5－ht的制作方法
专利名称：5－ht的制作方法
自1938年以来，关于偏头痛病理生理学的理论一直受Graham和Wolff的工作支配。神经病学与精神病学文献(Arch.Neurol.Psychiatry)，39737-63，1938。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这一观点得到以下事实的支持，即麦角生物碱和舒马曲坦，一种不能穿过血-脑屏障的亲水性5-HT1激动剂，使头部血管平滑肌收缩，并且对治疗偏头痛有效。Humphrey等，纽约科学院年报(Ann.NY.Acad.Sci.)，600587-600，1990。但是，Moskowitz最近的工作表明，偏头痛的发生与血管直径的变化无关。头痛(Cephalalgia)，125-7，1992。
Moskowitz提出，目前未知的疼痛触发物激发了支配头部组织内脉管系统活动的三叉神经节，结果从脉管系统上的神经轴突释放出血管活性神经肽。这些释放出的神经肽随即激活一系列事件，其后果之一是疼痛。这一源于神经的炎症被舒马曲坦和麦角生物碱通过涉及5-HT受体的机制所阻断，据认为与位于三叉神经血管纤维上的5-HT1D亚型密切相关。神经病学(Neurology)，43(增刊3)S16-S20，1993。
5-羟色胺(5-HT)显示出被至少7类受体介导的不同形式的生理活性，其中最不均一的似乎是5-HT1。Kao及其合作者分离出一种表达这些5-HT1受体亚型之一(即5-HT1F)的人类基因。美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90408-412，1993。这种5-HT1F受体具有与已提到的任何血清素激活的受体明显不同的药理形式。舒马曲坦在这一亚型上的高亲和性(Ki＝23nM)表明5-HT1F在偏头痛中起作用。
本发明涉及新的5-HT1F激动剂，它们抑制因为三叉神经节的激发而发生的肽的外渗，从而可用于治疗偏头痛及有关病症。
本发明涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明还涉及一种药物制剂，其中含有式I化合物或其可药用的酸加成盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
此外，本发明涉及一种激活哺乳动物中5-HT1F受体的方法，包括对需要激活的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。
再者，本发明涉及一种抑制神经元蛋白质外渗的方法，包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。
另外，本发明涉及制备式I(a)化合物的方法 其中R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；该方法包括(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
本发明的一项实施方案是增强5-HT1F受体激活的方法，用于治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺的神经传递减少有关的疾病。这些疾病包括抑郁症、偏头痛、贪食症、经前综合症或晚期黄体期综合症、酒精中毒、烟瘾、慢性疼痛、恐慌症、焦虑、一般性疼痛、外伤后综合症、记忆丧失、老年痴呆、社会恐怖症、注意力不集中活动亢进症、破坏行为症、冲动控制障碍、边缘型人格异常、强迫症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、不言症、过敏性鼻炎、昆虫叮咬、拨毛发癖、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍痛。本发明化合物还可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法都使用式I化合物。
使用式I化合物激活5-HT1F受体，一般地抑制或者由于激活三叉神经节而专门地抑制肽的渗出，以及治疗任何上述疾病，都是本发明的实施方案。
在通篇说明书中使用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，“C1-C4烷基”一词是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。术语“C1-C8烷基”包括对C1-C4烷基列出的那些基团，以及5-8个碳原子的饱和的直链、支链或环状烃链。这些基团包括但不限于戊基、戊-2-基、戊-3-基、新戊基、2，3，4-三甲基戊基、己基、己-2-基、己-3-基、己-4-基、2，3-二甲基己基、2-乙基己基、庚基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基、辛-5-基等。术语“C3-C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-C6链烯基”是指含3-6个碳原子的单不饱和的直链烃链或支化烃链，包括但不限于烯丙基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。
术语“C3-C6炔基”是指含1个三键和3-6个碳原子的直链或支化烃链，包括但不限于，丙炔基、2-丁炔-4-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-戊炔-5-基等。
术语“C1-C6烷氧基”和“C1-C4烷氧基”分别指通过氧原子键合的C1-C6烷基和C1-C4烷基。术语“杂芳氧基”是指通过氧原子键合的杂芳基或取代的杂芳基。“芳氧基”是指通过氧原子键合的苯基或取代的苯基。“C1-C4酰基”是指甲酰基或通过羰基键合的C1-C3烷基。“C1-C4烷氧羰基”是指通过羰基键合的C1-C4烷氧基。
术语“苯并稠合的C4-C8环烷基”指与苯环稠合的C4-C8环烷基。这些基团的实例包括苯并环丁基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“杂环”是指含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族和非芳族5-或6-元环，该环可任意地被苯并稠合。所有这些环均可被独立地选自以下基团的最多达3个取代基取代卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)m-(C1-C4烷基)和-S(O)m-苯基，其中m是0、1或2。非芳族环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二噁烷基、吡喃基等。苯并稠合的非芳族环包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。芳族环包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合的芳族环包括异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲哚基等。
“杂芳基”指前一段中定义的芳族杂环或苯并芳族杂环。
术语“取代的C1-C6烷基”指被下述基团独立地取代1-3次的C1-C6烷基卤素，羟基，苯基，2-苯基乙烯-1-基，二苯基甲基，萘基，取代的苯基，芳氧基，杂环基，杂芳氧基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，苯基(C1-C4烷基)，取代的苯基(C1-C4烷基)，或苯并稠合的C4-C8环烷基。
术语“取代的苯基”和“取代的苯基(C1-C4烷基)”指每种情形里的苯基部分都被选自卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C4烷基)S(O)n(其中n是0、1或2)、(C1-C4烷基)2氨基、C1-C4酰基的一个取代基取代，或者被独立地选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的2或3个取代基取代。
“取代的萘基”指可按照与取代的苯基相同的方式被取代的萘基。
术语“取代的杂芳基”和“取代的杂芳基(C1-C4烷基)”指每种情形的杂芳基部分都被独立地选自以下基团的最多达3个取代基取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，(C1-C4烷基)-S(O)n；和苯基-S(O)n其中n是0、1或2。
本说明书中使用的术语“氨基保护基团”是指通常用来在化合物上的其它官能团反应时封阻或保护氨基官能团的取代基。这类氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酸乙酯型保护基团，例如苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)等，以及类似的氨基保护基。所用的氨基保护基团的品种并非关键，只要衍生的氨基对于随后在分子其它位置上的反应稳定，并且能在适当时刻除去而不破坏分子的其余部分。关于以上术语所指基团的其它实例可见T.W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protectire Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第7章，以后称该书为“Greene”)。
术语“可药用的”在这里作为形容词使用，意味着对接受者基本上无毒性和基本上无害。
“药物制剂”进一步意味着载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂的活性组分(式I化合物)可配伍。
因为本发明化合物是胺类，它们本质上是碱性的，因此与许多无机和有机酸中的任何一种反应，形成可药用的酸加成盐。因为本发明化合物的某些游离胺在室温下通常是油类，所以最好是将这些游离胺转化成其可药用的酸加成盐以便于处理和施用，因为它在室温下一般是固体。
术语“酸加成盐”是指通过式I化合物与无机酸或有机酸反应制备的式I化合物的盐。对于药用的酸加成盐的实例，参见例如Berge，S.M.，Bighley，L. D.，和Monkhouse，D.C.，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)661，1977。
本发明的药用酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般是在互溶剂中，例如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、乙酸乙酯等内混合。盐通常在约1小时至10天内从溶液中沉淀，可以利用过滤或其它常规方法将其分离。
通常用来形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这些可药用盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、十二酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸、草酸或富马酸形成的盐。
“有效量”指能激活5-HT1F受体的式I化合物数量。
“合适的溶剂”是指对于进行的反应呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物，它们能充分溶解反应物，以提供于其中进行所要反应的介质。
所有的对映异构体、非对映异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。例如，当R1是NH-R2-R3，R2是-CO-，且R3是CH(OH)CH3时，R3的CH基团为手性中心。这些手性中心指定为“R”或“S”。对于本申请而言，R和S对映异构体图示如下。 以下是考虑属于本发明范围内的化合物实例4-〔3-((3-三氟甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕哌啶4-〔3-((4-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-乙基哌啶4-〔3-((3-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙基哌啶4-〔3-((4-氯苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁基哌啶
4-〔3-((2-羟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-戊烯基哌啶4-〔3-((4-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，5-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙烯基哌啶4-〔3-((3-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁烯基哌啶4-〔3-((哌啶-3-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((哌啶-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5，6-五氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-己烯基哌啶4-〔3-((4-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙炔基哌啶4-〔3-((3，4，5-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁炔基哌啶4-〔3-((2，3，4，5-四氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-戊炔基哌啶4-〔3-((2-三氟甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-己炔基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(苯基甲基)哌啶4-〔3-((3-氯苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(苯基乙基)哌啶4-〔3-((4-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(2-苯基丙基)哌啶4-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶4-〔3-((2-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(哌啶-1-基乙基)哌啶4-〔3-((4-硝基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(哌嗪-2-基丙基)哌啶
4-〔3-((呋喃-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((噻吩-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(噻吩-2-基甲基)哌啶4-〔3-((吡啶-4-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氰苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(二噁烷-2-基甲基)哌啶4-〔3-((2-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶盐酸盐4-〔3-(苯基磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，5-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶氢溴酸盐4-〔3-((2-硝基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶硫化物4-〔3-((2-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶草酸盐4-〔3-(4-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶甲磺酸盐4-〔3-(苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶富马酸盐4-〔3-(4-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(4-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶苯二甲酸盐4-〔3-(3-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基吡啶4-〔3-(吡啶-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基吡啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶氯苯甲酸盐4-〔3-(4-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶柠檬酸盐4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶酒石酸盐4-〔3-(2-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶丙磺酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶羟基苯甲酸盐4-〔3-(呋喃-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶癸酸盐4-〔3-(吡啶-4-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶磷酸一氢盐
4-〔3-(2-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶亚硫酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶焦硫酸盐4-〔3-(2-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰〕-1-乙基哌啶丙二酸盐4-〔3-(2-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶二甲苯磺酸盐4-〔3-(4-三氟甲氧基苯基脲基)苯甲酰〕-1-丙基哌啶乙醇酸盐4-〔3-(苯脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((+)-2-羟丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((-)-3-苯基丁基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(R-2-(二苯基甲基)丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(S-2-羟丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶乳酸盐4-〔3-(4-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶扁桃酸盐4-〔3-(4-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶乳酸盐4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶辛酸盐4-〔3-(2-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶丙烯酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(呋喃-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶甲酸盐4-〔3-(吡啶-4-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶碘化物4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氯苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(呋喃-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-4-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(3，4-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-碘苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-三氟甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氯苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-羟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，5-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-3-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5，6-五氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5-四氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶
