吡啶氢溴化物及额外一个当量的碳酸银代替苄基溴，柱色谱后得到本标题化合物，其为灰白色泡沫状物，收率为35％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
实施例119N-[6-苄氧基-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色泡沫状物，收率为50％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
实施例A以常规方式制备具有下列组成的片剂Mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重100
实施例B制备具有下列组成的胶囊mg/个胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶囊填充重量200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中并随后在粉碎机中混合。将该混合物重新置于混合器内，向其中加入滑石且彻底混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C制备具有下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质15栓剂基质1285总重1300在玻璃或钢容器内融化栓剂基质，充分混合并冷却至45℃。随即，向其中加入活性物质细粉并且搅拌直至彻底分散。将该混合物倾入适当尺寸的栓剂模具内，令其冷却，随后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔内。
权利要求
1.下面通式的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基或下列基团 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6或-(CH2)m-S(O)2R6，l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中所述的低级烷基、环烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基基团；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
2.下面通式的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基或下列基团 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-SR6、-S(O)R6或-S(O)2R6，l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基基团；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0至4；o是1或2；且p是1或2。
3.按照权利要求1的式IA的化合物， 其中R1是卤素、-(CH2)mCN、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)mOH、-N(OH)(CH2)mOH、-N(R)C(O)-(CH2)mOC(O)-低级烷基、-N[C(O)-环烷基]2、-N(R)C(O)-(CH2)mOH、吡啶-2，3，4-基或苯基，任选地被低级烷基、低级烷氧基或羟基取代，或是被-C(O)-(CH2)mOH或一个或多个氧基取代的吗啉基或哌嗪基，R是氢或低级烷基；R2是低级烷基或卤素；R3/R3’彼此独立地是氢或低级烷基；X是-C(O)N(R8)-或-N(R8)C(O)-；R8是氢或低级烷基；且m是1或2。
4.按照权利要求1的式I的化合物，其中-(R4)n是3，5-双-三氟甲基。
5.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-C(O)N(R)-。
6.按照权利要求5的式I的化合物，其中R3/R3’同时是氢且R2是甲基。
7.按照权利要求6的式I的化合物，其是N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
8.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)C(O)-。
9.按照权利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’和R2是甲基。
10.按照权利要求9的式I的化合物，其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
11.按照权利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’同时是甲基且R2是氯。
12.按照权利要求11的式I的化合物，其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
13.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)-(CH2)p-。
14.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pO-。
15.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pN(R)-。
16.含有一种或多种权利要求1-15之任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
17.按照权利要求16的药物，其用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
18.制备权利要求1中定义的式I的化合物的方法，该方法包括a)将下式II的化合物 与式III的化合物反应 得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面给出的含义，或b)将下式IV的化合物 与下式V的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面给出的含义，或c)还原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物 其中取代基的定义如上所述，或d)将下式VI的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定义如上所述，或e)将下式VIII的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定义如上所述，或f)还原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定义如上所述。或h)在以上给出的定义的范围内修饰一个或多个取代基R1-R4，R8或R，和如果需要，将所得的化合物转化为可药用酸加成盐。
19.权利要求1-15之任一项的化合物，其总是通过权利要求18的方法或它的等价方法制备的。
20.权利要求1-15之任一项的化合物在治疗有关NK-1受体拮抗剂的疾病中的用途。
21.权利要求1-15之任一项的化合物在制备含有一种或多种式I的化合物的用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途。
22.上面描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R是氢或卤素等等；R和R
文档编号A61K31/455GK1610670SQ01815336
公开日2005年4月27日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年8月8日
发明者T·戈德尔, T·霍夫曼, P·施尼德, H·施塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基，或下列基团c) d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6，或-(CH2)m-S(O)2R6，
l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中所述的低级烷基、环烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-，任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
式I的化合物及其盐的特征在于有价值的治疗性质。业已惊奇地发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然十一肽，属于肽的速激肽家族，后者这样命名是因为其对血管外平滑肌组织的快速收缩作用。P物质的受体是G蛋白偶联受体超家族的一员。
P物质的神经肽受体(NK-1)是广泛分布在整个哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中并且参与调节多种不同的生物学过程。哺乳动物的速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠道疾病)以及催吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。
“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)评述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的减弱、心血管病变、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管超反应性和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、肠道炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼损伤和眼炎性疾病中有效性的证据。
此外，目前正在开发神经激肽1受体拮抗剂用于治疗许多与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理障碍。P物质参与其中的病症的实例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可以用于治疗晕动病和治疗诱导的呕吐。
此外，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用选择性神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂诱导的呕吐。
此外，美国专利号5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫性(psychoimmunologic)障碍或心身障碍的方法。
此外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的应用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
式I的化合物也可以以其前药的形式使用。实例是酯、N-氧化物、磷酸酯、glycoamide esters、甘油酯缀合物等。所述的前药可以增加本发明的化合物在吸收作用、分布的药代动力学和向脑转运方面的价值。
本发明的目的在于式I的化合物及其可药用盐、上述化合物的制备方法、含有它们的药物和其制造以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是上述类型的疾病和障碍中或在制备相应药物中的用途。
在此所用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语″环烷基″代表含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语″卤素″代表氯、碘、氟和溴。
术语″低级烷氧基″代表其中烷基基团的定义如上且通过氧原子连接的基团。
术语“含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基”代表，例如下列基团吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氢吡啶基、异噁唑基或呋喃基。
术语“5或6元饱和环状叔胺基团”代表，例如，吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧代等。
术语″芳基″代表单环芳族烃基或其中至少一个环是芳族的双环或三环环系，优选苯基、苄基或萘基环。
术语″可药用酸加成盐″包括与无机和有机酸的盐，所述酸为例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍在内的那些疾病，例如通过NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁性障碍或呕吐。一种主要抑郁发作被定义为在至少两周的期间中的绝大多数天内并且几乎是每天，出现抑郁心境或对所有，或者几乎全部活动失去兴趣或快感。
优选这样的式I的化合物，其中X是-C(O)N(CH3)-并且-(R4)n是3，5-二-CF3。这组优选化合物的实例是那些，其中R3/R3’同时是氢且R2是甲基，例如下列化合物N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
进一步优选这样的式I的化合物，其中X是-N(CH3)C(O)-且-(R4)n是3，5-二-CF3。这组优选化合物的实例是那些，其中R3/R3’同时是甲基且R2是甲基，例如下列化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
这组优选化合物还有那些，其中R3/R3’同时是甲基且R2是氯，例如下列化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式I的本发明化合物及其可药用盐可通过所属领域的已知方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)将下式II的化合物 与式III的化合物 反应得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有以上给出的含义，或
b)将下式IV的化合物 与下式V的化合物反应 得到下式Ib的化合物 c)还原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物
其中取代基的定义如上所述，或d)将下式VI的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定义如上所述，或e)将下式VIII的化合物 与下式VII的化合物反应
得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定义如上所述，或f)还原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定义如上所述，或如果需要，将所得的化合物转化为可药用酸加成盐。
