一种治疗缺血性心脏病的组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗缺血性心脏病的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其是一种由传统中药组成的组合物及其制备方法。
背景技术：
：缺血性心脏病是由于心脏冠脉循环改变，引起冠脉血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害，包括冠状动脉功能性改变或者器质性病变等引起的急性一过性或慢性冠状动脉供血不足等心肌缺血现象。属于中医学的胸痹范畴。主要表现为发作性、持续短暂的心前区压迫性疼痛，可放射至左肩和上臂等部位。缺血性心脏病无论是在发达国家，或在发展中国家均是重要的致残性和致死性疾病，它严重威胁着人类的健康。近年来的研究显示本病最常见的病因是冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉狭窄或闭塞，血脂代谢异常、高血压、糖尿病、肥胖等因素是本病的危险因素。中医学认为本病属于"胸痹"、"心痛"范畴，本病的病位以心肾为主，基本病机为本虚标实，本虚以脏器亏虚为主，可兼阴虚；标实以血瘀痰阻多见。目前，治疗本病的化学药物具有一定的疗效，但副作用大；治疗本病的中医方药安全有效，但往往组方庞大，剂型落后，质量可控性差，不方便使用。
发明内容本发明所要解决的问题是提供一种治疗缺血性心脏病的组合物，使其组方精简，安全有效，质量可控。本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种组合物的制备方法，将其制成现代制剂，方便使用。为了解决上述技术问题，本发明提出了下述技术方案—种治疗缺血性心脏病的组合物，其特征在于所述的组合物由下列重量份数的原料制成太子参4-30份、三七1-12份，荜茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。组合物各原料配比优选为太子参20份、三七9份，荜茇2份，薤白9份，冰片0.2份。组合物原料的来源分别是太子参为石竹科植物孩儿参Pseudostellariaheterophylla(Miq.)PaxexPaxetHoffm.的干燥块根。三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。荜茇为胡椒科植物荜茇PiperlongumL.的干燥近成熟或成熟果穗。薤白为百合禾斗植物小根蒜AlliummacrostemonBge.或薤AlliumchinensisG.Don的干燥鳞茎。方中太子参益气，三七活血化瘀，薤白宽胸导滞，荜茇下气止痛，冰片开窍止痛，诸3药合用，共奏益气活血、化瘀导滞、行气止通之功，针对本病本虚标实的特点，可用于治疗缺血性心脏病。本发明所述中药组合物治疗缺血性心脏病的技术效果可通过下列试验体现。1、材料与方法1.l药品本发明组合物，按实施例11方法自制。地奥心血康胶囊由成都地奥制药集团有限公司生产。氯化硝基四氮唑蓝(NBT)、磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)、游离脂肪酸(FFA)、过氧化脂质(LP0)、超氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测定试剂盒由南京建成生物科技有限公司生产。1.2动物健康成年杂种犬，雌雄兼用，体重12-16kg，由中国药科大学实验动物中心部提供。1.3仪器RM-6000型多道生理记录仪，日本光电公司。Sc_3型电动呼吸机，上海医疗器械厂。E0S880型半自动血液生化分析仪，意大利。医学图像分析系统，成都泰盟科技公司。1.4方法取杂种犬，随机分组，每组6只。假手术组，模型组，阳性药物对照组(地奥心血康胶囊，50.Omg/kg)、本发明组合物(0.5、1.1、2.2g生药/kg)组。犬用戊巴比妥钠(30.Omg/kg)iv麻醉，背位固定，切开颈部皮肤，气管插管，连接电动呼吸机。于左侧第4肋间施开胸术，暴露心脏，剪开心包，分离冠状动脉左前降支主干中下1/3交界处，穿线以备结扎，用多点湿布式吸附法标测心外膜电图(EECG)，标测点24个，分正常区(对照点)，梗死边缘区和梗死中心区。术毕，稳定20min，记录各点EECG。除假手术组外，其余各组结扎冠状动脉，制备实验性急性心肌梗死模型。分离十二指肠给药，记录结扎即刻、给药后30、60、90、120、150、180、240、360min各点EECG，以ST段升高总幅度(E—ST，mV)表示缺血程度；以ST段升高^2mV的导联数(N-ST)表示缺血范围。记录360min后，从静脉取血，分离血清，用半自动血液生化分析仪测血清中CPK、LDH活性。根据试剂盒方法测定血清LPO水平及SOD、GSH-Px活性，按一次提取比色法测定FFA水平。取下心脏，沿冠状沟剪去大血管根部和心房，将左心室均匀横断切成5片，置于NBT染液中，在37t:恒温水浴箱中染色15min。梗死区不着色，非梗死区被NBT染为蓝色。用医学图像分析系统测量心肌梗死面积。1.5统计学方法采用x±S表示，t检验判断组间差异显著性。2、结果2.1对急性心肌梗死犬心肌梗死面积及血清CPK、LDH活性的影响试验结果表明，模型组动物较假手术组心肌梗死面积、CPK、LDH活性明显升高，且具有非常显著性意义(P<0.01)，表明造模成功。NBT染色法观察心肌缺血梗死面积的结果表明，本发明组合物低、中、高剂量组和阳性对照组的动物心肌梗死面积明显低于模型组(P<0.05、0.01)。