4-〔3-((4-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氯苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-碘苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-硝基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((呋喃-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((噻吩-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-4-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氰基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(苯基酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-硝基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，4，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶所有的对映异构体、非对映异构体及它们的混合物均可作为5-HT1F激动剂使用，但是优选使用单个的对映体和单个的非对映体。另外，虽然本发明的所有化合物均可作为5-HT1F激动剂，但某些种类的化合物是优选的。以下段落说明这些优选类别的化合物。
1)R是氢；2)R是甲基；
3)R是〔1-(异丙基)吡唑-4-基〕乙基；4)A是氢；5)A是2-氨基；6)R1是-NH-R2-R3；7)R1是羟基；8)R1是-OSO2R3；9)R1是NH2；10)R2是-CO-；11)R2是-SO2-；12)R2是-CS-；13)当R2是-SO2-时，R3是C1-C6烷基；14)当R2是-SO2-时，R3是选自甲基、丁基、异丙基和环己基；15)当R2是-SO2-时，R3是苯基；16)当R2是-SO2-时，R3是单取代的苯基；17)当R2是-SO2-时，R3是选自4-碘苯基和4-氟苯基；18)当R2是-SO2-时，R3是4-碘苯基；19)当R2是-CO-或-CS-时，R3是-NR5R6；20)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5和R6是氢；21)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是未取代的苯甲基；22)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是未取代的苯基；23)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是4-氟苯基；24)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是C1-C6烷基；25)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6则选自甲基、环己基、丁基和异丙基；26)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是苯甲基；27)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是苯基；28)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是卤素单取代的苯基；29)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是4-氟苯基；30)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是C1-C6烷基；
31)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6则选自甲基、丁基和异丙基；32)R2是-CO-，R3是苯基；33)R2是-CO-，R3是苯甲基；34)R2是-CO-，R3是C1-C6烷基；35)R2是-CO-，R3选自甲基、丁基、环己基和异丙基；36)R2是-CO-，R3是单取代的苯基；37)R2是-CO-，R3选自2-硝基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和4-苄基苯基；38)R2是-CO-，R3是取代的卤代苯基；39)R2是-CO-，R3则选自以下基团3，4，5，6-四氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、4-溴苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基和4-羟基苯基；40)R2是-CO-，R3是4-氟苯基；41)R2是-CO-，R5是另外被单取代的4-氟苯基；42)R2是-CO-，R3选自2-氯-4-氟苯基、2-碘氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-甲基-4-氟苯基；43)R2是-CO-，R3是另外被双取代的4-氟苯基；44)R2是-CO-，R3选自2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基；45)R2是-CO-，R3是喹啉基；46)R2是-CO-，R3是三氟甲氧基单取代的苯基；47)R2是-CO-，R3是C1-C6烷氧基单取代的苯基；48)R2是-CO-，R3是羟基单取代的苯基；49)R2是-CO-，R3是OR5；50)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是苯基；51)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是苯甲基；
52)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是C1-C6烷基；53)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是选自甲基、丁基和异丙基；54)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是Ar4；55)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是选自噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基和呋喃-2-基；56)该化合物是一种酸加成盐；57)该化合物是盐酸盐；58)该化合物是草酸盐；和59)该化合物是富马酸盐。
应该清楚，以上各类可以组合，形成另外的优选类别。
要通过施用本发明化合物进行治疗的哺乳动物优选是人。
其中R1是NH2或NR2R3，R、R2和R3的定义如上的式I化合物可以如以下流程1所示，由式II的取代的苯基化合物和式III的取代化合物制备，其中X为卤素。流程1 一般，式III的酰胺基可以利用熟知的方法水解成式II的胺。例如参见Larock“有机变换反应大全”(Comprehensive OrganicTransformations)，431-436，VCH Publishers，New York，N.Y.，1989。另外，式II的胺可随后用熟知的方法转化成式I(a)的酰胺、式I(b)的硫脲、式I(c)的脲或式I(d)的磺酰胺。参见Siegal，四面体快报(Tetrahedron Lett.，383357-3360，1997)。流程1中的酰基卤化物、磺酰卤化物、异氰酸酯和硫代异氰酸酯是市售商品，或者可用本领域技术人员已知的方法制备。
此外，式II化合物可以如美国专利5,708,008所述，通过肽偶合方法，转化成式NH-R2-R3化合物，该专利结合在本文中作为参考。
式III化合物可以如以下流程2所示，由式VI和式V化合物制备，其中R的定义同前。
流程2 式V的N-甲氧基-N-甲基酰胺化合物是由市售的N，O-二甲基羟胺盐酸盐与式IV化合物或其它的活性衍生物用本领域技术人员已知的方法以常规方式制备。在Nahm等于四面体快报(TetrahedronLett.)，22(39)，3815-3818(1981)概述的一个典型的方法，将1mmol酰基氯和1.1 mmol N，O-二甲基羟胺盐酸盐于室温左右溶在无乙醇的10ml氯仿中。将该溶液冷却到约0℃，加入2.2mmol吡啶。将混合物分配在盐水和1∶1的乙醚/二氯甲烷混合物中。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到酰胺，用硅胶色谱法或蒸馏法将其纯化。
式IV的1-甲基异哌啶甲酸可以利用本领域熟知的方法制备(医药化学杂志(J.Med.Chem.)36457，1993)。
式III化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备。在Nahm等概述的一种典型方法里，式VI化合物依次与甲基锂和叔丁基锂反应，然后在低温下加入到1 mol N-甲氧基-N-甲酰胺在10ml无水THF中的溶液里。将反应混合物在所需的温度下搅拌，直到TLC显示所要的化合物。将反应混合物倒入约0℃的含5％HCl的乙醇中，此混合物分配在盐水和乙醚/二氯甲烷(1∶1)混合物中。有机萃取液用Na2SO4干燥，减压蒸发。如果需要或者希望，可以随后用色谱法将产物纯化。
其中R1是羟基或-OSO2Ar2且Ar2是如上定义的式I化合物可以如下面的流程3所示，由式VII的取代化合物制备，其中R的定义如前。
流程3 其中R1是甲氧基的式VII化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，例如Bhatt和Kulkami在合成(Synthesis)，249-282(1983)中概括叙述的方法，通过将醚裂解得到。
其中R1是羟基的式I(e)化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，例如March在高等有机化学，第3版，44页，1985中提到的方法，转化成式-OSO2Ar2化合物。
式VII化合物可以如下面流程4所示，由式VIII和式IX化合物制备，其中R的定义同前。
流程4 式X的4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-(任意取代的)吡啶是由市售的3-溴苯甲醚和异烟酸乙酯按常规方式制备(有机化学杂志(J.Org.Chem.)525026，1987)。
式X化合物可以转化成季铵盐，然后用本领域熟知的方法还原成式XI化合物。式XI的醇可以利用熟练技术人员熟知的方法，例如有机化学杂志(Journal of Org.Chem.)，515472，1986所概述的方法，转化成式VII的酮。
下面的流程5说明了一种制备式I(a)化合物的优选方法 其中R3是氢，任意取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任意取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任意取代的苯基或任意取代的杂芳基。
流程5
本发明方法通过以下步骤完成(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
式I(a)的4-〔3-(取代的)苯甲酰〕哌啶盐酸盐是以单釜法制备的。
本发明方法的步骤a)是通过将4-苯甲酰哌啶盐酸盐与适用于施加氨基保护基团的物源在合适的介质中混合完成的。一旦反应完成，形成的N-保护的4-苯甲酰哌啶可以用标准的萃取法和过滤法分离。如果需要，可以在适当时用色谱法或结晶法将N-保护的4-苯甲酰哌啶进一步纯化。
底物可以先溶在合适的反应介质中，然后加到保护基团物源的混合物中。也可以将底物在合适的反应介质中的溶液加到保护基团物源在同一反应介质中的浆体内。最好是，保护基团物源可以起反应介质的作用。
适用于本发明步骤a)的反应介质必须能溶解足够数量的4-苯甲酰哌啶和保护基团以便进行反应。可用来作为本发明方法的反应介质的有机溶剂包括CHCl3、CH2Cl2、己烷、环己烷、硝基甲烷、硝基苯、乙腈、乙醚、THF、二噁烷、三氯乙酸酐、二氯乙酸酐，优选三氯乙酸酐。熟练的技术人员将会理解，以上提到的酸酐将起着保护氨基的作用，并且作为反应溶剂起作用。
可用于本发明步骤a)的保护基团物源包括酰基卤、亚磺酰卤、磺酰卤、氯甲酸酯、酸酐，优选三氟乙酸酐，它们也可以作为反应介质起作用。
步骤a)的方法可以在约0.5-5摩尔浓度保护基团的很大浓度范围内进行。反应也可以在保护基团的浆体上进行，只要有数量足以进行反应的保护基团溶于反应介质中。该过程优选在作为反应介质起作用的过量的保护基团物源中进行。
步骤a)的反应可以在约5-40℃、优选约10-25℃下进行。熟练技术人员将会理解，反应速度随温度降低而减小，随温度升高而增加。
在用保护基团源处理之后，将N-保护的4-苯甲酰哌啶用硝鎓离子源处理以形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物。N-保护的4-苯甲酰哌啶可以先溶在合适的反应介质中，然后加到硝鎓离子源的混合物中。也可以将N-保护的4-苯甲酰哌啶在合适的反应介质中的溶液加到硝鎓离子源在同一反应介质中的浆体里。
可用于本发明方法步骤b)的反应介质必须能溶解足量的4-苯甲酰哌啶、硝鎓离子源和保护基团以便反应进行。可作为本发明方法的反应介质使用的有机溶剂包括CHCl3、CH2Cl2、己烷、环己烷、硝基甲烷、硝基苯、乙腈、乙醚、THF、二噁烷、三氯乙酸酐、二氯乙酸酐，优选三氟乙酸酐。
可用于本发明步骤b)的硝鎓离子源包括发烟硝酸和无机硝酸盐，优选硝酸铵。
步骤b)可以在约0.5-2摩尔浓度硝鎓离子源的很大浓度范围内进行。反应也可以在硝鎓离子源的浆体上进行，只要溶在反应介质中的硝鎓离子的数量足以使反应进行。此方法优选在约1-2摩尔浓度下进行。最好是浓度为约0.9-1.4摩尔浓度。
步骤b)的反应可以在约5-40℃、优选约10-25℃下进行。熟练的技术人员能够理解，反应速度将随温度降低而减小，随温度升高而增加。
最好是步骤a)和b)合并，保护基团源作为反应介质起作用，其中硝鎓离子源可以直接加到反应介质浆体中。所有这些方法都适用于本发明方法。本发明方法的步骤c)是通过将步骤b)的N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物与合适的去保护剂在适当的反应介质中混合来进行的。熟练的技术人员将会理解，去保护剂的性质要依赖于所使用的具体的保护基团。例如，强酸或碱能除去三氟乙酸基保护基团。但优选使用盐酸。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则可用标准的萃取和过滤方法将形成的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物可以在适当时用色谱法或结晶法纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以根据方便而变。N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和去保护化合物可以先混合，然后加入反应介质。或者，可以将底物先溶在合适的反应介质中，然后将此溶液加到去保护化合物的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到去保护化合物在同一反应介质中的浆体里。另外，可以根据需要或方便，将在合适反应介质中含部分反应物的第一浆体加到剩余反应物在合适反应介质中的第二浆体内。所有这些方法均可用于本发明的方法。
可用于本发明步骤c)的反应介质必须能溶解足够数量的N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物以便反应进行。可作为本发明方法反应介质使用的有机溶剂取决于去保护剂的选择，包括水、DMF、THF、丙酮、MeOH、EtOH或异丙醇。
根据去保护剂的选择，步骤c)的反应可以在约40-100℃进行。熟练的技术人员将会理解，反应速度随温度降低而减小，随温度升高而增加。
步骤c)可以在约0.05-1摩尔浓度N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物的很大浓度范围内进行，这取决于具体的产物在所选择的反应介质内的溶解度。该方法优选在约0.05-0.2摩尔浓度的浓度下进行。最好是浓度为约0.08-0.1摩尔浓度。
本发明方法的步骤e)通过用合适的还原剂在合适的反应介质中处理4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物来进行。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则用标准的萃取和过滤法将形成的4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物可以在适当时用色谱法或结晶法进一步纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以为了方便而改变。4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和还原剂可以先混合，然后加入反应介质。或者，可以先将底物溶于合适的反应介质中，然后将该溶液加到还原剂的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到还原剂在同一反应介质中的浆体内。另外，根据需要和方便，可以把在合适反应介质内含部分反应物的第一浆体加到其余反应物在合适反应介质中的第二浆体内。所有这些方法都可用于本发明的方法。
可作为还原剂使用的化合物包括PtO2，优选Pd/C。
可用于步骤e)的反应介质必须能溶解足量的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物以便反应进行。适合作为本发明方法的反应介质的有机溶剂取决于选择的还原剂，可以包括水、DMF、异丙醇、乙醇或甲醇。
氢化期间温度的控制很重要。根据所选择的还原剂，步骤e)的反应可以在20℃以上、优选在30℃以上进行。熟练的技术人员将会理解，在较低的温度可能发生4-(一氨基苯甲酰)哌啶HCl化合物被副产物沾污。
步骤e)可以在4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物为约0.05-1摩尔浓度的很大浓度范围内进行，这取决于具体的产物在所选择的反应介质内的溶解度。该方法优选在约0.1-0.5摩尔浓度下进行。最好是在约0.2-0.3摩尔浓度进行。
本发明的步骤f)是用合适的酰化剂在适当的溶剂中处理步骤e)的4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则可用标准的萃取和过滤方法将形成的4-((取代的)苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-((取代的)苯甲酰)哌啶产物可以在适当时进一步用色谱法或结晶法纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以为了方便而改变。可以先将4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和酰化剂混合，然后加入反应介质。或者，可以先将底物溶于合适的反应介质中，然后将此溶液加到酰化剂的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到酰化剂在同一反应介质内的浆体中。另外，在需要或方便时，可以将在合适反应介质中含有部分反应物的第一浆体加到其余反应物在合适反应介质中的第二浆体里。所有这些方法均可用于本发明的方法。
可作为酰化剂使用的化合物包括酸酐，优选酰基卤化物。更优选的酰化剂是酰基氯。
在4-(一硝基苯甲酰)哌啶HCl酰化期间，使用环氧丙烷作为反应介质是必不可少的。
根据酰化剂的选择，步骤f)的反应可以在约0-40℃进行。熟练技术人员将会理解。反应速度随温度降低而减小，随温度上升而增加。
步骤f)可以在4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物为约0.1-1摩尔浓度的很大浓度范围内进行，取决于具体的产物在所选择反应介质中的溶解度。该方法优选在约0.1-0.5摩尔浓度下进行。最好是浓度为约0.1-0.2摩尔浓度。
熟练技术人员将会理解，本发明方法步骤b)中描述的硝化反应生成的异构体混合物可以在任何方便或需要的时刻进行分离。本发明的一项优选的实施方案是将所要的4-(3-硝基苯甲酰)哌啶产物的分离作为本发明方法的步骤d)。即，在去保护之后，但在将硝基还原以得到相应的胺之前进行分离。4-(3-硝基苯甲酰)哌啶可以用标准的色谱技术或结晶方法从混合物中分离。
提供以下制备例和实施例以便更好地说明本发明的实施，但不应被看作是对本发明范围的任何限制。本领域技术人员会认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种变动。
制备例制备例11-甲基异哌啶甲酸 将异哌啶甲酸(50g，0.387mole)溶于水(500ml)和37％甲酰胺(125ml)中。加入10％Pd/C(50g)，将该混合物在室温和60psi氢气氛下摇荡18小时。