此外，取代基R1可以在上述定义的范围内加以修饰，例如如下式I-2、I-4、I-5、I-7、I-8、I-10、I-11、I-12、I-13或I-14的化合物，方式是-使下式I-1的化合物
与式R1’H的化合物反应得到下式I-2的化合物 其中取代基如上所述，或-使下式I-3的化合物 与式R6-Z的化合物反应得到下式I-4的化合物 Z＝Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3且其中其余的取代基如上所述，或
-使下式I-6的化合物 与R1’-Br或R1’-I反应得到下式I-5的化合物 其中取代基如上所述，或-氢化下式I-5的化合物 得到下式I-7或I-8的化合物 或
其中取代基如上所述，或-使下式I-9的化合物 与HNR′R″反应得到下式I-10的化合物 其中取代基如上所述，或-使式I-9的化合物与LiBH4反应得到下式I-11的化合物 和如果需要，得到化合物I-12
其中取代基如上所述，或-使式I-11的化合物与R6-SH反应得到下式的化合物 或 其中取代基如上所述。
按照方法变体a)将DIPEA(N-乙基二异丙基-胺)加入到式II的化合物和式III的化合物在二氯甲烷中的混合物内并在25-40℃的室温下搅拌该混合物。纯化后以良好收率分离出式Ia的期望化合物。
方法变体b)描述了式IV的化合物与式V的化合物生成式Ib的化合物的反应。该反应以常规方式进行，例如在溶剂中，如甲苯和三乙胺的混合物中进行。将该混合物回流约1小时。
按照方法变体c)式Ib的化合物被还原为式Ic的化合物。这个反应使用还原剂，例如LiAlH4或BH3·THF，以常规方式进行。
方法变体d)描述了式VI的化合物与式VII的化合物生成式Ib的化合物的反应。通过用KHMDS(六甲基二硅氮化钾)使式VI的化合物脱质子化且随后加入式VII的化合物来实现该反应。适当的溶剂是四氢呋喃。该反应在室温下进行。
按照方法变体e)制备式Id的化合物。该反应通过用NaH使式VIII的化合物脱质子化且随后加入式VII的化合物来实现。这个反应以常规方式进行。
方法变体f)描述了另一种制备式I的化合物的方法。以常规方式，例如用LiAlH4或BH3·THF将式Ia的化合物还原为式Ie的化合物。
盐的生成是在室温下按照本身已知的且所属领域任何技术人员熟知的方法进行的。不但可以考虑与无机酸的盐，而且可以考虑与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是所述盐的实例。
下列方案1-18更加详细地描述了式I的化合物的制备方法。这些反应在下列方案中所述的条件下以常规方式进行。起始原料是已知化合物或可以按照所属领域的已知方法制备。
在下列方案中使用缩写PivCl 新戊酰氯THF 四氢呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二异丙胺KHMDS 六甲基二硅氮化钾LDA 二异丙基氨化锂DPPA 苯基磷酰迭氮EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐MCPBA 间氯过苯甲酸反应方案1 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案2 取代基具有上面给出的含义。R1’可以与R1中所定义的相同，但氯除外。
方案3 取代基具有上面给出的含义。R1’可以与R1中所定义的相同，但氯除外。
方案4 条件 或 或R1-SnBu3或R6-SH或R6-OHY＝OH，OR，和O(CR′R″)qO，R是氢或低级烷基，R1和R6如上所述，R′，R″＝H，CH3q＝2，3，或CO，HO(CH2)mR5或H(C≡C)mR1’和催化剂(Pd，Ni，Cu)，m，R5和R1’如上所述，或1)RMgCl或RMgBr或RMgI或R2Mg，其中R是低级烷基；2) R5如上所述；其余取代基如上所述。
方案5 取代基如上所述。
方案6 取代基如上所述。
方案7 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案8 Y可以是R1’定义中m)下描述的5或6元杂芳基上的取代基R1是具有取代的m)的R1R1’是R1定义中的未取代的m)方案9 R1’＝芳基或杂芳基方案10 方案8、9和10中的取代基如上所述。
方案11 方案12 方案13
方案14 取代基具有上面给出的含义。
方案15 取代基具有上面给出的含义。
方案16 取代基具有上面给出的含义。
方案17 取代基具有上面给出的含义。
方案18 取代基具有上面给出的含义。
如上所述，式I的化合物和其可药用加成盐具有有价值的药理学性质。现已发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
本发明化合物按照下面给出的试验进行研究。
试验化合物对NK1受体的亲和力是在人NK1受体上于用人NK1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射性标记的CHO细胞中进行评估的。结合试验在HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行，该缓冲液内含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/试管)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7个浓度的化合物来测定置换曲线。试管在室温下温育60分钟，此后试管的内容物在真空下迅速用经过PEI(0.3％)预浸泡60分钟的GF/C滤膜过滤，用2×2ml的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)冲洗。通过闪烁计数测定保留在滤膜上的放射性。所有试验均一式三份地在至少两个独立实验中进行。
优选化合物对NK-1受体的亲和力表示为pKi，对于所述化合物在8.50-9.50的范围内。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经胃肠外途径(例如注射溶液的形式)实施。
式I的化合物及其可药用酸加成盐可以与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以作为这样的赋形剂用于例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
对于软明胶胶囊，适宜的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
制备溶液和糖浆剂的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂是例如天然和硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然应当符合各种具体情况中的个体需要。通常，在口服给药的情况中约10-1000mg通式I的化合物/人的日剂量应当是适宜的，但在必要时可以超过上述上限。
下列实施例举例说明但不限定本发明。所有温度均为摄氏度。实施例39、54、65、81、83、92、108、109、117和118的化合物不在本发明式I的范围内。
实施例1N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)6-氯-N-甲基-烟酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯烟酸中加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯。在回流下加热该混合物2小时后蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性褐色残余物溶于250ml二氯甲烷。用甲胺气在0℃下处理该溶液直至不再观察到放热反应。所得混悬液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分离各层且水层用三份300ml的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到53.2g(98％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)的氯化邻甲苯基镁在四氢呋喃中的1M溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。将该混合物再次冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氢呋喃中的溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌15分钟。加入30ml 2N氢氧化钠水溶液后用1l乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层且有机层用4份250-ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)260(M+，11).M.p.91-93℃。
c)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯将8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后将该混合物溶于二氯甲烷并用2份的0.1M盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩得到10.7g的粗产物。快速柱色谱得到6.28g(48.0％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)411(M+H+，100)。
d)4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲酰基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氢呋喃中的溶液内加入20ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(20mmol)。30分钟后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。使该反应混合物升至室温过夜。加入水和1M氢氧化钠水溶液后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到6.89g(70.8％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
e)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向6.60g(104mmol)4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和8.40ml(207mmol)甲醇在50ml乙酸乙酯中的溶液内滴加14.7ml(207mmol)乙酰氯。4小时后该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M氢氧化钠溶液处理。分离各层且水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到5.36g的粗产物。快速柱色谱得到4.86g(87.4％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)537(M+H+，100)。
f)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-溴乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺10℃下连续向0.30g(0.56mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.055ml(0.62mmol)溴代乙酰溴和4ml的2M碳酸钠水溶液。2小时后该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到0.36g的粗产物。快速柱色谱得到0.26g(69％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)657(M+H+，100，1Br)。
g)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将0.12g(0.18mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-溴乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、1.2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和0.2ml半饱和碳酸氢钠水溶液的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温和用水稀释后该混合物用5份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩且在70℃真空(0.5mbar)中干燥。快速柱色谱得到71mg(64％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
实施例2N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向10.0g(38.4mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在190ml四氢呋喃中的溶液内加入46ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(46mmol)。30分钟后，将8.5ml(46mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴滴加到所得混悬液中。加料完毕后撤去冰-水冷却浴且使该反应混合物升至室温。2小时后用水终止该反应。混合物用1M盐酸水溶液调至pH3并搅拌10分钟。用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH8，随后浓缩除去四氢呋喃。含水残余物用4份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到21.4g的粗产物。柱色谱得到18.4g(98.5％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)485([M-H]+，2)。
实施例3N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)(RS)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯将1.00g(2.05mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.44ml(4.1mmol)氰基乙酸乙酯和0.46g(4.1mmol)叔丁醇钾在2ml二甲基亚砜中的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后加入10ml的半浓缩氯化铵水溶液。该混合物用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用2份水萃取，用硫酸钠干燥并浓缩得到1.2g的粗产物。快速色谱得到0.681g(58.8％)的标题化合物，其为黄色泡沫状物。
