一种口腔崩解片的新型多功能辅料及其制备方法

专利名称：：一种口腔崩解片的新型多功能辅料及其制备方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及一种口腔崩解片的新型多功能辅料及其制备方法。
背景技术：
：国家食品药品监督管理局(SFDA)药审中心对口腔崩解片的定义是指服用后定义为能够在口腔内不需水或很少量水即能崩解或溶解的片剂，能在口腔快速崩解或快速溶解的固体制剂，口腔速崩片具有速释和服用方便的优点，特别是对于老年人、儿童和吞咽困难的患者使用传统的片剂、胶囊剂、丸剂及溶液剂都存在困难，口腔崩解片因为其具有上述优点便成为药剂领域中新剂型的研究热点。国内在2003年国家药品审评中心正式将口腔崩解片和口腔速溶片统一命名为口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)，并作为新的制剂剂型予以审评。国家药审中心对口腔崩解片的技术要求如下(1).应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。(2).建立合适的崩解时限，并定入标准。(3)对难溶性药物应建立合适的溶出度测定方法和限度。(4).应符合其它片剂的一般要求，但可不测定脆碎度。口腔崩解片的制备方法有模印片、冻干法等，但直接压片法是未来的发展方向。直接压片法工艺简单，容易实现工业化大生产，但对辅料要求高。粘合剂应能够很好的粘结片子，又不至于硬度过高，而加入的崩解剂吸水后能快速膨胀，使片剂崩散。由于各种辅料的密度、流动性等存在差异，往往导致片剂之间差异很大。将辅料加工后形成预混辅料，可以极大地改善辅料的性能。其中崩解剂是指加入片剂中用以克服粘合剂和压片所需的物理力，并能促使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子的辅料，片剂的崩解和溶出常为吸收的限速过程，体外溶出度的微小差异可能会引起体内生物利用度的显著差异。较早的崩解剂主要有淀粉、预胶化淀粉、晶纤维素、甲壳素、以及一些泡腾崩解剂(如碳酸盐类与枸橼酸等)、十二烷基硫酸钠等表面活性剂。近年来，又相继出现了一些新型的高效片剂崩解剂，如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。常用的强力崩解剂崩解后的颗粒感均比较重，口感不好，服用者感觉不良，而且这些崩解剂的颗粒密度较小，流动性差，和主药及其他辅料难以混合均勻，直接压片时易出现片重差异大，成品崩解时间差异大等质量问题。本实验室在口崩片研究过程中惊奇地发现，在甘露醇中加入适量的异山梨醇后，所得的片剂硬度适宜，究其原因可能是由于其熔点较低，在压缩热的作用融化形成液桥，起到了粘合剂的作用。
发明内容本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种口腔崩解片的新型多功能辅料。本发明所述得辅料具有良好的流动性和崩解性，且具有一定粘合剂功能的辅料，这种辅料可广泛用于各种口服固体制剂，尤其适用于直接压片法制备口腔崩解片。本发明的辅料主要由重量百分比为11.220.02.85.01.0的甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮加工制成。优选的本发明辅料，由重量百分比为12.816.03.24.01的甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮加工制成。本发明的另一个目的在于提供所述药物辅料的制备方法。本发明所述的制备方法，包括以下步骤按重量配比取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮混合，在以水为溶剂的条件下，经高剪切分散后形成溶液，喷雾干燥，即得。优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量0.20.8倍的去离子水，在加热至5560°C条件下搅拌均勻，形成溶液；3)将溶液以24°C/h的速度冷却至2630°C，使甘露醇和异山梨醇结晶形成曰姓.日日瓜、、；4)用离心喷雾干燥器，在温度6090°C条件下，将3)的产物喷雾干燥，即得。其中，上述的步骤2中，去离子水优选的投料重量为三种物料总重量的0.30.5，优选的结晶的条件为58°C，在上述步骤3中，降温的速度为3°C/h，冷却终点温度为28°C。在上述的步骤4中，离心喷雾干燥温度优选为80°C。本发明最优选的制备方法在实施例中。本发明所述的药用辅料可广泛用于各种口服固体制剂，尤其适用于直接压片法制备口腔崩解片。本发明所述的口腔崩解片的新型多功能辅料，是基于高效崩解剂交联聚维酮基础上，以甘露醇和异山梨醇为主要成分。其中异山梨醇是一种低熔点辅料，可以改善口腔崩解片的可压性。另一方面，低熔点糖醇在压缩热的作用下，可以起到粘合剂的作用。目前常用的方法即将这两种成分的溶液直接喷雾干燥，所得的成品颗粒密度比较小，流动性差。