生化测试结果表明本发明组合物低、中、高剂量组和阳性对照组与模型组比较明显降低血清CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)，试验结果见表1。表1本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x士S，n=6)4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>与模型组比较:*P<0.05，**P<0.01(下表同)2.2对急性心肌梗死犬心肌缺血程度(E—ST)的影响本发明组合物低、中、高剂量组、阳性对照组给药后30-360min作用明显(P<0.05、0.01)。试验结果见表2。[OO31]表2本发明组合物对急性心肌梗死犬E—ST的影响(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2.3对急性心肌梗死犬心肌缺血范围(N-ST)的影响本发明组合物中、高剂量组、阳性对照组给药后30-360min作用明显(P<0.05、0.01)。试验结果见表3。表3本发明组合物对急性心肌梗死犬N-ST的影响(x±S，n=6)表3本剂量N—ST(mV)发明组(g/kg)Omin30min60min90min120min150min180min240皿in360min合物对急性心肌梗死划一ST的影响(5±S,n=6)组别假手术10.3士11.6±11.4±10.9±11.5±11.9±12.0±12.7±12.4±组2.51.9林2.5林2.9神3,O林2,6神2.5神2.5神3.3神模型组33.7±35.8±36.7±36.5±37.9±39.9±40.0±39.4±41.3±4.73.84.94.15.14.64.43.74.9阳性对5.OX36.5±26.9±27.3±27.9±29.6±29.9±30,1±32.8±30.1±照3.84.l林4-2神3.9林4.9*4-3材4.O材4.2*5-O神低剂量组0.531.5±5.130.4±3.7=K30.2±3.8*27.4±4.8**29.9±4.7*32.7±4.7*33.3±3.9*33.2±4.9*33.4±4.2*中剂量32.9±26.9±28.9±26.9±27.9±30.5±30.7±31.9±32.2±组4,24.8神5.1*5.O神4,0*3.9神4.7神3.6神3.9神髙剂量2.234.8土23.4±26.4±25.7±25.9±27.8±28.8±29.7±30.5±组3.94.1**■4.5神4.8材5.2神5.l神5.0*，4.3神4.O林2.4对急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH_Px活性的影响本发明组合物各剂量组和地奥心血康胶囊组与模型组比较明显降低血清FFA及LPO水平(P<0.05、0.01)，提高SOD及GSH-Px活性(P<0.05、0.01)。表明本发明组合物对抗急性心肌缺血作用可能与对抗氧自由基引发的脂质过氧化反应，增强体内抗氧化酶活性有关，试验结果见表4。表4本发明组合物对急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH-Px活性的影响(x±S，n=6)剂量FFALPOSODGSH-Px组别(g/kg)(timol/L)(mnol/U(nU/L)(nU/L)假手术组565.5±59.8**9.68±2.58**65.32±8.94**332.3±73.4**模型组792.1±44.325.90±4.3632.90±9.29156.3±78.26剂量(g/kg)FFA(timol/L)LPO(mnol/USOD(nU/L)GSH-Px(nU/L)阳性对照5.0X10—2698.7±50.1**17.87±3.97**54.30±10.30**298.1±65.9**低剂量组0.5713.5±48.0*19.68±4.31*46.81±7.89*248.9±74.7*中剂量组1.1700.2±38.8**18.25±5.06*48.99±7.99**288.0±59.3**高剂量组2.2688.3±51.2**16.77±3.71**58.30±9.83**302.3±66.5**上述结果表明，本发明组合物能显著减少缺血范围、降低缺血程度，降低血清CPK、LDH活性，降低血清FFA及LPO水平，提高SOD及GSH-Px活性，上述作用是其治疗缺血性心脏病的药理学基础。本发明组合物的制备方法，包括下列步骤取薤白、荜茇2味药材，混匀，水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，水液滤过，备用，三七粉碎，加入药材重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；太子参粉碎，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述提挥发油后水液及回流浓縮液，浓縮至稠浸膏，加入挥发油，加入冰片，加入辅料，制成药学可接受的制剂。本发明组合物的剂型采用口服剂型，选自颗粒、片、胶囊、滴丸、软胶囊中的一种。本发明所述中药组合物用于治疗缺血性心脏病时，根据病情和使用方式的不同，日用生药量为5-60g。为了更好的说明本发明的技术方案，下文将对其具体实施方式做进一步的表述，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施方式。