MS m/e(％)563(M+，80)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将650mg(1.15mmol)(RS)-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯和0.20g(4.6mmol)氯化锂在湿的二甲基亚砜中的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却后将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和水溶液中。分离各层且水层用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用2份的水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到595mg的粗产物。快速色谱得到396mg(69.9％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)492(M+H+，100)。
实施例4N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺室温下向1.00g(2.05mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在10ml 2-丁酮中的溶液内加入1.1g(7.2mmol)碘化钠和0.28ml(2.1mmol)氢碘酸(57％在水中)。该混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温后该混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到1.5g的粗产物。快速柱色谱得到1.11g(93.6％)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例54-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺通过三个冷冻-融化循环使100mg(0.173mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、21mg(0.17mmol)4-吡啶基硼酸、5ml二甲氧基乙烷和5ml的2M碳酸钠水溶液的混合物脱氧。加入20mg(0.017mmol)四(三苯基膦)钯(0)后，该反应混合物在90℃下搅拌60小时。冷却至室温后用水稀释且用3份的乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。柱色谱得到59mg(64％)的标题化合物，其为黄色固体。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
实施例65-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯通过三个冷冻-融化循环使690mg(1.19mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.33ml(2.4mmol)三乙胺和1.9ml(48mmol)甲醇在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液脱氧。将气球中的一氧化碳充入烧瓶内，随后加入31mg(0.12mmol)三苯基膦和23mg(0.102mmol)乙酸钯(II)。将该反应混合物在一氧化碳气氛下室温搅拌60小时。该混合物用水稀释并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到407mg(66.8％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)511(M+H+，100)。
实施例7N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺向9mg(4mmol)硼氢化锂在0.5ml乙醚中的溶液内加入346mg(0.678mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯在0.6ml甲苯中的溶液。将该混合物逐渐加热至100℃，由此蒸馏除去乙醚。100℃下加热2小时后，浓缩所得的混悬液。该残余物用5ml的1M盐酸水溶液处理5分钟，用碳酸钾碱化后用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到240mg(73.4％)的标题化合物，其为浅褐色油状物。
MS m/e(％)481(M-H+，6)。
实施例82-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在10分钟内，向20g(126mmol)的2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液内滴加27ml(315mmol)吗啉。再回流该反应混合物2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将该残余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有机相用200ml 1N碳酸氢钠溶液洗涤，经干燥(硫酸镁)和蒸发得到27.3g(定量)的标题化合物，其为黄色固体。
M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在600ml甲醇中的溶液内加入2.5g的10％活性炭载钯。氢化该反应混合物(室温至约45℃，1bar)直至吸收了理论量的氢(约3小时)。过滤除去催化剂并用100ml份的甲醇洗涤2次。真空中蒸发滤液得到22.6g的紫色油状物，通过薄层色谱分析其含有约95％的期望的苯胺衍生物。
将此粗产物溶于240ml四氢呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷却至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持续搅拌同时在10分钟内滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。随后，在真空中除去溶剂且将残余物悬浮在200ml 1N碳酸氢钠溶液中。该产物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重结晶得到28.6g(86％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺使氩气下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-78℃。1小时内，滴加202ml(324mmol)的正丁基锂在己烷中的1.6N溶液。使该反应混合物升温至-35℃过夜。再次冷却至-78℃，在15分钟内滴加溶解在60ml四氢呋喃中的37g(146mmol)碘。用冰浴替换干冰浴并当该反应混合物达到0℃时在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物于250ml水中的溶液。随后，加入1000ml乙醚并分离有机层。水层用500ml二氯甲烷萃取2次且将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到15.6g(37％)的标题化合物，其为浅褐色油状物，该油状物在室温下放置后结晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸的混合物在氩气下80℃加热12小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用50ml盐水洗涤，之后干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化得到3.23g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N盐酸溶液和5ml 1-丙醇中的混悬液加热至90-95℃过夜。使该反应混合物冷却至室温，用20ml份的乙醚洗涤3次并经硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释并通过加入28％氢氧化钠溶液在冰冷却下调至pH7-8。产物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发得到2.31g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加热2小时。蒸发该反应混合物并在真空中干燥30分钟。将残余的油溶于5ml四氢呋喃并在冰冷却下滴加到存在于20ml四氢呋喃中的630mg(16.6mmol)氢化锂铝内。室温下搅拌该反应混合物1小时，再次冷却至0℃且通过加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液达到pH10。该溶液经硅藻土过滤，蒸发和通过快速色谱纯化得到1.56g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在冰浴中冷却1.46g(5.15mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液并滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。该反应混合物升温至35-40℃共3小时，再次冷却至室温并与25ml饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。分离有机层且水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过快速色谱纯化得到2.9g(定量)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.131-132℃h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺1.0g(1.76mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺、100mg(0.48mmol)氯化钌(III)水合物、832mg(3.87mmol)高碘酸钠、3.5ml四氯化碳、3.5ml乙腈和5.3ml水的混合物在室温下搅拌4天。加入二氯甲烷，分离有机层，用亚硫酸氢钠溶液洗涤并经硅藻土过滤。向滤液中加入10ml 1N氢氧化钾溶液和20ml甲醇。40℃下加热该混合物1小时后，真空中除去溶剂和残余物通过快速色谱纯化得到352mg(37％)的标题化合物，其为浅褐色泡沫状物。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺冰冷条件下向500mg(0.93mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液内加入240mg(0.97mmol)的3-氯过苯甲酸(约70％)在5ml二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌2小时后，该反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤2次，干燥(硫酸钠)并蒸发。将此粗材料悬浮在二氯甲烷和己烷的混合物中，过滤和真空中干燥得到345mg(62％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)556(M+H+，100)。
实施例92-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺的方法，用2-氯苯基硼酸代替步骤d)中的邻甲苯基硼酸，得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色泡沫状物。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
实施例102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺向1.2g(7.12mmol)氧化钌(IV)水合物在50ml四氯化碳和50ml水的混合物中的冰冷悬浮液内加入9.0g(42mmol)高碘酸钠。搅拌30分钟后分离有机层，并且水层用10ml份的四氯化碳萃取2次。合并的有机层经硅藻土过滤，冷却至0℃后缓慢加入到2.0g(3.54mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在20ml四氯化碳中的冰冷溶液内。0℃下将该混合物再搅拌15分钟，经硅藻土过滤并蒸发。残余物通过快速色谱纯化得到704mg(34％)的标题化合物，其为无色泡沫状物。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
实施例112-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文所述的2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺的制备方法获得收率相当的本标题化合物，其为浅褐色油状物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
实施例12乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯a)N2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二胺按照上述甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺的合成方法制得本标题化合物。
MS m/e(％)304(M+H+，100)。
b)苄基-(5-甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯0℃下向2.03g(6.7mmol)N2-苄基-N5-甲基-4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二胺在100ml二氯甲烷和40ml N-乙基二异丙胺中的溶液内滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸苄酯在50ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌2小时后，该反应混合物用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤后干燥(硫酸镁)并蒸发。对残余物进行色谱得到2.36g(80％)的标题化合物，其为浅褐色结晶.