将催化剂滤出，用水洗，滤液减压浓缩。残余物在水中浆化，减压浓缩。将残余物在乙醇中浆化，减压浓缩，得到白色固体。在环境温度下真空干燥18小时，得到42.2g(76％)白色固体，mp 173-5℃。MS(m/e)143(M+)。元素分析C7H13NO2计算值C，58.72；H，9.15；N，9.78；实验值C，58.24；H，9.59；N，9.71。制备例2N-甲氧基-N-甲基(1-甲基异哌啶甲酰胺) 将1-甲基异哌啶甲酸(5.5g，38.4mmol)在加热下溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。加入二异丙基乙胺(8.0ml，46.1mmol)、1-羟基苯并三唑(5.2g，38.4mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.1g，42.2mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.4g，38.4mmol)，形成的均匀溶液在环境温度下搅拌63小时。减压除去溶剂，残余物溶在水中，用5N氢氧化钠将溶液减化至pH 9。此水溶液用二氯甲烷萃取，然后用氯化钠饱和，用3∶1的氯仿/异丙醇萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到9.5g黄色固体。用快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)，得到5.7g(80％)浅黄色液体产物。MS(m/e)186(M+)。元素分析C9H18N2O2制备例33-溴N-乙酰苯胺
将乙酰氯(44.0ml，0.619mol)的四氢呋喃(20ml)溶液逐滴加到3-溴苯胺(101.5g，0.590mol)和三乙胺(87.4ml，0.625mol)在四氢呋喃(550ml)中的0℃溶液里。形成的混合物在室温下搅拌16小时。用冰/水(500ml)使反应停止，用5N盐酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1 N盐酸、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到125.5g红色固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到69.2g灰白色粉末。过滤第二批产物得到26g棕色粉末。总产率＝75％。MS(m/e)214(M+)。元素分析C8H8BrNO计算值C，44.89；H，3.77；N，6.54；实验值C，45.10；H，3.78；N，6.57。制备例44-氟-2-碘苯甲酸向2-氨基-4-氟苯甲酸(1.18g，7.6mmol)在12N盐酸(2.3ml)和水(13.7ml)中的0℃混合物逐滴加入亚硝酸钠(543mg，7.9mmol)在水(1.2ml)中的溶液。形成的重氮盐溶液在0℃下搅拌10分钟。向此0℃溶液中滴加碘化钾(1.9g)在硫酸(450 35μl)和水(3.2ml)中的溶液。将反应混合物在100℃加热2小时后冷却至室温。加入10％亚硫酸氢钠溶液并搅拌之。将沉淀滤出，用水洗，空气干燥并自甲苯中重结晶。mp 144-6℃。MS(m/e)265(M-1)。元素分析C7H4FIO2计算值C，31.61；H，1.52；N，0； I，47.71；实验值C，31.93；H，2.14；N，0.14；I，42.75。制备例54-〔3-甲氧基苯甲酰〕吡啶
将正丁基锂(4.9ml，7.9mmol，1.6M己烷溶液)滴加到3-溴苯甲醚(1.48g，7.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的-73℃溶液中。在-73℃下搅拌该反应混合物25分。逐滴加入异烟酸乙酯(1.3g，8.7mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。将反应混合物在-73℃搅拌1.5小时后，在室温下搅拌15分。用水/盐水使反应停止，用乙醚萃取。有机萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.8g黄色固体。用径向色谱法(硅胶，6000微米转子，2％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后再次进行径向色谱分离(硅胶，4000微米转子，1％甲醇/二氯甲烷)，得到1.2g的产物与异烟酸乙酯的混合物。将此混合物溶于乙醇(7ml)和5NNaOH(7ml)中，室温下搅拌16小时。减压去除溶剂。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用1N氢氧化钠和盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到860mg橙色油。MS(m/e)213(M+)。元素分析C13H11NO2计算值C，73.23；H，5.20；N，6.59；实验值C，73.38；H，5.34；N，6.47。制备例64-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基碘化吡啶鎓 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕吡啶(790mg，3.7mmol)和碘甲烷(1.15ml，18.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室温下搅拌48小时。滤出沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到1.2g(91％)橙色粉末。mp 173-174℃。MS(m/e)228(M+)。元素分析C14H14INO2计算值C，47.34；H，3.97；N，3.94；实验值C，47.91；H，3.81；N，3.87。制备例7〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基))甲醇 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基碘化吡啶(730mg，2.1mmol)和氧化铂(100mg，0.44mmol)在甲醇中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。滤出催化剂，用甲醇洗，然后用水洗。将滤液减压浓缩。得到的残余物溶在二氯甲烷中，用1 N氢氧化钠洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到490mg透明的无色油。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)纯化，得到425mg(87％)白色固体。mp 102-104℃。MS(m/e)235(M+)。元素分析C14H21NO2计算值C，71.46；H，9.00；N，5.95；实验值C，71.39；H，8.94；N，6.17。制备例84-(3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基哌啶草酸盐 将〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基)〕甲-l-醇(195mg，0.83mmol)和重铬酸吡啶鎓(468mg，1.2mmol)在二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌1小时。用异丙醇(5ml)使反应混合物停止反应，搅拌15分。将此反应混合物与使用0.11mmol〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基)〕甲醇的同一反应混合物合并。将反应混合物经过滤介质过滤，用二氯甲烷和异丙醇洗。滤液减压浓缩。产物溶在二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(100∶10∶1)中，经硅胶过滤。将滤液减压浓缩，得到200mg褐色残余物。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5)纯化，得到160mg(83％)褐色油。自乙酸乙酯/甲醇中以草酸盐形式结晶。mp 155-6.5℃。MS(m/e)233(M+)。元素分析C16H21NO6计算值C，59.43；H，6.55；N，4.33；实验值C，59.51；H，6.46；N，4.30。制备例94-〔3-羟基苯甲酰〕-1-甲基哌啶 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(260mg，1.1mmol)在48％氢溴酸(10ml)中的溶液回流1小时。将反应混合物减压浓缩成褐色油。将该油溶在水中，用氢氧化铵碱化至pH 9，用二氯甲烷萃取。向水相中加入氯化钠，用氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到240mg棕色固体。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)纯化，得到214mg(88％)棕黄色晶态固体。mp 161-4℃。MS(m/e)220(M+1)。元素分析C13H17NO2计算值C，71.21；H，7.81；N，6.39；实验值C，70.96；H，7.51；N，6.31。制备例104-〔2-(甲酰胺基)-5-(4-氟苯甲酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 将偏高碘酸钠(2.43g，11.3mmol)的水(20ml)溶液逐滴加到5-(4-氟苯甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐(2.0g，5.2mmol)在甲醇(70ml)和水(70ml)中的溶液里。加入甲醇(20ml)和水(20ml)以便于搅拌。将反应混合物在室温下搅拌48小时。滤出沉淀并丢弃。将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1.9g黑色泡沫状物。用快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5，然后100∶7.5∶0.5)，得到1.0g(50.5％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)383(M+)。
实施例将2，4-二氟苯甲酰氯(100μl，0.82mmol)加到4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶二盐酸盐(200mg，0.69mmol)、四氢呋喃(5ml)和1 N氢氧化钠溶液(2.4ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯和1 N氢氧化钠溶液将反应混合物稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗，随后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到220mg。此混合物中包含着产物和未反应的4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶。将其溶于四氢呋喃中，向该溶液加入三乙胺(144μl，1.03mmol)，随后加2，4-二氟苯甲酰氯(100μl，0.82mmol)。形成的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和1 N氢氧化钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用1 N氢氧化钠溶液、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物。将该油溶于二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(10∶5∶0.5)中，形成的沉淀滤出丢弃。用径向色谱法(硅胶，1000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5)纯化，得到200mg(81％)透明的无色油。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式结晶，得到185mg白色粉末。mp 181-3℃。MS(m/e)359(M+1)。元素分析，C20H21ClF2N2O2计算值C，60.84；H，5.36；N，7.09；实验值C，61.01；H，5.28；N，7.31。
用快速色谱法纯化(硅胶，5％的2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷，然后用10％的2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，得到240mg(77％)产物。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式重结晶，得到220mg灰白色粉末。mp＞200℃。MS(m/e)339(M+1)，337(M-1)。元素分析，C20H23ClN2O3计算值C，64.08；H，6.18；N，7.47；实验值C，64.27；H，6.40；N，7.45。
将2-碘-4-氟苯甲酰氯在四氢呋喃(5ml)中的溶液加到4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶酮(145mg，0.66mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液里。室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释后，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用0.2N氢氧化钠溶液、水、盐水洗，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。利用从少量的硅胶中洗脱(5％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)进行预纯化，然后用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，2.5％2M氢的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到266mg白色泡沫状物。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式结晶，然后自乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到120mg(48％)灰白色粉末。mp＞250℃。MS(m/e)467(M+1)，465(M-1)。元素分析，C20H21ClFIN2O2计算值C，47.78；H，4.21；N，5.57；实验值C，47.71；H，4.14；N，5.44。
利用径向色谱法纯化(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，97.5∶2.5∶0.25)，得到120mg(21％)黄色油。自乙酸乙酯中以草酸盐形式结晶，得到135mg浅黄色粉末。MS(m/e)463(M+1)，461(M-1)。元素分析，C29H33FN4O6计算值C，63.03；H，6.02；N，10.14；实验值C，62.89；H，6.29；N，9.94。
实施例17-21的化合物是用实施例16中详述的步骤制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(50mg，0.229mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(102μl，0.685mmol)出发，回收到62.8mg(78％)标题化合物。MS(m/e)353(M+1)，351(M-1)。
实施例23-40的化合物是利用实施例22中详述的方法制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰)-1-甲基哌啶(50mg，0.229mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(104μl，0.687mmol)出发，得到88.6mg(99％)标题化合物。MS(m/e)391(M+1)，389(M-1)。
实施例43至46的化合物按照实施例42中详述的步骤制备。
实施例48-66的化合物是按照实施例47中详述的步骤制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(37μl，0.229mmol)出发并混合24小时，得到49.8mg(＞100％)标题化合物。MS(m/e)407(M+1)，405(M-1)。
实施例73至74的化合物按照实施例72中详述的步骤制备。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和异硫氰酸苄酯(92μl，0.688mmol)出发，得到37.6mg(89％)标题化合物。MS(m/e)368(M+1)，366(M-1)。
将4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和聚(4-乙烯基吡啶)(50mg，0.400mmol，2％交联)在四氢呋喃(2ml)中放置10分钟。加入氯甲酸丁酯(43μl，0.344mmol)，反应混合物在环境温度下混合96小时。将反应混合物过滤，滤饼用甲醇淋洗。向滤液中加入冰乙酸(0.5ml)，将溶液混合。将该混合物倒在Varian MegaBond ElutTM强阳离子交换柱上。用甲醇充分洗柱以去除杂质，然后用2M氨/甲醇处理以便从柱中洗脱产物。将溶剂蒸发，得到36.6mg(100％)标题化合物。MS(m/e)319(M+1)，317(M-1)。
将该悬浮液在室温温热20小时，形成的溶液减压旋转蒸发。浅红色残余物溶于CH2Cl2(60ml)中，用软化水(2×25ml)洗。有机层用MgSO4(5g)干燥，过滤，浓缩至干。浅黄色油状物用无水乙醇(2×30ml)溶取，减压浓缩并在50℃下真空干燥，得到黄色固体，根据NMR测定，为4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶和4-(4-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶(64∶32∶4)的混合物。
将母液浓缩至干，残余物在50℃真空干燥，得到15.23g 4-(2-硝基苯甲酰)哌啶和4-(3-硝基苯甲酰)哌啶的混合物(80/20)，为灰白色固体。元素分析，C12H14N2O3HCl计算值C，53.24；H，5.58；N，10.35；实验值C，53.16；H，5.69；N，10.66。
将1.25g(0.046mmol)4-(3-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐在三氟乙酸酐(7.5ml)中回流4.5小时。用TLC〔硅胶/乙酸乙酯∶己烷(40∶60)〕监测反应。将溶液冷却至室温，减压浓缩。残余物用异丙醇溶解(2×5ml)，浓缩至干，得到4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基碳基哌啶，为浅色固体。
将4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶在异丙醇(10ml)中重结晶。将该悬浮液回流，直到完全溶解，在室温下搅拌18小时后滤出固体。沉淀依次用异丙醇(2ml)和正戊烷(5ml)洗。在50℃减压干燥，得到4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，为白色固体(1.43g，94％)。m.p.＝110.0℃元素分析，C14H13F3N2O4计算值C，50.92；H，3.97；N，8.48；实验值C，50.80；H，3.80；N，8.54。
将4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶和4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶的80/20混合物在异丙醇中重结晶(1g在60ml中)，经50℃下真空干燥16小时后，得到邻位衍生物4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，产率74％。m.p.＝125.9℃元素分析，C12H14N2O3HCl·H2O计算值C，50.92；H，3.97；N，8.48；实验值C，50.45；H，3.81；N，8.51。实施例994-(2-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐将4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶(5g，0.0151mol)在含HCl 37％(25ml)的异丙醇(100ml)中回流13小时。用TLC〔硅胶/乙醚〕监测反应。
形成的溶液冷却至室温，此时观察到沉淀。然后将悬浮液再搅拌2小时，过滤。固体用异丙醇(10ml)和正戊烷(15ml)洗。50℃下真空干燥16小时后得到3.46g(84％)4-(2-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐。m.p.＝239.1℃元素分析，C12H14N2O3HCl·H2O计算值C，49.92；H，5.93；N，9.70；实验值C，49.94；H，5.67；N，9.75。
然后将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐(11.51g，47.8mmol)悬浮在乙醇(147ml)中并回流1小时。将混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀，依次用乙醇(2×15ml)和乙醚(30ml)淋洗。将固体在50℃下真空干燥16小时，得到11.05g(45.9mmol)纯化的4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐，产率96％。m.p.＝208-210℃元素分析，C12H16N2O计算值C，59.87；H，7.12；N，11.64；实验值C，59.66；H，7.13；N，11.94。