而按本发明所述的一种“晶糕”法离心喷雾干燥技术，所得产品颗粒密度大，流动性好。这种产物保留了甘露醇和异山梨醇良好的口感，具有更好的流动性和优越的崩解能力。通过以下实验比较进一步说明本发明的有益效果。将本发明所得的新型辅料与单独的甘露醇、异山梨醇、交联聚维酮以及其混合而成的组合物进行性能比较，按以下方式评价。粉体流动性粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大，对直接压片而言，更要求有较高的流动性。粉体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角表示。休止角是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ<30度时流动性好，θ<40度时可以满足生产过程中的流动性需求。崩解时间口崩片作为一种特殊的剂型，其技术要点之一是控制片剂在口腔的崩解时间。目前常用的方法是日本药典中的溶出度改良法，装置主要由溶出杯，搅拌浆，崩解篮组成。其所采用的筛网为10目，并且四面都为筛网，搅拌后，水以较快的速度贯穿筛网，对片子造成较大的机械冲力。该法用来控制口腔崩解片的粒度似乎显得过于宽松，所以我们参考口腔崩解片会议纪要将不锈钢筛网换成30目，并且将崩解篮设计为只能底面进水的形式。具体崩解测定过程如下加900mL37°C的蒸馏水于溶出杯中，将崩解篮如图固定在溶出杯壁上，其上端与水面齐平(崩解篮中水体积为1.99mL)，搅拌速度调节为IOOr/min;口崩片投入崩解篮中，记录从投入片剂到筛网上基本无残留物为止这段时间为口崩片的崩解时间。待测口崩片的制备方法为在不另加其它辅料的情况下，在相同的压片力下将各待比较的辅料压制成空白片。口感以志愿者试验比较口感，选择8名健康志愿者，其中4男4女，年龄在2032岁之间，对其讲明试验的目的和意义。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含药期间正常交谈与活动，但不得饮水，至片子完全崩解，吐出，用生理盐水漱口，记录每名志愿者的服用感受，以+表示志愿者对口感的评价，共分四级，+为差，++为一般，+++为较好，++++为很好。表面光泽目视观察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片剂脆碎度检查仪中，转动100次，取出观察。比较结果详见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注对比辅料I与本方面辅料甘露醇、异山梨醇的比例相同，经简单混合均勻而成；对比辅料II是与对比辅料I具有相同的组分，是通过常规的直接将溶液喷雾干燥制备而成。通过上述试验，我们可以得出如下结论1、将甘露醇、异山梨醇、交联聚维酮进行任意比例的简单组合，将其作为口崩片的直接压片辅料都难以适用(虽然崩解时间略低于1分钟，但其休止角高于40，无法满足生产所需的基本流动性)2、对比辅料II所采用的是常规溶液直接喷雾干燥方法，虽然崩解时间与本方面辅料相比稍微短点，但其休止角很大，流动性很差，无法满足辅料的基本要求。3、本发明的药用辅料在休止角，崩解时间，口感，表面光泽和易碎程度等方面均优于其他对照组。综上所述，本发明的药用辅料口感良好，崩解速度快，稳定性好，且可以发挥粘合剂的功能，减少或避免其它粘合剂类辅料的加入，能有效提高制剂的含药量。本发明的药用辅料的制备方法简单，成本低，工业化生产可行性大。具体实施例方式以下结合具体实施例对本方面进行说明，但对于本发明不起到限制的作用。实施例1、本发明的药用辅料的制备取甘露醇56kg、异山梨醇14kg和交联聚维酮5kg投入反应罐，向反应罐内加入14L的去离子水，在加热至55°C条件下搅拌均勻，形成溶液；将溶液以2V/h的速度冷却至26°C使甘露醇和异山梨醇部分结晶形成“晶糕”；用离心喷雾于燥机在温度60°C条件下喷雾干燥，得成品58kg，收率为82.86%。实施例2、本发明的药用辅料的制备取甘露醇100kg、异山梨醇25kg和交联聚维酮5kg投入反应罐，向反应罐内100L的去离子水，在加热至60°C条件下搅拌均勻，形成溶液；将溶液以4°C/h的速度冷却至30°C使甘露醇和异山梨醇部分结晶形成“晶糕”；用离心喷雾干燥机在温度90°C条件下喷雾干燥，得成品110kg，收率为88.00%。实施例3、本发明的药用辅料的制备取甘露醇72kg、异山梨醇18kg和交联聚维酮5kg，投入反应罐，向反应罐内45L的去离子水，在加热至58°C条件下搅拌均勻，形成溶液；将溶液以3°C/h的速度冷却至28°C使甘露醇和异山梨醇部分结晶形成“晶糕”；用离心喷雾干燥机在温度80°C条件下喷雾干燥，得成品85kg，收率为94.44%。实施例4、本发明的药用辅料的制备取甘露醇120kg、异山梨醇30kg和交联聚维酮5kg，投入反应罐，向反应罐内75L的去离子水，在加热至58°C条件下搅拌均勻，形成溶液；将溶液以3°C/h的速度冷却至28°C使甘露醇和异山梨醇部分结晶形成“晶糕”；用离心喷雾干燥机在温度80°C条件下喷雾干燥，得成品117kg，收率为78.00%。