M.p.110-112℃MS m/e(％)438(M+H+，100)。
c)苄基-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯0℃下向1.075g(2.5mmol)苄基-(5-甲基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯在10ml二氯甲烷和1ml N-乙基二异丙胺中的溶液内滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，并且室温下搅拌该混合物3小时。溶液用水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤后干燥(硫酸镁)并蒸发。对残余物进行色谱得到1.15g(62％)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)720(M+H+，100)。
d)N-(6-苄基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺向973mg(1.35mmol)苄基-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸苄酯在13ml甲醇和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入40mg 10％活性炭载钯且使该混合物氢化(室温，1bar)1小时。过滤结晶并蒸发滤液得到795mg(定量)的标题化合物，其为黄色油状物。
MS m/e(％)586(M+H+，100)。
e)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺将750mg(1.28mmol)N-(6-苄基氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在25ml的5N盐酸的乙醇溶液中的溶液蒸发至干且将该残余物溶于30ml甲醇，并且在60mg 10％活性炭载钯的存在下氢化(室温，10bar)20小时。过滤晶体和蒸发溶剂后，将残余物溶于30ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次并干燥(硫酸镁)。蒸发溶液得到514mg(81％)的标题化合物，其为浅褐色结晶。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
f)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液内加入27mg(0.21mmol)N-乙基二异丙胺和30mg(0.21mmol)乙酰氧基乙酰氯。搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化得到62mg(52％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)618(M+Na+，19)，596(M+H+，100)。
实施例132-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向30mg(0.05mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯在2ml四氢呋喃中的溶液内加入2ml 1N氢氧化钠溶液。搅拌15分钟后，加入乙酸乙酯，分离水相并干燥有机层(硫酸钠)。蒸发后残余物通过快速色谱纯化得到15mg(54％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)576(M+Na+，19)，554(M+H+，100)。
实施例142-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温和氩气下向70mg(0.12mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯在4ml四氢呋喃中的溶液内滴加0.13ml(0.12mmol)的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液。室温下继续搅拌1小时并加入17mg(0.12mmol)碘代甲烷。搅拌过夜后，加入饱和氯化铵溶液，水层用乙醚萃取。乙醚层用硫酸钠干燥，蒸发，并且残余物通过快速色谱纯化得到12mg(18％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)590(M+Na+，31)，568(M+H+，100)。
实施例152-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml吡啶中的溶液内加入54mg(0.50mmol)三甲基氯硅烷。搅拌15分钟后，搅拌下将该混合物缓慢加入到155mg(1.0mmol)琥珀酰氯中并持续搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化得到29mg(25％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)600(M+Na+，16)，578(M+H+，100)。
实施例16环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺0℃下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液内加入29mg(0.21mmol)N-乙基二异丙胺和46mg(0.44mmol)环丙烷甲酰氯。室温下搅拌过夜后，真空中除去溶剂且残余物通过快速色谱纯化得到80mg(63％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)654(M+Na+，30)，632(M+H+，100)。
实施例174-邻甲苯基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸获得收率相当的本标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
实施例18N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用2-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸获得收率99％的本标题化合物，其为浅褐色固体。。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例19N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用3-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅黄色粘性油状物，收率为81％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例20N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的方法、用4-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为90％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例21N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.17ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.17mmol)中的1M溶液。使温度升高至室温过夜。加入水和1M的盐酸水溶液。5分钟后加入1M氢氧化钠水溶液中和混合物并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到67mg(86％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例22N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到收率相当的本标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例23N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液内滴加0.43ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.43mmol)中的1M溶液。撤去冷却浴且该混合物在35℃下搅拌过夜。加入水和1M盐酸水溶液。5分钟后该混合物通过加入1M氢氧化钠水溶液中和且用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到63mg(81％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
实施例242-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)5-溴-2-氯-吡啶0℃下向15.0g(75.8mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶在90ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内缓慢加入21.2ml(227mol)磷酰氯。加料完毕后，将该反应混合物在30分钟内加热至110℃。在此温度下该反应开始放热。部分撤去加热浴以使内部温度不超过120℃。当内部温度开始下降时恢复加热，使该反应混合物保持在100-110℃的内部温度下共18小时。冷却至室温后，将回流冷凝器更换为克莱森冷凝器，并且通过在40-50℃(1-10mbar)下真空蒸馏得到本标题化合物与N，N-二甲基甲酰胺的混合物。蒸馏物用环己烷稀释且用2份水洗涤。合并的水层用环己烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到11.0g(76％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e，同位素簇(％)191(M+，75)，193(100)，195(24).
b)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶-78℃氩气下15分钟内向12ml(83mmol)二异丙胺在80ml干燥四氢呋喃中的溶液内加入52ml的正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，83mmol)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟。以一定速度加入15.2g(79.0mmol)5-溴-2-氯-吡啶在160ml干燥四氢呋喃中的溶液使内部温度不超过-70℃。加料完毕后，将该反应混合物在-78℃下搅拌5小时。以一定速度加入24g(95mmol)碘在160ml干燥四氢呋喃中的溶液使内部温度不超过-70℃，在-78℃下将该反应混合物再搅拌30分钟，令该反应混合物升温至-10℃且用120ml的硫代硫酸钠水溶液(1M，120mmol)处理。分离各层且水层用2份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氢氧化铵溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物溶于热的庚烷中并放置过夜。过滤沉淀且在真空中干燥得到19.3g(77％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)318(M+，100)。
c)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶通过三个冷冻-融化循环使10.8g(33.9mmol)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶、5.84g(37.3mmol)2-氯苯基硼酸、200ml二甲氧基乙烷和50ml的2M碳酸钠水溶液的混合物脱氧。加入381mg(1.70mmol)乙酸钯(II)和917mg(3.39mmol)三苯基膦后，将该反应混合物在90℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用水稀释且用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到7.74g(75％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e，同位素簇(％)301(M+，60)，303(100)，305(45)。
d)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸乙酯在-100℃氩气下向2.00g(6.60mmol)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶在66ml四氢呋喃中的溶液内滴加4.3ml的正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，6.9mmol)。薄层色谱证明5分钟后溴-锂交换完全。加入0.71ml(7.3mmol)氯甲酸乙酯后，令该反应混合物缓慢升温至-78℃且在该温度下搅拌1小时。使该反应混合物升至室温过夜。用少量的水淬灭后，用叔丁基甲基醚稀释且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到1.66g(85％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)295(M+，97)，250([M-OEt]+，100)。
e)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸将3.20g(10.8mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸乙酯、50ml二噁烷和50ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌17小时。用水稀释后，用2份的叔丁基甲基醚洗涤。合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层用2M盐酸水溶液酸化至pH2且用4份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到2.90g(100％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS(ISN)m/e(％)266([M-(H+)]-，100)。
f)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯650mg(2.42mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸、0.54ml(2.42mmol)二苯基磷酰迭氮、0.34ml(2.42mmol)三乙胺和8ml叔丁醇的混合物回流加热1小时。冷却至室温，随后在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到695mg(85％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)339(M+H+，76)。
g)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯室温下向1.21g(3.57mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在35ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.18g(3.7mmol)氢化钠(在矿物油中的55％分散体)。30分钟后加入0.25ml(3.9mmol)碘代甲烷，并且将反应混合物搅拌1小时。淬灭后用叔丁基甲基醚萃取。有机层用2份的水洗涤，并且合并的水层用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到1.26g(100％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)353(M+H+，92)。
h)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺1.26g(3.55mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和3.34ml(42.8mmol)三氟乙酸在11ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2小时。加入2M碳酸钠水溶液后，用2份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到0.89g(99％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)253(M+H+，100)。
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温和氩气氛下向180mg(0.711mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺在7ml干燥四氢呋喃中的溶液内加入0.86ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的0.91M溶液(0.78mmol)。45分钟后加入295mg(0.924mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用水终止，随后用叔丁基甲基醚稀释且用2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤。合并的水层用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速色谱得到254mg(67％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例252-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在一个密封管内将250mg(0.467mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)、250mg(1.64mmol)碘化钠和0.12ml(0.99mmol)氢碘酸(57％在水中)在5ml 3-甲基-2-丁酮中的混合物在80℃下加热5小时。冷却至室温后，该混合物用叔丁基甲基醚稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层，有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。快速柱色谱得到218mg(48％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
实施例262-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)中用邻甲苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)514(M+，5)。
实施例272-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例26)代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为58％。
MS m/e(％)606(M+，13)。
实施例282-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸来制备本标题化合物。
实施例292-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可制备本标题化合物。
实施例302-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例24)的方法、但在步骤c)中用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)519(M+H+，100)。
实施例312-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例30)代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺可制备本标题化合物。
实施例32N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺0℃下向300mg(1.12mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))在12ml二氯甲烷中的溶液内加入0.15ml(1.7mmol)草酰氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌1小时。将该反应混合物在真空中浓缩。将残余物重新溶解在6ml二氯甲烷中，并在0℃下滴加至432mg(1.68mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺、0.39ml(2.2mmol)N-乙基二异丙胺和7mg(0.06mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在6ml二氯甲烷中的溶液内。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释且用2份的1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用2份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。合并的碱性水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到475mg(84％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)507(M+H+，100)。
实施例33N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色无定形块，收率为21％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
实施例34N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺a)6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酸按照上述制备6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))的方法、但在步骤c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为灰白色固体。