将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐(10.87g，45.15mmol)在室温下于环氧丙烷(3.185g，3.84ml，54.84mmol)存在下在无水乙醇(220ml)中悬浮15分钟。然后逐滴加入对氟苯甲酰氯(8.93g，6.65ml，56.44mmol)。在加入过程中，先观察到部分溶解，随后形成大量沉淀。在酰化期间温度由22℃升至33℃。在室温下再搅拌悬浮液4小时。随后将沉淀过滤，用乙醇(22ml)和乙醚(40ml)洗。50℃真空干燥12小时后，得到15.38g(94％)4-〔3-(4-氟苯甲酰胺基)苯甲酰〕哌啶盐酸盐。
本发明化合物可用于增强5-HT1F受体的活化。5-HT1F活化的增强可用于治疗与哺乳动物中血清素神经传递作用减弱有关的各种病症，例如偏头痛。关于5-HT1F和偏头痛之间关系的进一步说明，参见先前引用作为参考文献的美国专利5,708,008。
为证实本发明化合物在治疗偏头痛方面的用途，测定了它们与5-HT1F受体亚型的结合能力。本发明化合物与5-HT1F受体亚型的结合能力基本上按照N.Adham等在美国国家科学院院报报(Proceedings ofthe National Academy of Sciences(USA))，90408-412，1993中所述测定。膜制备膜是由生长到100％融合的转染的Ltk-细胞(用人类5-HT1F受体序列转染)制备的。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗两次，由培养皿中刮取到5ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，在4℃于200 xg下离心5分钟。将粒状沉淀重新悬浮在2.5ml冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，23℃时pH＝7.4，5mM EDTA)中，用Wheaton组织研磨器均化。裂解液随后在200 xg和4℃下离心5分钟，沉淀出大的碎片并丢弃之。收集上清液，在4℃下于40，000 xg离心20分。离心出的粒状沉淀在冰冷的Tris缓冲液中洗一次，再悬浮于含50mM Tris HCl和0.5mMEDTA、23℃pH＝7.4的最终缓中液中。膜制品保存在冰上，在两小时内用于放射性配体结合性分析。用Bradford的方法测定蛋白质浓度(分析生物化学(Anal.Biochem.)，72248-254，1976)。放射性配体结合采用略加修改的Herrick-Davis和Titeler报道的5-HT1D分析条件(神经化学杂志(J.Neurochem.)，501624-1631，1988)，省去了掩蔽配体，进行〔3H-5-HT〕结合性试验。放射性配体结合研究是在96孔微量滴板中于37℃在总体积为250μl的缓冲液(50mMTris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM巴吉林、0.1％抗坏血酸盐，37℃下pH＝7.4)中完成。饱和试验是用〔3H〕5-HT在0.5-100nM内的12个不同浓度进行的。顶替试验是用4.5-5.5nM的〔3H〕5-HT进行的。竞争试验中的结合情况用6-12个浓度的化合物完成。根据确定平衡结合条件的初始研究，饱和与顶替试验中的培养时间都是30分钟。非特异结合在10μM 5-HT存在下确定。通过加入50μL膜匀浆物(10-20μg)来引发结合。利用48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg，MD)经由预浸泡(0.5％聚乙烯亚胺)的过滤器快速过滤使反应终止。随后，过滤器用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCl，4℃时pH＝7.4)洗5秒，干燥，放入装有2.5ml Readi-Safe(BeckmanLS，CA)的小瓶中，用一台Beckman LS 5000 TA液体闪烁计数器测定放射性。〔3H〕5-HT的计数效率平均为45-50％。用计算机辅助的非线性回归分析(Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)对结合数据进行分析。利用Cheng-Prusoff公式将IC50值转化成Ki值(生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol)，223099-3108，1973)。所有的试验均有三个重复样品。按照上述步骤测定的结果发现，本发明的代表性化合物对于5-HT1F受体有亲和性。
如R.L.Weinshank等(WO 93/14201)所报道的，5-HT1F受体与G-蛋白质功能性偶联，这是由血清素和含血清素药物对于在5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞内毛喉素激发的cAMP生成的抑制能力测得的。腺苷酸环化酶活性是用标准方法测定。血清素达到最大效应。将试验化合物的抑制作用除以该最大效应，确定抑制百分数，得到Emax。N.Adham等，同上文献，R.L.Weinshank等，美国国家科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciences(USA))，893630-3634，1992；以及其中引用的参考文献。cAMP形成的测定将人类5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞(由一点法竞争试验估得Bmax＝488 fmol/mg蛋白质)在DMEM，5mM 1，3-二甲基黄嘌呤、10mM HEPES(4-〔2-羟乙基〕-1-哌嗪乙磺酸)及10μM巴吉林中于37℃和5％CO2下培养20分钟。然后获取药物的剂量一效应曲线，其作法是加入药物达到6个不同的最终浓度，随后立即加入毛喉素(10μM)。接着，将细胞在37℃和5％CO2下再培养10分钟。抽吸出培养基，加入100mM HCl使反应停止。为证实竞争拮抗作用，用固体剂量的美赛西平(0.32μM)平行地测定对于5-HT的剂量响应曲线。将试验板在4℃贮存15分，然后在500 xg下离心5分，使细胞碎片形成小粒，将上清液分成小份在-20℃贮存，以备用放射免疫分析法(cAMP放射免疫分析试验盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)确定cAMP形成。用装有数据整理软件的Packard COBRA AutoGamma计数器定量测定放射性。对于显示出对5-HT1F受体有亲合性的本发明的代表性化合物进行了试验，发现它们在cAMP试验中对5-HT1F受体是激动剂。
用来施用在本发明方法中使用的化合物的制剂类型主要决定于所用的具体化合物、由给药途径和化合物所要求的药物动力学类型，以及病人的状况。
适合口服或注射给药的制剂以药学领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。例如见，Remington氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，1980。
通常，本发明的制剂包括一种活性组分(式I化合物)，并且经常与一种赋形剂混合，被赋形剂稀释或包封在载体内，该载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其它容器。当赋形剂起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体材料，对于活性组分起着媒介物、载体或介质的作用。例如，制剂的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、浆剂、气溶胶(作为固体，或在液体介质中)、含例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌的注射液以及灭菌的带包装粉末。
在制备制剂时，可能必须将活性化合物研磨以便在与其它组分混合之前具有合适的颗粒大小。如果该活性化合物基本上不溶，通常研磨到粒度小于200目。如果活性化合物基本上是水溶的，则通常利用研磨来调节粒度以便提供在制剂中基本上均一的粒度分布，如大约40目。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中可以另外包括润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和矫味剂。本发明化合物可以使用本领域已知的方法进行配制，使得在对患者施用后能够快速、持久或延缓释放出活性化合物。
以下的制剂实施例仅供示例说明而不是打算限制本发明的范围。术语“活性组分”指式I化合物。制剂实施例1硬明胶胶囊数量组分 (mg/胶囊)4-〔3-((3-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将以上组分混合，以340mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例2片剂量组分 (mg/片)4-〔3-((4-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶25.0纤维素，微晶 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将各组分掺混并压制成各重240mg的药片。制剂实施例3干粉吸入剂组分重量％4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 5乳糖 95
将活性组分与乳糖混合，混合物加到干粉吸入装置中。制剂实施例4片剂量组分(mg/每片)4-〔3-(呋喃-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 30.0淀粉 45.0微晶纤维素35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4.0羧甲基淀粉钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉1.0总量 120mg使活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后通过16目的美国筛。将这样制得的颗粒在50-60℃干燥并通过16目的美国筛。然后加入事先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压制成每片重120mg的药片。制剂实施例5胶囊量组分(mg/胶囊)4-〔3-(吡啶-4-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶40.0淀粉 109.0硬脂酸镁 10总量 150.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，以150mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例6栓剂组分量4-〔3-(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 25mg饱和的脂肪酸甘油酯 至 2000mg将活性组分通过60目美国筛，悬浮在事先用最小必需热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标称2.0g容量的栓剂模具中并令其冷却。制剂实施例7悬浮剂组分量4-〔3-(吡啶-3-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素(11％)，微晶纤维素(89％)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg矫味剂和着色剂 适量纯化水 至 5.0ml将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与事先配好的微晶纤维素和羧甲基纤维素的水溶液混合。将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂用一些水稀释，于搅拌下加入。然后加入足量水以达到所需的体积。制剂实施例8胶囊量组分 (mg/胶囊)4-〔3-(2-羟苯基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶15.0淀粉 407.0硬脂酸镁 3.0总量 425.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，以425mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例9静脉内制剂组分量4-〔3-(4-氟苯基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10局部制剂组分量4-〔3-((2-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶1-10g乳化蜡 30g液体石蜡 20g白色软蜡 至100g将白色软石蜡加热至熔。掺入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入活性组分，继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却成固体。制剂实施例11舌下或含服片剂量组分 (mg/片)4-〔3-(噻吩-2-基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶10.0甘油 210.5水 143.0柠檬酸钠 4.5聚乙烯醇 26.5聚乙烯吡咯烷酮 15.5总量 410.0mg在连续搅拌下并保持温度为约90℃，将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。当聚合物已溶解时，将溶液冷却至约50-55℃，慢慢混入活性组分。将均匀的混合物倒入由惰性材料制成的模具中，形成厚度约2-4mm的含药物的扩散基质。然后将此扩散基质切割，形成适当大小的分离的药片。
虽然可以不用任何制剂直接施用在本发明方法中使用的化合物，但是这些化合物通常是以含有可药用赋形剂和至少一种活性组分的药物组合物形式服用。这些制剂可以以各式各样的途径施用，包括口服、颊服、经直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内和肌内给药。本发明方法中使用的化合物有很多在注射组合物和口服组合物的形式都有效。
为了经皮给药，需要一种透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用来连续或间歇地输注可控数量的本发明化合物。供释放药剂用的透皮贴剂的结构和应用是本领域众所周知的。例如参见本文引用作为参考的美国专利5,023,252。这种贴剂可以构筑或用于连续地、脉动地、或者在需要时释放出药剂。
常常希望或需要将药物组合物直接或间接地引入到大脑。直接法通常包括将药物释放导管置入宿主的心室系统以便绕过血-脑屏障。在本文引用作为参考的美国专利5,011,472中描述了用来向人体特定的解剖学区域传送生物因子的这样一种可植入的释放系统。通过动脉内输注可以瞬时打开血-脑屏障的高渗溶液，能够增强亲水性药物的释放。
式I化合物优选配制成单位剂型，每个剂量含约0.001-100mg，更经常是约1.0-30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类和其它哺乳动物单位剂量的物理上分离的单元，每个单元含有按照计算能产生所要求的治疗效果的预定数量的活性物质，以及如上所述的合适的药物赋形剂。
活性化合物通常在很宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量一般为每kg体重约0.0001-30mg。在治疗成年人时，特别优选的剂量范围是约0.1-15mg/kg/天，一次给药或多次给药。但是应该理解，实际施用的化合物的量将由主治医生根据有关的情况决定，这包括要治疗的病症，所选择的给药途径，要服用的实际化合物，具体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重程度，因此以上的剂量范围不意味着是对本发明范围的任何限制。在某些情形，低于上述范围低限的剂量水平可能更合适，而在其它情形，可能使用还要大的剂量而不会造成任何有害的副作用，倘使这一较大剂量是分成几个较小的剂量在一天内给药的话。
权利要求
1.一种式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
2.权利要求1的化合物，其中A是氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R是甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是NH-R2-R3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是C＝O。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是Ar3。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是4-氟苯基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是另外被单取代或双取代的4-氟苯基。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是选自2-碘-4-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氟苯基和2-甲基-4-氟苯基。
10.一种药物制剂，其中含有式I化合物或其可药用的酸加成盐以及药物载体、稀释剂或赋形剂 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选的苯基取代或任选的杂芳基取代；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
11.一种用于激活哺乳动物中5-HT1F受体的方法，该方法包括向需要这种激活的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
12.一种抑制神经元蛋白外渗的方法，该方法包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
13.权利要求11或12的方法，其中哺乳动物是人。
14.一种制备式I(a)化合物的方法 其中R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；该方法包括(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(3-硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
15.权利要求14的方法，其中步骤a)和b)合并。
16.权利要求14-15中任一项的方法，其中步骤a)的保护基团源是三氟乙酸酐。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中的硝瘆离子源是硝酸铵。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其可药用酸加成盐的制备方法。该化合物可用于激活哺乳动物中的5－HT
文档编号A61P25/06GK1340045SQ00803576
公开日2002年3月13日 申请日期2000年2月9日 优先权日1999年2月10日
发明者小J·H·克鲁辛斯基, V·曼库索, F·A·纳波拉, J·M·绍斯 申请人:伊莱利利公司
自1938年以来，关于偏头痛病理生理学的理论一直受Graham和Wolff的工作支配。神经病学与精神病学文献(Arch.Neurol.Psychiatry)，39737-63，1938。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这一观点得到以下事实的支持，即麦角生物碱和舒马曲坦，一种不能穿过血-脑屏障的亲水性5-HT1激动剂，使头部血管平滑肌收缩，并且对治疗偏头痛有效。Humphrey等，纽约科学院年报(Ann.NY.Acad.Sci.)，600587-600，1990。但是，Moskowitz最近的工作表明，偏头痛的发生与血管直径的变化无关。头痛(Cephalalgia)，125-7，1992。
Moskowitz提出，目前未知的疼痛触发物激发了支配头部组织内脉管系统活动的三叉神经节，结果从脉管系统上的神经轴突释放出血管活性神经肽。这些释放出的神经肽随即激活一系列事件，其后果之一是疼痛。这一源于神经的炎症被舒马曲坦和麦角生物碱通过涉及5-HT受体的机制所阻断，据认为与位于三叉神经血管纤维上的5-HT1D亚型密切相关。神经病学(Neurology)，43(增刊3)S16-S20，1993。
5-羟色胺(5-HT)显示出被至少7类受体介导的不同形式的生理活性，其中最不均一的似乎是5-HT1。Kao及其合作者分离出一种表达这些5-HT1受体亚型之一(即5-HT1F)的人类基因。美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90408-412，1993。这种5-HT1F受体具有与已提到的任何血清素激活的受体明显不同的药理形式。舒马曲坦在这一亚型上的高亲和性(Ki＝23nM)表明5-HT1F在偏头痛中起作用。
本发明涉及新的5-HT1F激动剂，它们抑制因为三叉神经节的激发而发生的肽的外渗，从而可用于治疗偏头痛及有关病症。
本发明涉及式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明还涉及一种药物制剂，其中含有式I化合物或其可药用的酸加成盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
此外，本发明涉及一种激活哺乳动物中5-HT1F受体的方法，包括对需要激活的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。