实施例5、本发明的药用辅料的制备取甘露醇50kg、异山梨醇IOkg和交联聚维酮5kg，投入反应罐，向反应罐内30L的去离子水，在加热至58°C条件下搅拌均勻，形成溶液；将溶液以3°C/h的速度冷却至28°C使甘露醇和异山梨醇部分结晶形成“晶糕”；用离心喷雾干燥机在温度80°C条件下喷雾干燥，得成品45kg，收率为75.00%。实施例6以实施例1所得辅料制备多利培酮口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取多利培酮10克，加以上实施例1所得辅料90克，混勻，直接压片，每片重0.15克，得多利培酮口腔崩解片646片。比较见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例7以实施例3所得辅料制备马来酸伊索拉啶口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取马来酸伊索拉啶100克，加以上实施例3所得辅料100克，混勻，直接压片，每片重0.2克，得马来酸伊索拉啶口腔崩解片650片。比较见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例8以实施例5所得辅料制备阿立哌唑口腔崩解片，并与市售样品进行比较制备方法取阿立哌唑300克，加以上实施例5所得辅料70克，混勻，直接压片，每片重0.4克，得马来酸伊索拉啶口腔崩解片900片。比较见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求一种口腔崩解片的新型多功能辅料，其特征在于，由重量比为11.2～20.0∶2.8～5.0∶1的甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮加工制成。2.根据权利要求1所述辅料，其特征在于，由重量比为12.816.03.24.01的甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮加工制成。3.根据权利要求1所述辅料，其特征在于，由以下方法制备1)按重量称取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量0.20.8倍的去离子水，在加热至5560°C条件下搅拌均勻，形成溶液；3)将溶液以24°C/h的速度冷却至2630°C，使甘露醇和异山梨醇结晶形成晶糕；4)用离心喷雾干燥器，在温度6090°C条件下，将3)的产物喷雾干燥，即得。4.权利要求1所述辅料的制备方法，其特征在于，步骤如下1)按重量称取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量0.20.8倍的去离子水，在加热至5560°C条件下搅拌均勻，形成溶液；3)将溶液以24°C/h的速度冷却至2630°C，使甘露醇和异山梨醇结晶形成晶糕；4)用离心喷雾干燥器，在温度6090°C条件下，将3)的产物喷雾干燥，即得。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述去离子水的投料重为三种物料总重量的0.30.5倍。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述结晶温度为58°C。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，结晶的条件中程序降温的速度为3°C/h08.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，结晶的条件中冷却终点温度为28°C。9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，离心喷雾干燥温度为80°C。10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)按重量称取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮三种物料，投入反应罐；2)向反应罐内加入重量为三种物料总重量0.30.5倍的去离子水，在加热至58°C条件下搅拌均勻，形成溶液；3)将溶液以3°C/h的速度冷却至28°C，使甘露醇和异山梨醇结晶形成晶糕；4)用离心喷雾干燥器，在温度80°C条件下，将3)的产物喷雾干燥，即得。全文摘要本发明属于制药领域，涉及一种口腔崩解片的新型多功能辅料及其制备方法，所述制备方法为称取甘露醇，异山梨醇和交联聚维酮混合，在以水为溶剂的条件下，经高剪切分散后形成溶液，喷雾干燥，即得。文档编号A61K9/20GK101829333SQ20101018419公开日2010年9月15日申请日期2010年5月27日优先权日2010年5月27日发明者步振权申请人:上海华茂药业有限公司