MS(ISN)m/e(％)264([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-烟酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为92％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
实施例35N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例34)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为黄色粘性油状物，收率为50％。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
实施例36N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺a)6-氯-4-(4-氟-苯基)-烟酸按照上述制备6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸(实施例24，步骤e))的方法、但在步骤c)用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物，其为浅褐色固体。
MS(ISN)m/e(％)250([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-苯基)-烟酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-烟酸得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为98％。
MS m/e(％)491(M+H+，100)。
实施例37N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(4-氟-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-烟酰胺(实施例36)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺可制备本标题化合物。
实施例386-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为49％。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
实施例39(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺50mg(0.087mmol)6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例38)、7mg(0.2mmol)硼氢化钠(在1ml乙醇中)和少量的四氢呋喃的混合物在室温下搅拌2小时。该反应通过加入水、随后加入1N盐酸水溶液终止。该混合物用碳酸钠碱化且用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到48mg(96％)的标题化合物，其为微黄色固体。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例40N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为83％。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
实施例415-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅橙色固体，收率为61％。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
实施例424-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺258mg(0.407mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(实施例41)和0.26ml(3.2mmol)三氟乙酸在2ml二氯甲烷中的溶液回流加热4小时。冷却至室温后，该混合物用二氯甲烷稀释且用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到135mg(62％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
实施例431′-环丙基甲基-4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺将60mg(0.11mmol)4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例42)、0.011ml(0.11mmol)(溴甲基)环丙烷和19mg(0.14mmol)碳酸钾在1.5ml乙腈中的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到28mg(42％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
实施例444-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯将200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、95mg(0.52mmol)4-甲氧基羰基苯基硼酸和155mg(0.692mmol)磷酸钾在4ml二噁烷中的混合物通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入9.5mg(0.010mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和0.0025ml(0.02mmol)亚磷酸三甲酯后，将该反应混合物在95℃下搅拌5小时。冷却至室温后用叔丁基甲基醚稀释，用Decalite过滤，并在真空中蒸发溶剂。柱色谱得到50mg(25％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)587(M+H+，100)。
实施例45N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)的方法、用4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例44)代替5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为41％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例462′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺a)4-碘-2-甲基-吡啶按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)的方法、用4-氯-2-甲基-吡啶代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为红褐色固体，收率为84％。
MS m/e(％)219(M+，100)。
b)2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺将300mg(1.37mmol)4-碘-2-甲基-吡啶、383mg(1.51mmol)双(频哪酸根合)二硼和403mg(4.11mmol)乙酸钾在8.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入112mg(0.137mmol)二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物后，将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温，随后加入4ml的2M碳酸钠水溶液、396mg(0.685mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和56mg(0.068mmol)二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将该反应混合物再次加热至80℃持继1.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在高真空中50℃下干燥并进行快速柱色谱得到292mg(78％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)544(M+H+，100)。
实施例474-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺按照上述制备2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例46)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-烟酰胺(实施例33)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色无定形块，收率为42％。
MS m/e(％)564(M+H+，100)。
实施例482-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例46)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例25)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为31％。
MS m/e(％)592(M+H+，100)。
实施例495-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为橙色粘性油状物，收率为64％。
MS m/e(％)662(M+H+，100)。
实施例502-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用4-氰基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为白色固体，收率为67％。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
实施例512-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合，其为浅褐色固体，收率为45％。
MS m/e(％)575(M+H+，100)。
实施例522-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3，4-二氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为85％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
实施例53N-[6-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺(实施例5)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并且用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为59％。
MS m/e(％)605(M+H+，100)。
实施例54(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[5-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例39)的方法，用N-[6-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例53)代替6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为64％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
实施例555-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸将0.50g(0.98mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例6)、10ml甲醇、10ml二噁烷和10ml氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌17小时。用水稀释后，用叔丁基甲基醚洗涤。水层用1M盐酸水溶液酸化至pH2且用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到0.38g(78％)的标题化合物，其为白色固体。
MS(ISN)m/e(％)495([M-(H)+]-，100)。
实施例564-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺将80mg(0.16mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸(实施例55)、0.12ml(1.6mmol)环丙胺、63mg(0.32mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌60小时。加入饱和氯化铵水溶液，随后用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到56mg(65％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)536(M+H+，100)。
实施例574-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-(环丙基-甲基-酰胺)0℃下向49mg(0.092mmol)4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)在1ml四氢呋喃中的溶液内加入0.12ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的0.91M溶液(0.11mmol)。30分钟后，加入0.007ml(0.1mmol)碘代甲烷。使该反应混合物升至室温过夜。用水和1M盐酸水溶液终止反应且用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱得到38mg(76％)的标题化合物，其为灰白色固体。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
实施例58N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法，用吗啉代替环丙胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为85％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
实施例594-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-[(2-羟基-乙基)-酰胺]按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法，用乙醇胺代替环丙胺，在柱色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为65％。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
实施例604-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-(氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺)按照上述制备4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]5-环丙基酰胺(实施例56)的方法、用肌氨酸盐酸化物和三乙胺的等摩尔混合物代替环丙胺，制备性薄层色谱后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为8％。
MS m/e(％)567(M+H+，100)。
实施例614-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺]室温下向200mg(0.403mmol)5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸(实施例55)在4ml无水四氢呋喃中的溶液内滴加0.042ml(0.48mmol)草酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。搅拌1.5小时后，使该反应混合物冷却至0℃，随后加入3ml的25％氢氧化铵水溶液。用水稀释，随后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩得到199mg(99.7％)的标题化合物，其为浅橙黄固体。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
实施例62N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将170mg(0.343mmol)4-邻甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺](实施例61)在1ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的溶液在120℃下加热1小时。在真空中浓缩后将残余物溶于0.4ml乙酸。室温下加入29mg(0.41mmol)羟胺盐酸化物在0.2ml 2N氢氧化钠水溶液中的溶液。将该混合物在90℃下加热1.5小时。冷却至室温后加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，随后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱和制备HPLC得到68mg(37％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例63N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺室温下向200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、0.073ml(0.52mmol)三乙胺、5mg(0.007mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)和3mg(0.014mmol)碘化铜(I)在1ml四氢呋喃中的溶液内加入0.098ml(0.69mmol)三甲代甲硅烷基乙炔在0.5ml四氢呋喃中的溶液。搅拌17小时后该混合物用叔丁基甲基醚稀释。用氯化铵的饱和水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。柱色谱得到158mg(83％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)549(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将143mg(0.261mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺、2.5ml的1M氢氧化钾水溶液和2.5ml甲醇的混合物在室温下搅拌1小时。用氯化铵的饱和水溶液酸化至pH5，随后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到97mg(78％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)475([M-H]+，4)。
实施例64N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺向55mg(0.12mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例63)，0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和1mg(0.01mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在0.5ml乙腈中的溶液内加入77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯在0.1ml甲苯中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。加入另一份0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯，并且持续搅拌24小时。用水终止反应后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到21mg(34％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
实施例656-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为白色固体，收率为68％。
MS m/e(％)636(M+H+，100)。
b)6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将206mg(0.324mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和0.061ml(0.97mmol)水合肼(51％肼)在3.5ml乙醇中的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用叔丁基甲基醚稀释并用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。
柱色谱得到93mg(57％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)506(M+H+，100)。
实施例662-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到收率定量的本标题化合物，其为橙色胶状物。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例63，步骤b))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-异丁酰胺代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺，柱色谱后得到本标题化合物，其为褐色粘性油状物，收率为52％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