再者，本发明涉及一种抑制神经元蛋白质外渗的方法，包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐。
另外，本发明涉及制备式I(a)化合物的方法 其中R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；该方法包括(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
本发明的一项实施方案是增强5-HT1F受体激活的方法，用于治疗各种与哺乳动物中5-羟色胺的神经传递减少有关的疾病。这些疾病包括抑郁症、偏头痛、贪食症、经前综合症或晚期黄体期综合症、酒精中毒、烟瘾、慢性疼痛、恐慌症、焦虑、一般性疼痛、外伤后综合症、记忆丧失、老年痴呆、社会恐怖症、注意力不集中活动亢进症、破坏行为症、冲动控制障碍、边缘型人格异常、强迫症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、不言症、过敏性鼻炎、昆虫叮咬、拨毛发癖、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍痛。本发明化合物还可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法都使用式I化合物。
使用式I化合物激活5-HT1F受体，一般地抑制或者由于激活三叉神经节而专门地抑制肽的渗出，以及治疗任何上述疾病，都是本发明的实施方案。
在通篇说明书中使用的一般化学术语具有它们通常的含义。例如，“C1-C4烷基”一词是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。术语“C1-C8烷基”包括对C1-C4烷基列出的那些基团，以及5-8个碳原子的饱和的直链、支链或环状烃链。这些基团包括但不限于戊基、戊-2-基、戊-3-基、新戊基、2，3，4-三甲基戊基、己基、己-2-基、己-3-基、己-4-基、2，3-二甲基己基、2-乙基己基、庚基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基、辛-5-基等。术语“C3-C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-C6链烯基”是指含3-6个碳原子的单不饱和的直链烃链或支化烃链，包括但不限于烯丙基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基、3-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、2-己烯-6-基、3-己烯-6-基、4-己烯-6-基等。
术语“C3-C6炔基”是指含1个三键和3-6个碳原子的直链或支化烃链，包括但不限于，丙炔基、2-丁炔-4-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、2-戊炔-5-基等。
术语“C1-C6烷氧基”和“C1-C4烷氧基”分别指通过氧原子键合的C1-C6烷基和C1-C4烷基。术语“杂芳氧基”是指通过氧原子键合的杂芳基或取代的杂芳基。“芳氧基”是指通过氧原子键合的苯基或取代的苯基。“C1-C4酰基”是指甲酰基或通过羰基键合的C1-C3烷基。“C1-C4烷氧羰基”是指通过羰基键合的C1-C4烷氧基。
术语“苯并稠合的C4-C8环烷基”指与苯环稠合的C4-C8环烷基。这些基团的实例包括苯并环丁基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“杂环”是指含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族和非芳族5-或6-元环，该环可任意地被苯并稠合。所有这些环均可被独立地选自以下基团的最多达3个取代基取代卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、-S(O)m-(C1-C4烷基)和-S(O)m-苯基，其中m是0、1或2。非芳族环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、噁唑烷基、二噁烷基、吡喃基等。苯并稠合的非芳族环包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。芳族环包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合的芳族环包括异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、硫代萘基、吲哚基等。
“杂芳基”指前一段中定义的芳族杂环或苯并芳族杂环。
术语“取代的C1-C6烷基”指被下述基团独立地取代1-3次的C1-C6烷基卤素，羟基，苯基，2-苯基乙烯-1-基，二苯基甲基，萘基，取代的苯基，芳氧基，杂环基，杂芳氧基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，苯基(C1-C4烷基)，取代的苯基(C1-C4烷基)，或苯并稠合的C4-C8环烷基。
术语“取代的苯基”和“取代的苯基(C1-C4烷基)”指每种情形里的苯基部分都被选自卤素、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C4烷基)S(O)n(其中n是0、1或2)、(C1-C4烷基)2氨基、C1-C4酰基的一个取代基取代，或者被独立地选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的2或3个取代基取代。
“取代的萘基”指可按照与取代的苯基相同的方式被取代的萘基。
术语“取代的杂芳基”和“取代的杂芳基(C1-C4烷基)”指每种情形的杂芳基部分都被独立地选自以下基团的最多达3个取代基取代卤素，氰基，硝基，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，(C1-C4烷基)-S(O)n；和苯基-S(O)n其中n是0、1或2。
本说明书中使用的术语“氨基保护基团”是指通常用来在化合物上的其它官能团反应时封阻或保护氨基官能团的取代基。这类氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、乙酰基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酸乙酯型保护基团，例如苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)等，以及类似的氨基保护基。所用的氨基保护基团的品种并非关键，只要衍生的氨基对于随后在分子其它位置上的反应稳定，并且能在适当时刻除去而不破坏分子的其余部分。关于以上术语所指基团的其它实例可见T.W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protectire Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，第7章，以后称该书为“Greene”)。
术语“可药用的”在这里作为形容词使用，意味着对接受者基本上无毒性和基本上无害。
“药物制剂”进一步意味着载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂的活性组分(式I化合物)可配伍。
因为本发明化合物是胺类，它们本质上是碱性的，因此与许多无机和有机酸中的任何一种反应，形成可药用的酸加成盐。因为本发明化合物的某些游离胺在室温下通常是油类，所以最好是将这些游离胺转化成其可药用的酸加成盐以便于处理和施用，因为它在室温下一般是固体。
术语“酸加成盐”是指通过式I化合物与无机酸或有机酸反应制备的式I化合物的盐。对于药用的酸加成盐的实例，参见例如Berge，S.M.，Bighley，L. D.，和Monkhouse，D.C.，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)661，1977。
本发明的药用酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成的。反应物一般是在互溶剂中，例如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、乙酸乙酯等内混合。盐通常在约1小时至10天内从溶液中沉淀，可以利用过滤或其它常规方法将其分离。
通常用来形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这些可药用盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、十二酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸、草酸或富马酸形成的盐。
“有效量”指能激活5-HT1F受体的式I化合物数量。
“合适的溶剂”是指对于进行的反应呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物，它们能充分溶解反应物，以提供于其中进行所要反应的介质。
所有的对映异构体、非对映异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。例如，当R1是NH-R2-R3，R2是-CO-，且R3是CH(OH)CH3时，R3的CH基团为手性中心。这些手性中心指定为“R”或“S”。对于本申请而言，R和S对映异构体图示如下。 以下是考虑属于本发明范围内的化合物实例4-〔3-((3-三氟甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕哌啶4-〔3-((4-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-乙基哌啶4-〔3-((3-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙基哌啶4-〔3-((4-氯苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁基哌啶
4-〔3-((2-羟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-戊烯基哌啶4-〔3-((4-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，5-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙烯基哌啶4-〔3-((3-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁烯基哌啶4-〔3-((哌啶-3-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((哌啶-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5，6-五氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-己烯基哌啶4-〔3-((4-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丙炔基哌啶4-〔3-((3，4，5-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-丁炔基哌啶4-〔3-((2，3，4，5-四氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-戊炔基哌啶4-〔3-((2-三氟甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-己炔基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(苯基甲基)哌啶4-〔3-((3-氯苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(苯基乙基)哌啶4-〔3-((4-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(2-苯基丙基)哌啶4-〔3-((4-甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶4-〔3-((2-甲基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(哌啶-1-基乙基)哌啶4-〔3-((4-硝基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(哌嗪-2-基丙基)哌啶
4-〔3-((呋喃-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((噻吩-2-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(噻吩-2-基甲基)哌啶4-〔3-((吡啶-4-基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氰苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4-二氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-(二噁烷-2-基甲基)哌啶4-〔3-((2-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲氧基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶盐酸盐4-〔3-(苯基磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，5-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶氢溴酸盐4-〔3-((2-硝基苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶硫化物4-〔3-((2-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶草酸盐4-〔3-(4-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶甲磺酸盐4-〔3-(苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶富马酸盐4-〔3-(4-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(4-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶苯二甲酸盐4-〔3-(3-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基吡啶4-〔3-(吡啶-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基吡啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶氯苯甲酸盐4-〔3-(4-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶柠檬酸盐4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶酒石酸盐4-〔3-(2-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶丙磺酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶羟基苯甲酸盐4-〔3-(呋喃-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶癸酸盐4-〔3-(吡啶-4-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶磷酸一氢盐
4-〔3-(2-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶亚硫酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶焦硫酸盐4-〔3-(2-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰〕-1-乙基哌啶丙二酸盐4-〔3-(2-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶二甲苯磺酸盐4-〔3-(4-三氟甲氧基苯基脲基)苯甲酰〕-1-丙基哌啶乙醇酸盐4-〔3-(苯脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((+)-2-羟丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((-)-3-苯基丁基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(R-2-(二苯基甲基)丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(S-2-羟丙基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶乳酸盐4-〔3-(4-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶扁桃酸盐4-〔3-(4-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶乳酸盐4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶辛酸盐4-〔3-(2-三氟甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶丙烯酸盐4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(呋喃-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶甲酸盐4-〔3-(吡啶-4-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4-二氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶碘化物4-〔3-(4-氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-硝基苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-碘苯基硫脲基)苯甲酰基〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氯苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-羟基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-3-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3，4，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4，5-四氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氯苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-碘苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(3-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-甲基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(呋喃-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(噻吩-2-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，4-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(吡啶-4-基磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氰基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶
4-〔3-(3，4-二氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(4-氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-溴苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，3，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-硝基苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2，4，5-三氟苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(2-碘苯磺酰氨基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-三氟甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氯苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-羟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，5-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-3-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5，6-五氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4，5-四氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶
4-〔3-((4-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氯苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-碘苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-甲基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-硝基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((呋喃-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((噻吩-2-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，4-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((吡啶-4-基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氰基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((3，4-二氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-三氟甲氧基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((4-氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-(苯基酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，3，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2-硝基苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶4-〔3-((2，4，5-三氟苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶所有的对映异构体、非对映异构体及它们的混合物均可作为5-HT1F激动剂使用，但是优选使用单个的对映体和单个的非对映体。另外，虽然本发明的所有化合物均可作为5-HT1F激动剂，但某些种类的化合物是优选的。以下段落说明这些优选类别的化合物。
1)R是氢；2)R是甲基；
3)R是〔1-(异丙基)吡唑-4-基〕乙基；4)A是氢；5)A是2-氨基；6)R1是-NH-R2-R3；7)R1是羟基；8)R1是-OSO2R3；9)R1是NH2；10)R2是-CO-；11)R2是-SO2-；12)R2是-CS-；13)当R2是-SO2-时，R3是C1-C6烷基；14)当R2是-SO2-时，R3是选自甲基、丁基、异丙基和环己基；15)当R2是-SO2-时，R3是苯基；16)当R2是-SO2-时，R3是单取代的苯基；17)当R2是-SO2-时，R3是选自4-碘苯基和4-氟苯基；18)当R2是-SO2-时，R3是4-碘苯基；19)当R2是-CO-或-CS-时，R3是-NR5R6；20)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5和R6是氢；21)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是未取代的苯甲基；22)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是未取代的苯基；23)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是4-氟苯基；24)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是C1-C6烷基；25)当R2是-CO-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6则选自甲基、环己基、丁基和异丙基；26)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是苯甲基；27)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是苯基；28)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是卤素单取代的苯基；29)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是4-氟苯基；30)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6是C1-C6烷基；
31)当R2是-CS-和R3是NR5R6时，R5是氢，R6则选自甲基、丁基和异丙基；32)R2是-CO-，R3是苯基；33)R2是-CO-，R3是苯甲基；34)R2是-CO-，R3是C1-C6烷基；35)R2是-CO-，R3选自甲基、丁基、环己基和异丙基；36)R2是-CO-，R3是单取代的苯基；37)R2是-CO-，R3选自2-硝基苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基和4-苄基苯基；38)R2是-CO-，R3是取代的卤代苯基；39)R2是-CO-，R3则选自以下基团3，4，5，6-四氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-碘苯基、4-溴苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基苯基和4-羟基苯基；40)R2是-CO-，R3是4-氟苯基；41)R2是-CO-，R5是另外被单取代的4-氟苯基；42)R2是-CO-，R3选自2-氯-4-氟苯基、2-碘氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-甲基-4-氟苯基；43)R2是-CO-，R3是另外被双取代的4-氟苯基；44)R2是-CO-，R3选自2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基；45)R2是-CO-，R3是喹啉基；46)R2是-CO-，R3是三氟甲氧基单取代的苯基；47)R2是-CO-，R3是C1-C6烷氧基单取代的苯基；48)R2是-CO-，R3是羟基单取代的苯基；49)R2是-CO-，R3是OR5；50)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是苯基；51)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是苯甲基；
52)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是C1-C6烷基；53)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是选自甲基、丁基和异丙基；54)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是Ar4；55)当R2是-CO-和R3是-OR5时，R5是选自噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基和呋喃-2-基；56)该化合物是一种酸加成盐；57)该化合物是盐酸盐；58)该化合物是草酸盐；和59)该化合物是富马酸盐。
应该清楚，以上各类可以组合，形成另外的优选类别。
要通过施用本发明化合物进行治疗的哺乳动物优选是人。
其中R1是NH2或NR2R3，R、R2和R3的定义如上的式I化合物可以如以下流程1所示，由式II的取代的苯基化合物和式III的取代化合物制备，其中X为卤素。流程1 一般，式III的酰胺基可以利用熟知的方法水解成式II的胺。例如参见Larock“有机变换反应大全”(Comprehensive OrganicTransformations)，431-436，VCH Publishers，New York，N.Y.，1989。另外，式II的胺可随后用熟知的方法转化成式I(a)的酰胺、式I(b)的硫脲、式I(c)的脲或式I(d)的磺酰胺。参见Siegal，四面体快报(Tetrahedron Lett.，383357-3360，1997)。流程1中的酰基卤化物、磺酰卤化物、异氰酸酯和硫代异氰酸酯是市售商品，或者可用本领域技术人员已知的方法制备。
此外，式II化合物可以如美国专利5,708,008所述，通过肽偶合方法，转化成式NH-R2-R3化合物，该专利结合在本文中作为参考。
式III化合物可以如以下流程2所示，由式VI和式V化合物制备，其中R的定义同前。
流程2 式V的N-甲氧基-N-甲基酰胺化合物是由市售的N，O-二甲基羟胺盐酸盐与式IV化合物或其它的活性衍生物用本领域技术人员已知的方法以常规方式制备。在Nahm等于四面体快报(TetrahedronLett.)，22(39)，3815-3818(1981)概述的一个典型的方法，将1mmol酰基氯和1.1 mmol N，O-二甲基羟胺盐酸盐于室温左右溶在无乙醇的10ml氯仿中。将该溶液冷却到约0℃，加入2.2mmol吡啶。将混合物分配在盐水和1∶1的乙醚/二氯甲烷混合物中。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到酰胺，用硅胶色谱法或蒸馏法将其纯化。
式IV的1-甲基异哌啶甲酸可以利用本领域熟知的方法制备(医药化学杂志(J.Med.Chem.)36457，1993)。
式III化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备。在Nahm等概述的一种典型方法里，式VI化合物依次与甲基锂和叔丁基锂反应，然后在低温下加入到1 mol N-甲氧基-N-甲酰胺在10ml无水THF中的溶液里。将反应混合物在所需的温度下搅拌，直到TLC显示所要的化合物。将反应混合物倒入约0℃的含5％HCl的乙醇中，此混合物分配在盐水和乙醚/二氯甲烷(1∶1)混合物中。有机萃取液用Na2SO4干燥，减压蒸发。如果需要或者希望，可以随后用色谱法将产物纯化。
其中R1是羟基或-OSO2Ar2且Ar2是如上定义的式I化合物可以如下面的流程3所示，由式VII的取代化合物制备，其中R的定义如前。
流程3 其中R1是甲氧基的式VII化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，例如Bhatt和Kulkami在合成(Synthesis)，249-282(1983)中概括叙述的方法，通过将醚裂解得到。
其中R1是羟基的式I(e)化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的方法，例如March在高等有机化学，第3版，44页，1985中提到的方法，转化成式-OSO2Ar2化合物。
式VII化合物可以如下面流程4所示，由式VIII和式IX化合物制备，其中R的定义同前。
流程4 式X的4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-(任意取代的)吡啶是由市售的3-溴苯甲醚和异烟酸乙酯按常规方式制备(有机化学杂志(J.Org.Chem.)525026，1987)。
式X化合物可以转化成季铵盐，然后用本领域熟知的方法还原成式XI化合物。式XI的醇可以利用熟练技术人员熟知的方法，例如有机化学杂志(Journal of Org.Chem.)，515472，1986所概述的方法，转化成式VII的酮。
下面的流程5说明了一种制备式I(a)化合物的优选方法 其中R3是氢，任意取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任意取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任意取代的苯基或任意取代的杂芳基。
流程5
本发明方法通过以下步骤完成(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
式I(a)的4-〔3-(取代的)苯甲酰〕哌啶盐酸盐是以单釜法制备的。
本发明方法的步骤a)是通过将4-苯甲酰哌啶盐酸盐与适用于施加氨基保护基团的物源在合适的介质中混合完成的。一旦反应完成，形成的N-保护的4-苯甲酰哌啶可以用标准的萃取法和过滤法分离。如果需要，可以在适当时用色谱法或结晶法将N-保护的4-苯甲酰哌啶进一步纯化。
底物可以先溶在合适的反应介质中，然后加到保护基团物源的混合物中。也可以将底物在合适的反应介质中的溶液加到保护基团物源在同一反应介质中的浆体内。最好是，保护基团物源可以起反应介质的作用。
适用于本发明步骤a)的反应介质必须能溶解足够数量的4-苯甲酰哌啶和保护基团以便进行反应。可用来作为本发明方法的反应介质的有机溶剂包括CHCl3、CH2Cl2、己烷、环己烷、硝基甲烷、硝基苯、乙腈、乙醚、THF、二噁烷、三氯乙酸酐、二氯乙酸酐，优选三氯乙酸酐。熟练的技术人员将会理解，以上提到的酸酐将起着保护氨基的作用，并且作为反应溶剂起作用。
可用于本发明步骤a)的保护基团物源包括酰基卤、亚磺酰卤、磺酰卤、氯甲酸酯、酸酐，优选三氟乙酸酐，它们也可以作为反应介质起作用。
步骤a)的方法可以在约0.5-5摩尔浓度保护基团的很大浓度范围内进行。反应也可以在保护基团的浆体上进行，只要有数量足以进行反应的保护基团溶于反应介质中。该过程优选在作为反应介质起作用的过量的保护基团物源中进行。
步骤a)的反应可以在约5-40℃、优选约10-25℃下进行。熟练技术人员将会理解，反应速度随温度降低而减小，随温度升高而增加。
在用保护基团源处理之后，将N-保护的4-苯甲酰哌啶用硝鎓离子源处理以形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物。N-保护的4-苯甲酰哌啶可以先溶在合适的反应介质中，然后加到硝鎓离子源的混合物中。也可以将N-保护的4-苯甲酰哌啶在合适的反应介质中的溶液加到硝鎓离子源在同一反应介质中的浆体里。
可用于本发明方法步骤b)的反应介质必须能溶解足量的4-苯甲酰哌啶、硝鎓离子源和保护基团以便反应进行。可作为本发明方法的反应介质使用的有机溶剂包括CHCl3、CH2Cl2、己烷、环己烷、硝基甲烷、硝基苯、乙腈、乙醚、THF、二噁烷、三氯乙酸酐、二氯乙酸酐，优选三氟乙酸酐。
可用于本发明步骤b)的硝鎓离子源包括发烟硝酸和无机硝酸盐，优选硝酸铵。
步骤b)可以在约0.5-2摩尔浓度硝鎓离子源的很大浓度范围内进行。反应也可以在硝鎓离子源的浆体上进行，只要溶在反应介质中的硝鎓离子的数量足以使反应进行。此方法优选在约1-2摩尔浓度下进行。最好是浓度为约0.9-1.4摩尔浓度。
步骤b)的反应可以在约5-40℃、优选约10-25℃下进行。熟练的技术人员能够理解，反应速度将随温度降低而减小，随温度升高而增加。
最好是步骤a)和b)合并，保护基团源作为反应介质起作用，其中硝鎓离子源可以直接加到反应介质浆体中。所有这些方法都适用于本发明方法。本发明方法的步骤c)是通过将步骤b)的N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物与合适的去保护剂在适当的反应介质中混合来进行的。熟练的技术人员将会理解，去保护剂的性质要依赖于所使用的具体的保护基团。例如，强酸或碱能除去三氟乙酸基保护基团。但优选使用盐酸。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则可用标准的萃取和过滤方法将形成的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物可以在适当时用色谱法或结晶法纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以根据方便而变。N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和去保护化合物可以先混合，然后加入反应介质。或者，可以将底物先溶在合适的反应介质中，然后将此溶液加到去保护化合物的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到去保护化合物在同一反应介质中的浆体里。另外，可以根据需要或方便，将在合适反应介质中含部分反应物的第一浆体加到剩余反应物在合适反应介质中的第二浆体内。所有这些方法均可用于本发明的方法。
可用于本发明步骤c)的反应介质必须能溶解足够数量的N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物以便反应进行。可作为本发明方法反应介质使用的有机溶剂取决于去保护剂的选择，包括水、DMF、THF、丙酮、MeOH、EtOH或异丙醇。
根据去保护剂的选择，步骤c)的反应可以在约40-100℃进行。熟练的技术人员将会理解，反应速度随温度降低而减小，随温度升高而增加。
步骤c)可以在约0.05-1摩尔浓度N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物的很大浓度范围内进行，这取决于具体的产物在所选择的反应介质内的溶解度。该方法优选在约0.05-0.2摩尔浓度的浓度下进行。最好是浓度为约0.08-0.1摩尔浓度。
本发明方法的步骤e)通过用合适的还原剂在合适的反应介质中处理4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物来进行。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则用标准的萃取和过滤法将形成的4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物可以在适当时用色谱法或结晶法进一步纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以为了方便而改变。4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和还原剂可以先混合，然后加入反应介质。或者，可以先将底物溶于合适的反应介质中，然后将该溶液加到还原剂的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到还原剂在同一反应介质中的浆体内。另外，根据需要和方便，可以把在合适反应介质内含部分反应物的第一浆体加到其余反应物在合适反应介质中的第二浆体内。所有这些方法都可用于本发明的方法。
可作为还原剂使用的化合物包括PtO2，优选Pd/C。
可用于步骤e)的反应介质必须能溶解足量的4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物以便反应进行。适合作为本发明方法的反应介质的有机溶剂取决于选择的还原剂，可以包括水、DMF、异丙醇、乙醇或甲醇。
氢化期间温度的控制很重要。根据所选择的还原剂，步骤e)的反应可以在20℃以上、优选在30℃以上进行。熟练的技术人员将会理解，在较低的温度可能发生4-(一氨基苯甲酰)哌啶HCl化合物被副产物沾污。
步骤e)可以在4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物为约0.05-1摩尔浓度的很大浓度范围内进行，这取决于具体的产物在所选择的反应介质内的溶解度。该方法优选在约0.1-0.5摩尔浓度下进行。最好是在约0.2-0.3摩尔浓度进行。
本发明的步骤f)是用合适的酰化剂在适当的溶剂中处理步骤e)的4-(一氨基苯甲酰)哌啶产物。一旦由底物的消耗测得反应已经完全，则可用标准的萃取和过滤方法将形成的4-((取代的)苯甲酰)哌啶产物分离。如果需要，4-((取代的)苯甲酰)哌啶产物可以在适当时进一步用色谱法或结晶法纯化。
反应物的混合次序和方式并不重要，可以为了方便而改变。可以先将4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物和酰化剂混合，然后加入反应介质。或者，可以先将底物溶于合适的反应介质中，然后将此溶液加到酰化剂的混合物中。也可以将底物在合适反应介质中的溶液加到酰化剂在同一反应介质内的浆体中。另外，在需要或方便时，可以将在合适反应介质中含有部分反应物的第一浆体加到其余反应物在合适反应介质中的第二浆体里。所有这些方法均可用于本发明的方法。
可作为酰化剂使用的化合物包括酸酐，优选酰基卤化物。更优选的酰化剂是酰基氯。
在4-(一硝基苯甲酰)哌啶HCl酰化期间，使用环氧丙烷作为反应介质是必不可少的。
根据酰化剂的选择，步骤f)的反应可以在约0-40℃进行。熟练技术人员将会理解。反应速度随温度降低而减小，随温度上升而增加。
步骤f)可以在4-(一硝基苯甲酰)哌啶产物为约0.1-1摩尔浓度的很大浓度范围内进行，取决于具体的产物在所选择反应介质中的溶解度。该方法优选在约0.1-0.5摩尔浓度下进行。最好是浓度为约0.1-0.2摩尔浓度。
熟练技术人员将会理解，本发明方法步骤b)中描述的硝化反应生成的异构体混合物可以在任何方便或需要的时刻进行分离。本发明的一项优选的实施方案是将所要的4-(3-硝基苯甲酰)哌啶产物的分离作为本发明方法的步骤d)。即，在去保护之后，但在将硝基还原以得到相应的胺之前进行分离。4-(3-硝基苯甲酰)哌啶可以用标准的色谱技术或结晶方法从混合物中分离。
提供以下制备例和实施例以便更好地说明本发明的实施，但不应被看作是对本发明范围的任何限制。本领域技术人员会认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种变动。