实施例672-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例64)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅褐色固体，收率为34％。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
实施例682-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-乙基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例64)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-乙炔基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用1-硝基丙烷代替硝基乙烷，柱色谱后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为17％。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
实施例692-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺向200mg(0.396mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)、0.182ml(1.19mmol)2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃和5mg(0.04mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在3ml乙腈中的溶液内加入260mg(1.19mmol)二碳酸二叔丁酯在2ml甲苯中的溶液，并且将该混合物在室温下搅拌70小时。用水终止反应后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于1.5ml甲醇且用4mg(0.02mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理。室温下搅拌1.5小时后蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，用硫酸钠干燥且浓缩。柱色谱得到35mg(15％)的标题化合物，其为粘性橙色油状物。
MS m/e(％)578(M+H+，100)。
实施例702-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-邻甲苯基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺在密封管内将300mg(0.595mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)和0.30ml(2.3mmol)三甲代甲硅烷基叠氮化物在150℃下加热过夜。冷却至0℃，随后加入10ml乙醇。将该混合物升至室温，搅拌1小时后浓缩。柱色谱得到222mg(68％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
实施例712-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用4-碘-2-甲基-吡啶(实施例46，步骤a))代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为褐色粘性油状物，收率为61％。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
实施例722-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用碘苯代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为褐色固体，收率为60％。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
实施例73(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将100mg(0.198mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺(实施例72)、10mg(0.17mmol)乙二胺和1mg 10％碳载钯在2ml甲醇中的混合物在室温氢气氛下搅拌8小时。过滤该反应混合物并浓缩。柱色谱得到28mg(24％)的标题化合物，其为橙色粘性油状物。
MS m/e(％)583(M+H+，100)。
实施例742-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将20mg(0.034mmol)(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺(实施例73)和2mg 10％碳载钯在1ml甲醇中的混合物在室温氢气氛下搅拌2小时。过滤该反应混合物并浓缩。柱色谱得到14mg(72％)的标题化合物，其为橙色蜡质固体。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
实施例752-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-烟酰胺(实施例63，步骤a))的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙色胶状物，收率为78％。
MS m/e(％)649(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺室温下向167mg(0.257mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺在1.5ml四氢呋喃中的溶液内加入氟化四丁基铵在四氢呋喃中的IM溶液。搅拌0.5小时后加入水，此后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到82mg(60％)的标题化合物，其为褐色粘性油状物。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
实施例76(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺-40℃下向1.8ml的溴化异丙基镁在四氢呋喃(1.8mmol)中的1M溶液内滴加500mg(0.865mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)在10ml四氢呋喃中的溶液。2小时后，加入0.116ml(1.15mmol)苯甲醛。使该反应混合物升至室温过夜。加入水和饱和氯化铵水溶液后，用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到274mg(57％)的标题化合物，其为灰白色泡沫状物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例77(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-羟基-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)的方法、用己醛代替苯甲醛，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰白色泡沫状物，收率为34％。
MS m/e(％)553(M+H+，100)。
实施例78(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-氯-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺用0.008ml(0.1mmol)甲磺酰氯在0℃下处理50mg(0.090mmol)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-羟基-己基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例77)和0.032ml(0.23mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后使其升至室温。1小时后加入3ml甲苯，并且将该混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到43mg(83％)的标题化合物，其为浅黄色粘性油状物。
MS m/e(％)571(M+H+，100)。
实施例796-苯甲酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺-78℃下向0.018ml(0.21mmol)草酰氯在2.5ml二氯甲烷中的溶液内加入0.03ml(0.4mmol)二甲基亚砜。5分钟后在-78℃下滴加100mg(0.179mmol)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)在2.5ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下再搅拌30分钟后，加入0.15ml(0.90mmol)三乙胺。使该反应混合物升至室温。用二氯甲烷稀释，随后用3份的1M盐酸水溶液和一份的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到69mg(70％)的标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
MS m/e(％)557(M+H+，100)。
实施例80N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺a)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例76)的方法、用4-吡啶甲醛代替苯甲醛，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅褐色泡沫状物，收率为18％。
MS m/e(％)560(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-苯甲酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例79)的方法、用(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺代替(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(羟基-苯基-甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙-褐色固体，收率为26％。
MS m/e(％)558(M+H+，100)。
实施例81N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-6-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-烟酰胺将80mg(0.17mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)、0.027ml(0.22mmol)三氟3-羟基甲苯、47mg(0.17mmol)三苯基膦和32mg(0.17mmol)偶氮二甲酸二乙基酯在2ml四氢呋喃中的溶液在室温下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用IN氢氧化钠水溶液洗涤。水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到62mg(60％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
实施例82N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺在0℃下向100mg(0.207mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例7)在1ml二氯甲烷中的溶液内加入0.03ml(0.4mmol)亚硫酰氯，使该反应混合物升至室温且搅拌1小时。蒸发溶剂并且将浅黄色残余物在高真空中干燥。将残余物溶于1ml干燥N，N-二甲基甲酰胺且加入2-甲基咪唑钠盐的混悬液(先已通过在氩气和室温下将54mg(1.2mmol)氢化钠(55％的矿物油内的分散体)加入到52mg(0.62mmol)2-甲基咪唑在3ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内制成)。搅拌3小时后该反应通过加入过量的水终止，随后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到52mg(46％)的标题化合物，其为橙色固体。
MS m/e(％)547(M+H+，100)。
实施例83N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用吗啉代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性褐色油状物，收率为82％。
MS m/e(％)552(M+H+，100)。
实施例84N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用2-巯基乙醇代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性黄色油状物，收率为39％。
MS m/e(％)543(M+H+，100)。
实施例85(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和实施例86N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向30mg(0.057mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例84)在2ml二氯甲烷中的溶液内加入14mg(0.057mmol)3-氯过苯甲酸(70％)在1ml二氯甲烷中的溶液。30分钟后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到18mg(58％)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，其为粘性无色油状物和4.3mg(14％)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，其为粘性浅黄色油状物。
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)559(M+H+，100)。
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙磺酰基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)575(M+H+，100)。
实施例87N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例82)的方法、用2-巯基-1-甲基咪唑代替2-甲基咪唑并用碳酸钾代替氢化钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性黄色油状物，收率为66％。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
实施例88(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-亚磺酰基甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例85)的方法、用N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-IH-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例87)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为87％。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
实施例89N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺89mg(0.58mmol)4-烯丙基苯甲醚在3ml四氢呋喃中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧，此后室温和氩气氛下加入73mg(0.29mmol)9-硼杂二环[3.3.1]壬烷二聚体。1.5小时后，加入43mg(0.58mmol)甲醇钾，并且持续搅拌20分钟。一次性加入250mg(0.432mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)，随后加入10mg(0.043mmol)乙酸钯(II)和37mg(0.086mmol)氯化1，3-双-(2，6-二异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓在0.5ml四氢呋喃中的悬浮液。将该反应混合物回流加热2小时。冷却至室温，随后用叔丁基甲基醚稀释且用2份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到184mg(71％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)601(M+H+，100)。
实施例90N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4，4-二甲基-戊基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例89)的方法、用4，4-二甲基-1-戊烯代替4-烯丙基苯甲醚，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色无定形块，收率为72％。
MS m/e(％)551(M+H+，100)。
实施例91N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-丙基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例89)的方法、用烯丙基腈代替4-烯丙基苯甲醚，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色无定形块，收率为72％。
MS m/e(％)520(M+H+，100)。
实施例92N-(6-乙酰基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺300mg(0.495mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)和0.20ml(0.59mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基锡在1ml甲苯中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入17mg(0.025mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，将该反应混合物在回流下加热16小时。冷却至室温，此后加入1ml 2M盐酸水溶液。15分钟后加入2ml 1N氢氧化钠水溶液和35mg(0.59mmol)氟化钾，随后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。柱色谱得到147mg(57％)的标题化合物，其为无色胶状物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
实施例936-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺1.00g(1.73mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和0.61ml(1.8mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基锡在5ml甲苯中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入61mg(0.087mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，该反应混合物加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，用500mg(2.25mmol)在氧化铝(5.5mmol氟化物/g)上的氟化钾处理并搅拌15分钟。过滤和用甲苯洗涤后，浓缩滤液。柱色谱得到592mg(66％)的标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
b)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-溴乙酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将592mg(1.13mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和203mg(1.13mmol)N-溴琥珀酰亚胺、10ml四氢呋喃和1ml水的混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到586mg(90％)的标题化合物，其为浅橙色粘性油状物。
MS m/e(％)573(M+H+，100)。
c)6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将73mg(0.13mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-溴乙酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺和12mg(0.15mmol)硫脲在1ml乙醇中的混合物回流加热30分钟。冷却至室温后真空中蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。用1M氢氧化钠水溶液洗涤，随后水层用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到62mg(88％)的标题化合物，其为浅橙色固体。MS m/e(％)551(M+H+，100)。
实施例94N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(2-甲基-噻唑-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例93)的方法、但在步骤c)用硫代乙酰胺代替硫脲，柱色谱之后得到收率相当的本标题化合物，其为灰白色泡沫状物。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
实施例955-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯将100mg(0.165mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)、0.046ml(0.33mmol)三乙胺、4mg(0.02mmol)三苯基膦和0.27ml(6.6mmol)甲醇在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在玻璃烧瓶中通过三个冷冻-融化循环脱氧。在氩气下加入4mg(0.02mmol)乙酸钯(II)后，将含有该反应混合物的烧瓶转移到加压釜中，将其密封并用一氧化碳气体加压至60bar。在50℃下搅拌16小时后该混合物用水稀释并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。快速色谱得到48mg(54％)的标题化合物，其为橙色胶状物。
MS m/e(％)539(M+H+，100)。
实施例96N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-甲磺酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将369mg(0.758mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例2)和176mg(1.67mmol)甲基亚磺酸钠在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加热过夜，冷却至室温后，该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离各层且水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空中干燥。快速柱色谱得到118mg(29％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
实施例976-苯磺酰基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-甲磺酰基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例96)的方法、用苯亚磺酸钠代替甲基亚磺酸钠，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰白色固体，收率为29％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
实施例98N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将250mg(0.432mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)、0.090ml(0.65mmol)三乙胺和59mg(0.52mmol)2-巯基吡啶在4ml四氢呋喃中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。加入15mg(0.022mmol)氯化双(三苯基膦)钯(II)后，将该反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到210mg(87％)的标题化合物，其为浅黄色无定形块。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
实施例99(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺和实施例100N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺将198mg(0.353mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)、216mg(0.353mmol)过硫酸氢钾制剂、3.5ml甲醇和0.7ml水的混合物在室温下搅拌70小时。用1N氢氧化钠水溶液稀释后，用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到31mg(15％)(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(其为灰白色无定形块)和80mg(38％)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(其为灰白色无定形块)。
(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)578(M+H+，100)。
N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺MS m/e(％)594(M+H+，100)。
实施例101N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用3-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为49％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
实施例1022-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-甲氧基苯硫酚代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为橙色胶状物，收率为22％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
实施例1032-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-甲氧基苯硫酚代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为灰色固体，收率为71％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
实施例104(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺0℃下向130mg(0.210mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例103)在1ml二氯甲烷中的溶液内加入52mg(0.21mmol)3-氯过苯甲酸在1.5ml二氯甲烷中的溶液。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到9mg(7％)的标题化合物，其为无色粘性油状物。
MS m/e(％)635(M+H+，100)。
实施例105(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基硫基)-乙酸甲酯按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用巯基乙醇酸甲酯代替2-巯基吡啶，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性橙色油状物，收率为12％。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
实施例1063-(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基硫基)-丙酸甲酯按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例98)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-巯基丙酸甲酯代替2-巯基吡啶，柱色谱后得到本标题化合物，其为粘性无色油状物，收率为37％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
实施例107N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将200mg(0.346mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例4)和84mg(0.69mmol)3-羟基苄腈在4ml吡啶中的溶液通过三个冷冻-融化循环脱氧。在氩气流下加入5mg(0.04mmol)氧化铜(I)和96mg(0.69mmol)碳酸钾后，将该反应混合物加热回流70小时。冷却至室温，随后用叔丁基甲基醚稀释并用2份的1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到174mg(88％)的标题化合物，其为浅褐色固体。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
实施例1082-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-邻甲苯基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅黄色油状物，收率为78％。
MS m/e(％)640(M+H+，100)。
实施例1092-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-甲基磺酰基苯酚代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为47％。
MS m/e(％)651(M+H+，100)。
实施例1102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯氧基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例107)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例27)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-羟基苄腈代替3-羟基苄腈，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为77％。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
实施例111N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺a)6-氯-N-甲基-烟酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯烟酸中加入230ml(3.16mol)亚硫酰氯，回流加热该混合物2小时后，蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将油性褐色残余物溶于250ml二氯甲烷。该溶液用甲胺气在0℃下处理，直至不再观察到放热反应。所得混悬液用1000ml二氯甲烷/水稀释。分离各层且水层用三份300-ml的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩得到53.2g(98％)的标题化合物，其为浅黄色固体。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-烟酰胺在80ml四氢呋喃中的溶液内滴加50ml(50mmol)的氯化邻甲苯基镁在四氢呋喃中的1M溶液。加料完毕后使该反应混合物升至室温且搅拌1.5小时。将该混合物再次冷却至0℃，随后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氢呋喃中的溶液。加料完毕后，使该反应混合物升至室温且搅拌15分钟。加入30ml的2N氢氧化钠水溶液，随后用11乙酸乙酯和200ml水稀释。分离各层且有机层用4份250-ml的2N氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩得到5.44g的红褐色油状物。快速柱色谱得到2.15g(41.3％)的标题化合物，其为浅黄色固体。M.p.91-93℃MS m/e(％)260(M+，11)。
c)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺、0.37ml(4.22mmol)吗啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二异丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将该混合物溶于乙酸乙酯并用2份的水洗涤。合并的水层用3份的二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并浓缩得到1.23g的粗产物。快速柱色谱得到1.11g(92.9％)的标题化合物，其为灰白色固体。M.p.156-158℃。
MS m/e(％)311(M+，64)。
d)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在15ml四氢呋喃中的溶液内加入1.12ml的六甲基二硅氮化钾在四氢呋喃中的1M溶液(1.12mmol)。30分钟后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴并使该反应混合物升至室温过夜。用水终止反应后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.20g(44％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)538(M+H+，100)。
e)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物0℃下向0.43g(0.81mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-烟酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液内加入0.15g 3-氯过苯甲酸(70％；0.76mmol)。1.5小时后该反应混合物用二氯甲烷稀释并用3份的饱和碳酸钠溶液洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.29g(65％)的标题化合物，其为白色固体。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
f)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将0.29g(0.52mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺一水合物在5ml甲苯中的溶液加热回流过夜。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱得到0.17g(71％)的标题化合物，其为粘性黄色油状物。
MS m/e(％)467([M-H]+，4)。
实施例1126-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺将50mg(0.11mmol)N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例111)、0.014ml(0.12mmol)苄基溴和59mg(0.21mmol)碳酸银在2ml二氯甲烷中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释并过滤。该滤液用水洗涤。水层用3份的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并在高真空中干燥。柱色谱得到24mg(41％)的标题化合物，其为粘性浅黄色油状物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
实施例113N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用3-碘丙醇代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为粘性浅红色油状物，收率为33％。
MS m/e(％)527(M+H+，100)。
实施例1142-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-羟基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉10分钟内向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液内滴加27ml(315mmol)吗啉，将该反应混合物再回流2小时。冷却至室温后，在真空中除去溶剂并将该残余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有机相用200ml的1N碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到27.3g(定量)的标题化合物，其为黄色固体。M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-吗啉在600ml甲醇中的溶液内加入2.5g的10％活性炭载钯。使该反应混合物氢化(室温至约45℃，1bar)直至吸收了理论量的氢(约3小时)。过滤除去催化剂并用100ml份的甲醇洗涤2次。真空中蒸发滤液得到22.6g的紫色油状物，通过薄层色谱分析其由约95％的期望苯胺衍生物组成。
将此粗产物溶于240ml四氢呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷却至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。继续搅拌同时在10分钟内滴加23g(189mmol)的新戊酰氯，撤去冰浴且将该反应混合物室温下搅拌1小时。此后，真空中除去溶剂且将残余物悬浮在200ml 1N碳酸氢钠溶液中。产物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸钠)并蒸发。固体残余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重结晶得到28.6g(86％)的标题化合物，其为白色结晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺将氩气下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氢呋喃中的溶液在干冰浴中冷却至-78℃。1小时内，滴加202ml(324mmol)正丁基锂在己烷中的1.6N溶液。使该反应混合物升至-35℃过夜。重新冷却至-78℃后，在15分钟内滴加溶解在60ml四氢呋喃中的37g(146mmol)碘，用冰浴替换干冰浴且当该反应混合物的温度达到0℃时在10分钟内加入90g(363mmol)硫代硫酸钠五水合物在250ml水中的溶液。此后，加入1000ml乙醚并分离有机层。水层用500ml二氯甲烷萃取2次且将合并的有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。快速色谱得到15.6g(37％)的标题化合物，其为浅褐色油状物，在室温下放置后结晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺将3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸钠溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和1.34g(9.9mmol)邻甲苯基硼酸在氩气80℃下加热12小时。冷却至室温后，分离水相并用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。通过快速色谱纯化得到3.23g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基胺将2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N盐酸溶液和5ml 1-丙醇中的混悬液加热至90-95℃过夜。使该反应混合物冷却至室温，用3份20ml乙醚洗涤并经硅藻土过滤。滤液用20ml水稀释且通过加入28％氢氧化钠溶液在冰冷却下调至pH 7-8。产物用4份100ml的二氯甲烷提取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到2.31g(定量)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺将2.24g(8.3mmol)6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基-胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加热2小时，使该反应混合物蒸发并在真空中干燥30分钟。将残余的油状物溶于5ml四氢呋喃且在冰冷却下滴加至存在于20ml四氢呋喃中的630mg(16.6mmol)氢化锂铝内。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，重新冷却至0℃并加入28％盐酸溶液酸化(pH1-2)。搅拌5分钟后，加入28％氢氧化钠溶液至pH10。该溶液经硅藻土过滤，蒸发和通过快速色谱纯化后得到1.56g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺将1.46g(5.15mmol)甲基-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二异丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。使该反应混合物升至35-40℃达3小时，重新冷却至室温且与25ml饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)并蒸发合并的有机层。残余物通过快速色谱纯化得到2.9g(定量)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.131-132℃。
h)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液内在冰冷却下加入2.18g(8.84mmol)的3-氯过苯甲酸(约70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下搅拌1小时后，缓慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。浓缩该反应混合物至总体积为10mL且残余物通过快速色谱纯化。将此粗材料悬浮在20ml乙醚中，过滤并真空中干燥得到4.2g(82％)的标题化合物，其为白色结晶。M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)582(M+H+，100).