制备例制备例11-甲基异哌啶甲酸 将异哌啶甲酸(50g，0.387mole)溶于水(500ml)和37％甲酰胺(125ml)中。加入10％Pd/C(50g)，将该混合物在室温和60psi氢气氛下摇荡18小时。
将催化剂滤出，用水洗，滤液减压浓缩。残余物在水中浆化，减压浓缩。将残余物在乙醇中浆化，减压浓缩，得到白色固体。在环境温度下真空干燥18小时，得到42.2g(76％)白色固体，mp 173-5℃。MS(m/e)143(M+)。元素分析C7H13NO2计算值C，58.72；H，9.15；N，9.78；实验值C，58.24；H，9.59；N，9.71。制备例2N-甲氧基-N-甲基(1-甲基异哌啶甲酰胺) 将1-甲基异哌啶甲酸(5.5g，38.4mmol)在加热下溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。加入二异丙基乙胺(8.0ml，46.1mmol)、1-羟基苯并三唑(5.2g，38.4mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.1g，42.2mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.4g，38.4mmol)，形成的均匀溶液在环境温度下搅拌63小时。减压除去溶剂，残余物溶在水中，用5N氢氧化钠将溶液减化至pH 9。此水溶液用二氯甲烷萃取，然后用氯化钠饱和，用3∶1的氯仿/异丙醇萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到9.5g黄色固体。用快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)，得到5.7g(80％)浅黄色液体产物。MS(m/e)186(M+)。元素分析C9H18N2O2制备例33-溴N-乙酰苯胺
将乙酰氯(44.0ml，0.619mol)的四氢呋喃(20ml)溶液逐滴加到3-溴苯胺(101.5g，0.590mol)和三乙胺(87.4ml，0.625mol)在四氢呋喃(550ml)中的0℃溶液里。形成的混合物在室温下搅拌16小时。用冰/水(500ml)使反应停止，用5N盐酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1 N盐酸、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到125.5g红色固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到69.2g灰白色粉末。过滤第二批产物得到26g棕色粉末。总产率＝75％。MS(m/e)214(M+)。元素分析C8H8BrNO计算值C，44.89；H，3.77；N，6.54；实验值C，45.10；H，3.78；N，6.57。制备例44-氟-2-碘苯甲酸向2-氨基-4-氟苯甲酸(1.18g，7.6mmol)在12N盐酸(2.3ml)和水(13.7ml)中的0℃混合物逐滴加入亚硝酸钠(543mg，7.9mmol)在水(1.2ml)中的溶液。形成的重氮盐溶液在0℃下搅拌10分钟。向此0℃溶液中滴加碘化钾(1.9g)在硫酸(450 35μl)和水(3.2ml)中的溶液。将反应混合物在100℃加热2小时后冷却至室温。加入10％亚硫酸氢钠溶液并搅拌之。将沉淀滤出，用水洗，空气干燥并自甲苯中重结晶。mp 144-6℃。MS(m/e)265(M-1)。元素分析C7H4FIO2计算值C，31.61；H，1.52；N，0； I，47.71；实验值C，31.93；H，2.14；N，0.14；I，42.75。制备例54-〔3-甲氧基苯甲酰〕吡啶
将正丁基锂(4.9ml，7.9mmol，1.6M己烷溶液)滴加到3-溴苯甲醚(1.48g，7.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的-73℃溶液中。在-73℃下搅拌该反应混合物25分。逐滴加入异烟酸乙酯(1.3g，8.7mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。将反应混合物在-73℃搅拌1.5小时后，在室温下搅拌15分。用水/盐水使反应停止，用乙醚萃取。有机萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.8g黄色固体。用径向色谱法(硅胶，6000微米转子，2％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后再次进行径向色谱分离(硅胶，4000微米转子，1％甲醇/二氯甲烷)，得到1.2g的产物与异烟酸乙酯的混合物。将此混合物溶于乙醇(7ml)和5NNaOH(7ml)中，室温下搅拌16小时。减压去除溶剂。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用1N氢氧化钠和盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到860mg橙色油。MS(m/e)213(M+)。元素分析C13H11NO2计算值C，73.23；H，5.20；N，6.59；实验值C，73.38；H，5.34；N，6.47。制备例64-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基碘化吡啶鎓 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕吡啶(790mg，3.7mmol)和碘甲烷(1.15ml，18.5mmol)在丙酮(10ml)中的混合物于室温下搅拌48小时。滤出沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到1.2g(91％)橙色粉末。mp 173-174℃。MS(m/e)228(M+)。元素分析C14H14INO2计算值C，47.34；H，3.97；N，3.94；实验值C，47.91；H，3.81；N，3.87。制备例7〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基))甲醇 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基碘化吡啶(730mg，2.1mmol)和氧化铂(100mg，0.44mmol)在甲醇中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。滤出催化剂，用甲醇洗，然后用水洗。将滤液减压浓缩。得到的残余物溶在二氯甲烷中，用1 N氢氧化钠洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到490mg透明的无色油。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)纯化，得到425mg(87％)白色固体。mp 102-104℃。MS(m/e)235(M+)。元素分析C14H21NO2计算值C，71.46；H，9.00；N，5.95；实验值C，71.39；H，8.94；N，6.17。制备例84-(3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基哌啶草酸盐 将〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基)〕甲-l-醇(195mg，0.83mmol)和重铬酸吡啶鎓(468mg，1.2mmol)在二氯甲烷中的混合物于室温下搅拌1小时。用异丙醇(5ml)使反应混合物停止反应，搅拌15分。将此反应混合物与使用0.11mmol〔(3-甲氧基苯基)(1-甲基(哌啶-4-基)〕甲醇的同一反应混合物合并。将反应混合物经过滤介质过滤，用二氯甲烷和异丙醇洗。滤液减压浓缩。产物溶在二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(100∶10∶1)中，经硅胶过滤。将滤液减压浓缩，得到200mg褐色残余物。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5)纯化，得到160mg(83％)褐色油。自乙酸乙酯/甲醇中以草酸盐形式结晶。mp 155-6.5℃。MS(m/e)233(M+)。元素分析C16H21NO6计算值C，59.43；H，6.55；N，4.33；实验值C，59.51；H，6.46；N，4.30。制备例94-〔3-羟基苯甲酰〕-1-甲基哌啶 将4-〔3-甲氧基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(260mg，1.1mmol)在48％氢溴酸(10ml)中的溶液回流1小时。将反应混合物减压浓缩成褐色油。将该油溶在水中，用氢氧化铵碱化至pH 9，用二氯甲烷萃取。向水相中加入氯化钠，用氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到240mg棕色固体。用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶10∶1)纯化，得到214mg(88％)棕黄色晶态固体。mp 161-4℃。MS(m/e)220(M+1)。元素分析C13H17NO2计算值C，71.21；H，7.81；N，6.39；实验值C，70.96；H，7.51；N，6.31。制备例104-〔2-(甲酰胺基)-5-(4-氟苯甲酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 将偏高碘酸钠(2.43g，11.3mmol)的水(20ml)溶液逐滴加到5-(4-氟苯甲酰胺基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐(2.0g，5.2mmol)在甲醇(70ml)和水(70ml)中的溶液里。加入甲醇(20ml)和水(20ml)以便于搅拌。将反应混合物在室温下搅拌48小时。滤出沉淀并丢弃。将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1.9g黑色泡沫状物。用快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5，然后100∶7.5∶0.5)，得到1.0g(50.5％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)383(M+)。
实施例将2，4-二氟苯甲酰氯(100μl，0.82mmol)加到4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶二盐酸盐(200mg，0.69mmol)、四氢呋喃(5ml)和1 N氢氧化钠溶液(2.4ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯和1 N氢氧化钠溶液将反应混合物稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗，随后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到220mg。此混合物中包含着产物和未反应的4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶。将其溶于四氢呋喃中，向该溶液加入三乙胺(144μl，1.03mmol)，随后加2，4-二氟苯甲酰氯(100μl，0.82mmol)。形成的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和1 N氢氧化钠溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用1 N氢氧化钠溶液、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物。将该油溶于二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(10∶5∶0.5)中，形成的沉淀滤出丢弃。用径向色谱法(硅胶，1000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，100∶5∶0.5)纯化，得到200mg(81％)透明的无色油。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式结晶，得到185mg白色粉末。mp 181-3℃。MS(m/e)359(M+1)。元素分析，C20H21ClF2N2O2计算值C，60.84；H，5.36；N，7.09；实验值C，61.01；H，5.28；N，7.31。
用快速色谱法纯化(硅胶，5％的2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷，然后用10％的2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，得到240mg(77％)产物。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式重结晶，得到220mg灰白色粉末。mp＞200℃。MS(m/e)339(M+1)，337(M-1)。元素分析，C20H23ClN2O3计算值C，64.08；H，6.18；N，7.47；实验值C，64.27；H，6.40；N，7.45。
将2-碘-4-氟苯甲酰氯在四氢呋喃(5ml)中的溶液加到4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶酮(145mg，0.66mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液里。室温下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释后，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用0.2N氢氧化钠溶液、水、盐水洗，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。利用从少量的硅胶中洗脱(5％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)进行预纯化，然后用径向色谱法(硅胶，2000微米转子，2.5％2M氢的甲醇/二氯甲烷溶液)纯化，得到266mg白色泡沫状物。自乙酸乙酯/乙醇中以盐酸盐形式结晶，然后自乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到120mg(48％)灰白色粉末。mp＞250℃。MS(m/e)467(M+1)，465(M-1)。元素分析，C20H21ClFIN2O2计算值C，47.78；H，4.21；N，5.57；实验值C，47.71；H，4.14；N，5.44。
利用径向色谱法纯化(硅胶，2000微米转子，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，97.5∶2.5∶0.25)，得到120mg(21％)黄色油。自乙酸乙酯中以草酸盐形式结晶，得到135mg浅黄色粉末。MS(m/e)463(M+1)，461(M-1)。元素分析，C29H33FN4O6计算值C，63.03；H，6.02；N，10.14；实验值C，62.89；H，6.29；N，9.94。
实施例17-21的化合物是用实施例16中详述的步骤制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(50mg，0.229mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(102μl，0.685mmol)出发，回收到62.8mg(78％)标题化合物。MS(m/e)353(M+1)，351(M-1)。
实施例23-40的化合物是利用实施例22中详述的方法制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰)-1-甲基哌啶(50mg，0.229mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(104μl，0.687mmol)出发，得到88.6mg(99％)标题化合物。MS(m/e)391(M+1)，389(M-1)。
实施例43至46的化合物按照实施例42中详述的步骤制备。
实施例48-66的化合物是按照实施例47中详述的步骤制备的。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(37μl，0.229mmol)出发并混合24小时，得到49.8mg(＞100％)标题化合物。MS(m/e)407(M+1)，405(M-1)。
实施例73至74的化合物按照实施例72中详述的步骤制备。
由4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和异硫氰酸苄酯(92μl，0.688mmol)出发，得到37.6mg(89％)标题化合物。MS(m/e)368(M+1)，366(M-1)。
将4-〔3-氨基苯甲酰〕-1-甲基哌啶(25mg，0.115mmol)和聚(4-乙烯基吡啶)(50mg，0.400mmol，2％交联)在四氢呋喃(2ml)中放置10分钟。加入氯甲酸丁酯(43μl，0.344mmol)，反应混合物在环境温度下混合96小时。将反应混合物过滤，滤饼用甲醇淋洗。向滤液中加入冰乙酸(0.5ml)，将溶液混合。将该混合物倒在Varian MegaBond ElutTM强阳离子交换柱上。用甲醇充分洗柱以去除杂质，然后用2M氨/甲醇处理以便从柱中洗脱产物。将溶剂蒸发，得到36.6mg(100％)标题化合物。MS(m/e)319(M+1)，317(M-1)。
将该悬浮液在室温温热20小时，形成的溶液减压旋转蒸发。浅红色残余物溶于CH2Cl2(60ml)中，用软化水(2×25ml)洗。有机层用MgSO4(5g)干燥，过滤，浓缩至干。浅黄色油状物用无水乙醇(2×30ml)溶取，减压浓缩并在50℃下真空干燥，得到黄色固体，根据NMR测定，为4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶和4-(4-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶(64∶32∶4)的混合物。
将母液浓缩至干，残余物在50℃真空干燥，得到15.23g 4-(2-硝基苯甲酰)哌啶和4-(3-硝基苯甲酰)哌啶的混合物(80/20)，为灰白色固体。元素分析，C12H14N2O3HCl计算值C，53.24；H，5.58；N，10.35；实验值C，53.16；H，5.69；N，10.66。
将1.25g(0.046mmol)4-(3-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐在三氟乙酸酐(7.5ml)中回流4.5小时。用TLC〔硅胶/乙酸乙酯∶己烷(40∶60)〕监测反应。将溶液冷却至室温，减压浓缩。残余物用异丙醇溶解(2×5ml)，浓缩至干，得到4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基碳基哌啶，为浅色固体。
将4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶在异丙醇(10ml)中重结晶。将该悬浮液回流，直到完全溶解，在室温下搅拌18小时后滤出固体。沉淀依次用异丙醇(2ml)和正戊烷(5ml)洗。在50℃减压干燥，得到4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，为白色固体(1.43g，94％)。m.p.＝110.0℃元素分析，C14H13F3N2O4计算值C，50.92；H，3.97；N，8.48；实验值C，50.80；H，3.80；N，8.54。
将4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶和4-(3-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶的80/20混合物在异丙醇中重结晶(1g在60ml中)，经50℃下真空干燥16小时后，得到邻位衍生物4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶，产率74％。m.p.＝125.9℃元素分析，C12H14N2O3HCl·H2O计算值C，50.92；H，3.97；N，8.48；实验值C，50.45；H，3.81；N，8.51。实施例994-(2-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐将4-(2-硝基苯甲酰)-1-三氟甲基羰基哌啶(5g，0.0151mol)在含HCl 37％(25ml)的异丙醇(100ml)中回流13小时。用TLC〔硅胶/乙醚〕监测反应。
形成的溶液冷却至室温，此时观察到沉淀。然后将悬浮液再搅拌2小时，过滤。固体用异丙醇(10ml)和正戊烷(15ml)洗。50℃下真空干燥16小时后得到3.46g(84％)4-(2-硝基苯甲酰)哌啶盐酸盐。m.p.＝239.1℃元素分析，C12H14N2O3HCl·H2O计算值C，49.92；H，5.93；N，9.70；实验值C，49.94；H，5.67；N，9.75。
然后将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐(11.51g，47.8mmol)悬浮在乙醇(147ml)中并回流1小时。将混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀，依次用乙醇(2×15ml)和乙醚(30ml)淋洗。将固体在50℃下真空干燥16小时，得到11.05g(45.9mmol)纯化的4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐，产率96％。m.p.＝208-210℃元素分析，C12H16N2O计算值C，59.87；H，7.12；N，11.64；实验值C，59.66；H，7.13；N，11.94。