i)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-羟基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺将1.00g(1.72mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺的样品在100℃下加热16小时并在150℃下加热2小时。柱色谱得到107mg(13％)的标题化合物，其为白色泡沫状物。
MS m/e(％)496(M+，30)。
实施例1152-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺(实施例114，步骤h))的方法、但在步骤d)用2-氯苯基硼酸代替邻甲苯基硼酸得到收率相当的本标题化合物。M.p.141-143℃(部分分解)。
MS m/e(％)602(M+H+，100)，624(M+Na+，10)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将1.80g(2.99mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在20ml甲苯中的溶液加热回流60小时。冷却至室温后蒸发溶剂。柱色谱得到1.07g的浅黄色泡沫状物。通过质子NMR色谱测定这种物质由标题化合物和原料的一种异构体的4∶1混合物组成(通过MS表征)。
MS m/e(％)517(M+H+，100)。
实施例1162-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；80％纯度)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用碘代甲烷代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色固体，收率为33％。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
实施例1172-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用4-(溴代甲基)吡啶氢溴化物及额外一个当量的碳酸银代替苄基溴，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅橙色固体，收率为15％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
实施例1182-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺并用3-(溴代甲基)吡啶氢溴化物及额外一个当量的碳酸银代替苄基溴，柱色谱后得到本标题化合物，其为灰白色泡沫状物，收率为35％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
实施例119N-[6-苄氧基-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺按照上述制备6-苄氧基-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺(实施例112)的方法、用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羟基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例115；纯度80％)代替N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，柱色谱之后得到本标题化合物，其为浅黄色泡沫状物，收率为50％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
实施例A以常规方式制备具有下列组成的片剂Mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重100
实施例B制备具有下列组成的胶囊mg/个胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石5胶囊填充重量200首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中并随后在粉碎机中混合。将该混合物重新置于混合器内，向其中加入滑石且彻底混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C制备具有下列组成的栓剂mg/栓剂活性物质15栓剂基质1285总重1300在玻璃或钢容器内融化栓剂基质，充分混合并冷却至45℃。随即，向其中加入活性物质细粉并且搅拌直至彻底分散。将该混合物倾入适当尺寸的栓剂模具内，令其冷却，随后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔内。
权利要求
1.下面通式的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基或下列基团 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6或-(CH2)m-S(O)2R6，l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中所述的低级烷基、环烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基基团；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
2.下面通式的化合物及其可药用酸加成盐， 其中R是氢或卤素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)卤素，b)氰基或下列基团 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-SR6、-S(O)R6或-S(O)2R6，l)芳基，任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元饱和环状叔胺基团 其可以再含有一个选自N、O或S的杂原子，R′/R″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基或芳基，R5是氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选地被一个或多个选自卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基团；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或CF3；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或与它们所连接的碳原子一起构成环烷基基团；R4/R4’彼此独立地是氢、卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起为任选地被一个或两个选自低级烷基、卤素或低级烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氢或低级烷基；n是1或2；m是0至4；o是1或2；且p是1或2。
3.按照权利要求1的式IA的化合物， 其中R1是卤素、-(CH2)mCN、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)mOH、-N(OH)(CH2)mOH、-N(R)C(O)-(CH2)mOC(O)-低级烷基、-N[C(O)-环烷基]2、-N(R)C(O)-(CH2)mOH、吡啶-2，3，4-基或苯基，任选地被低级烷基、低级烷氧基或羟基取代，或是被-C(O)-(CH2)mOH或一个或多个氧基取代的吗啉基或哌嗪基，R是氢或低级烷基；R2是低级烷基或卤素；R3/R3’彼此独立地是氢或低级烷基；X是-C(O)N(R8)-或-N(R8)C(O)-；R8是氢或低级烷基；且m是1或2。
4.按照权利要求1的式I的化合物，其中-(R4)n是3，5-双-三氟甲基。
5.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-C(O)N(R)-。
6.按照权利要求5的式I的化合物，其中R3/R3’同时是氢且R2是甲基。
7.按照权利要求6的式I的化合物，其是N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-邻甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，4-邻甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，2′-甲基-4-邻甲苯基-[2，4′]联吡啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙亚磺酰基甲基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-邻甲苯基-烟酰胺或N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺。
8.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)C(O)-。
9.按照权利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’和R2是甲基。
10.按照权利要求9的式I的化合物，其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异噁唑-5-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
11.按照权利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’同时是甲基且R2是氯。
12.按照权利要求11的式I的化合物，其是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
13.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)-(CH2)p-。
14.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pO-。
15.按照权利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pN(R)-。
16.含有一种或多种权利要求1-15之任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
17.按照权利要求16的药物，其用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
18.制备权利要求1中定义的式I的化合物的方法，该方法包括a)将下式II的化合物 与式III的化合物反应 得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面给出的含义，或b)将下式IV的化合物 与下式V的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面给出的含义，或c)还原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物 其中取代基的定义如上所述，或d)将下式VI的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定义如上所述，或e)将下式VIII的化合物 与下式VII的化合物反应 得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定义如上所述，或f)还原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定义如上所述。或h)在以上给出的定义的范围内修饰一个或多个取代基R1-R4，R8或R，和如果需要，将所得的化合物转化为可药用酸加成盐。
19.权利要求1-15之任一项的化合物，其总是通过权利要求18的方法或它的等价方法制备的。
20.权利要求1-15之任一项的化合物在治疗有关NK-1受体拮抗剂的疾病中的用途。
21.权利要求1-15之任一项的化合物在制备含有一种或多种式I的化合物的用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病的药物中的用途。
22.上面描述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中R是氢或卤素等等；R和R
文档编号A61K31/455GK1610670SQ01815336
公开日2005年4月27日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年8月8日
发明者T·戈德尔, T·霍夫曼, P·施尼德, H·施塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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