将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶盐酸盐(10.87g，45.15mmol)在室温下于环氧丙烷(3.185g，3.84ml，54.84mmol)存在下在无水乙醇(220ml)中悬浮15分钟。然后逐滴加入对氟苯甲酰氯(8.93g，6.65ml，56.44mmol)。在加入过程中，先观察到部分溶解，随后形成大量沉淀。在酰化期间温度由22℃升至33℃。在室温下再搅拌悬浮液4小时。随后将沉淀过滤，用乙醇(22ml)和乙醚(40ml)洗。50℃真空干燥12小时后，得到15.38g(94％)4-〔3-(4-氟苯甲酰胺基)苯甲酰〕哌啶盐酸盐。
本发明化合物可用于增强5-HT1F受体的活化。5-HT1F活化的增强可用于治疗与哺乳动物中血清素神经传递作用减弱有关的各种病症，例如偏头痛。关于5-HT1F和偏头痛之间关系的进一步说明，参见先前引用作为参考文献的美国专利5,708,008。
为证实本发明化合物在治疗偏头痛方面的用途，测定了它们与5-HT1F受体亚型的结合能力。本发明化合物与5-HT1F受体亚型的结合能力基本上按照N.Adham等在美国国家科学院院报报(Proceedings ofthe National Academy of Sciences(USA))，90408-412，1993中所述测定。膜制备膜是由生长到100％融合的转染的Ltk-细胞(用人类5-HT1F受体序列转染)制备的。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗两次，由培养皿中刮取到5ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，在4℃于200 xg下离心5分钟。将粒状沉淀重新悬浮在2.5ml冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，23℃时pH＝7.4，5mM EDTA)中，用Wheaton组织研磨器均化。裂解液随后在200 xg和4℃下离心5分钟，沉淀出大的碎片并丢弃之。收集上清液，在4℃下于40，000 xg离心20分。离心出的粒状沉淀在冰冷的Tris缓冲液中洗一次，再悬浮于含50mM Tris HCl和0.5mMEDTA、23℃pH＝7.4的最终缓中液中。膜制品保存在冰上，在两小时内用于放射性配体结合性分析。用Bradford的方法测定蛋白质浓度(分析生物化学(Anal.Biochem.)，72248-254，1976)。放射性配体结合采用略加修改的Herrick-Davis和Titeler报道的5-HT1D分析条件(神经化学杂志(J.Neurochem.)，501624-1631，1988)，省去了掩蔽配体，进行〔3H-5-HT〕结合性试验。放射性配体结合研究是在96孔微量滴板中于37℃在总体积为250μl的缓冲液(50mMTris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM巴吉林、0.1％抗坏血酸盐，37℃下pH＝7.4)中完成。饱和试验是用〔3H〕5-HT在0.5-100nM内的12个不同浓度进行的。顶替试验是用4.5-5.5nM的〔3H〕5-HT进行的。竞争试验中的结合情况用6-12个浓度的化合物完成。根据确定平衡结合条件的初始研究，饱和与顶替试验中的培养时间都是30分钟。非特异结合在10μM 5-HT存在下确定。通过加入50μL膜匀浆物(10-20μg)来引发结合。利用48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg，MD)经由预浸泡(0.5％聚乙烯亚胺)的过滤器快速过滤使反应终止。随后，过滤器用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCl，4℃时pH＝7.4)洗5秒，干燥，放入装有2.5ml Readi-Safe(BeckmanLS，CA)的小瓶中，用一台Beckman LS 5000 TA液体闪烁计数器测定放射性。〔3H〕5-HT的计数效率平均为45-50％。用计算机辅助的非线性回归分析(Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)对结合数据进行分析。利用Cheng-Prusoff公式将IC50值转化成Ki值(生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol)，223099-3108，1973)。所有的试验均有三个重复样品。按照上述步骤测定的结果发现，本发明的代表性化合物对于5-HT1F受体有亲和性。
如R.L.Weinshank等(WO 93/14201)所报道的，5-HT1F受体与G-蛋白质功能性偶联，这是由血清素和含血清素药物对于在5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞内毛喉素激发的cAMP生成的抑制能力测得的。腺苷酸环化酶活性是用标准方法测定。血清素达到最大效应。将试验化合物的抑制作用除以该最大效应，确定抑制百分数，得到Emax。N.Adham等，同上文献，R.L.Weinshank等，美国国家科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciences(USA))，893630-3634，1992；以及其中引用的参考文献。cAMP形成的测定将人类5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞(由一点法竞争试验估得Bmax＝488 fmol/mg蛋白质)在DMEM，5mM 1，3-二甲基黄嘌呤、10mM HEPES(4-〔2-羟乙基〕-1-哌嗪乙磺酸)及10μM巴吉林中于37℃和5％CO2下培养20分钟。然后获取药物的剂量一效应曲线，其作法是加入药物达到6个不同的最终浓度，随后立即加入毛喉素(10μM)。接着，将细胞在37℃和5％CO2下再培养10分钟。抽吸出培养基，加入100mM HCl使反应停止。为证实竞争拮抗作用，用固体剂量的美赛西平(0.32μM)平行地测定对于5-HT的剂量响应曲线。将试验板在4℃贮存15分，然后在500 xg下离心5分，使细胞碎片形成小粒，将上清液分成小份在-20℃贮存，以备用放射免疫分析法(cAMP放射免疫分析试验盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)确定cAMP形成。用装有数据整理软件的Packard COBRA AutoGamma计数器定量测定放射性。对于显示出对5-HT1F受体有亲合性的本发明的代表性化合物进行了试验，发现它们在cAMP试验中对5-HT1F受体是激动剂。
用来施用在本发明方法中使用的化合物的制剂类型主要决定于所用的具体化合物、由给药途径和化合物所要求的药物动力学类型，以及病人的状况。
适合口服或注射给药的制剂以药学领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。例如见，Remington氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，1980。
通常，本发明的制剂包括一种活性组分(式I化合物)，并且经常与一种赋形剂混合，被赋形剂稀释或包封在载体内，该载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其它容器。当赋形剂起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体材料，对于活性组分起着媒介物、载体或介质的作用。例如，制剂的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、浆剂、气溶胶(作为固体，或在液体介质中)、含例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌的注射液以及灭菌的带包装粉末。
在制备制剂时，可能必须将活性化合物研磨以便在与其它组分混合之前具有合适的颗粒大小。如果该活性化合物基本上不溶，通常研磨到粒度小于200目。如果活性化合物基本上是水溶的，则通常利用研磨来调节粒度以便提供在制剂中基本上均一的粒度分布，如大约40目。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中可以另外包括润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和矫味剂。本发明化合物可以使用本领域已知的方法进行配制，使得在对患者施用后能够快速、持久或延缓释放出活性化合物。
以下的制剂实施例仅供示例说明而不是打算限制本发明的范围。术语“活性组分”指式I化合物。制剂实施例1硬明胶胶囊数量组分 (mg/胶囊)4-〔3-((3-溴苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将以上组分混合，以340mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例2片剂量组分 (mg/片)4-〔3-((4-碘苯基)磺酰氧基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶25.0纤维素，微晶 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将各组分掺混并压制成各重240mg的药片。制剂实施例3干粉吸入剂组分重量％4-〔3-(3-硝基苯基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 5乳糖 95
将活性组分与乳糖混合，混合物加到干粉吸入装置中。制剂实施例4片剂量组分(mg/每片)4-〔3-(呋喃-2-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 30.0淀粉 45.0微晶纤维素35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4.0羧甲基淀粉钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉1.0总量 120mg使活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后通过16目的美国筛。将这样制得的颗粒在50-60℃干燥并通过16目的美国筛。然后加入事先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后在压片机上压制成每片重120mg的药片。制剂实施例5胶囊量组分(mg/胶囊)4-〔3-(吡啶-4-基硫脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶40.0淀粉 109.0硬脂酸镁 10总量 150.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，以150mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例6栓剂组分量4-〔3-(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 25mg饱和的脂肪酸甘油酯 至 2000mg将活性组分通过60目美国筛，悬浮在事先用最小必需热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标称2.0g容量的栓剂模具中并令其冷却。制剂实施例7悬浮剂组分量4-〔3-(吡啶-3-基脲基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶 50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素(11％)，微晶纤维素(89％)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg矫味剂和着色剂 适量纯化水 至 5.0ml将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与事先配好的微晶纤维素和羧甲基纤维素的水溶液混合。将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂用一些水稀释，于搅拌下加入。然后加入足量水以达到所需的体积。制剂实施例8胶囊量组分 (mg/胶囊)4-〔3-(2-羟苯基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶15.0淀粉 407.0硬脂酸镁 3.0总量 425.0mg将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，以425mg的量装入硬明胶胶囊。制剂实施例9静脉内制剂组分量4-〔3-(4-氟苯基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10局部制剂组分量4-〔3-((2-溴苯基)酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶1-10g乳化蜡 30g液体石蜡 20g白色软蜡 至100g将白色软石蜡加热至熔。掺入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入活性组分，继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却成固体。制剂实施例11舌下或含服片剂量组分 (mg/片)4-〔3-(噻吩-2-基磺酰胺基)苯甲酰〕-1-甲基哌啶10.0甘油 210.5水 143.0柠檬酸钠 4.5聚乙烯醇 26.5聚乙烯吡咯烷酮 15.5总量 410.0mg在连续搅拌下并保持温度为约90℃，将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。当聚合物已溶解时，将溶液冷却至约50-55℃，慢慢混入活性组分。将均匀的混合物倒入由惰性材料制成的模具中，形成厚度约2-4mm的含药物的扩散基质。然后将此扩散基质切割，形成适当大小的分离的药片。
虽然可以不用任何制剂直接施用在本发明方法中使用的化合物，但是这些化合物通常是以含有可药用赋形剂和至少一种活性组分的药物组合物形式服用。这些制剂可以以各式各样的途径施用，包括口服、颊服、经直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内和肌内给药。本发明方法中使用的化合物有很多在注射组合物和口服组合物的形式都有效。
为了经皮给药，需要一种透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用来连续或间歇地输注可控数量的本发明化合物。供释放药剂用的透皮贴剂的结构和应用是本领域众所周知的。例如参见本文引用作为参考的美国专利5,023,252。这种贴剂可以构筑或用于连续地、脉动地、或者在需要时释放出药剂。
常常希望或需要将药物组合物直接或间接地引入到大脑。直接法通常包括将药物释放导管置入宿主的心室系统以便绕过血-脑屏障。在本文引用作为参考的美国专利5,011,472中描述了用来向人体特定的解剖学区域传送生物因子的这样一种可植入的释放系统。通过动脉内输注可以瞬时打开血-脑屏障的高渗溶液，能够增强亲水性药物的释放。
式I化合物优选配制成单位剂型，每个剂量含约0.001-100mg，更经常是约1.0-30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类和其它哺乳动物单位剂量的物理上分离的单元，每个单元含有按照计算能产生所要求的治疗效果的预定数量的活性物质，以及如上所述的合适的药物赋形剂。
活性化合物通常在很宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量一般为每kg体重约0.0001-30mg。在治疗成年人时，特别优选的剂量范围是约0.1-15mg/kg/天，一次给药或多次给药。但是应该理解，实际施用的化合物的量将由主治医生根据有关的情况决定，这包括要治疗的病症，所选择的给药途径，要服用的实际化合物，具体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重程度，因此以上的剂量范围不意味着是对本发明范围的任何限制。在某些情形，低于上述范围低限的剂量水平可能更合适，而在其它情形，可能使用还要大的剂量而不会造成任何有害的副作用，倘使这一较大剂量是分成几个较小的剂量在一天内给药的话。
权利要求
1.一种式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
2.权利要求1的化合物，其中A是氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R是甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是NH-R2-R3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是C＝O。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是Ar3。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是4-氟苯基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是另外被单取代或双取代的4-氟苯基。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Ar3是选自2-碘-4-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氟苯基和2-甲基-4-氟苯基。
10.一种药物制剂，其中含有式I化合物或其可药用的酸加成盐以及药物载体、稀释剂或赋形剂 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选的苯基取代或任选的杂芳基取代；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
11.一种用于激活哺乳动物中5-HT1F受体的方法，该方法包括向需要这种激活的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
12.一种抑制神经元蛋白外渗的方法，该方法包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效数量的式I化合物或其可药用的酸加成盐 其中，A是氢，卤素，-OR4，NH2或-CF3；R是氢，C1-C4烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，或(C1-C6烷基)-Ar1；R1是-NH-R2-R3，羟基，-OSO2Ar2或NH2；Ar、Ar1、Ar2、Ar3和Ar4是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；R2是-CO-，-CS-，或-SO2-；R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；条件是，如果R2是-CS-或-SO2-，则R3不是氢；R4是氢，任选取代的C1-C6烷基，或Ar；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
13.权利要求11或12的方法，其中哺乳动物是人。
14.一种制备式I(a)化合物的方法 其中R3是氢，任选取代的C1-C6烷基，Ar3，-NR5R6，或OR5；R5和R6各自独立地是氢，任选取代的C1-C8烷基，或Ar4；或者R6和R5与它们所连接的氮原子一起形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-取代的哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；Ar3和Ar4各自独立地是任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；该方法包括(a)保护4-苯甲酰哌啶盐酸盐，形成N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐；(b)将N-保护的4-苯甲酰哌啶盐酸盐硝化，形成N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(c)将N-保护的4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物去保护，形成4-(一硝基苯甲酰)哌啶的混合物；(d)由4-(3-硝基苯甲酰)哌啶的混合物中分离出4-(3-硝基苯甲酰)哌啶；(e)将4-(3-硝基苯甲酰)哌啶还原为4-(3-氨基苯甲酰)哌啶；和(f)将4-(3-氨基苯甲酰)哌啶酰化。
15.权利要求14的方法，其中步骤a)和b)合并。
16.权利要求14-15中任一项的方法，其中步骤a)的保护基团源是三氟乙酸酐。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中的硝瘆离子源是硝酸铵。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其可药用酸加成盐的制备方法。该化合物可用于激活哺乳动物中的5－HT
文档编号A61P25/06GK1340045SQ00803576
公开日2002年3月13日 申请日期2000年2月9日 优先权日1999年2月10日
发明者小J·H·克鲁辛斯基, V·曼库索, F·A·纳波拉, J·M·绍斯 申请人:伊莱利利公司
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