具体实施方式实施例1处方太子参396g、三七1188g，荜茇495g，薤白891g，冰片29.7g(相当于4:12:5:9:o.3)制法取薤白、荜茇2味药材，混匀，水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，水液滤过，备用，三七粉碎，加入药材重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；太子参粉碎，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述提挥发油后水液及回流浓縮液，浓縮至稠浸膏，加入挥发油，加入冰片，加入淀粉、羧甲基纤维素钠适量，制颗粒，灌胶囊，制成1000粒。用法每日3次，每次2粒药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.5g生药/kg，试验结果见下表表5本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，实施例1所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。实施例2处方太子参4848g、三七162g，荜茇162g，薤白646g，冰片16.2g(相当于30:i:i:4:o.i)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验采用前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.9g生药/kg，试验结果见下表表6本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，实施例2所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.01)。实施例3处方太子参4415g、三七147g，荜茇736g，薤白1325g，冰片44.2g(相当于30!1!5!9!0.3)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为1.lg生药/kg，试验结果见下表表7本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)组别剂量(g/kg)心肌梗死面积(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手术组3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型组31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.5阳性对照组5.0X10—216.7±3.1898.3±542.3144.4±37.9实施例31.124.6±4.7*1147.3±546.0*166.6±52.3*结果表明，实施例3所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05)。实施例4处方太子参474g、三七1422g，荜茇118g，薤白474g，冰片11.8g(相当于4:12:i:4:o.i)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.4g生药/kg，试验结果见下表表8本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)组别剂量(g/kg)心肌梗死面积(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手术组3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型组31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.59<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表10本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，实施例6所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05)。实施例7处方太子参341lg、三七1365g，荜茇569g，薤白455g，冰片34.lg(相当于30:12:5:4:o.3)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.9g生药/kg，试验结果见下表表11本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，实施例7所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。实施例8处方太子参662g、三七166g，荜茇166g，薤白1490g，冰片16.6g(相当于4:i:i:9:o.i)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.4g生药/kg，试验结果见下表表12本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)组别剂量(g/kg)心肌梗死面积(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手术组3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型组31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.5阳性对照组5.0X10—216.7±3.1898.3±542.3144.4±37.9实施例80.425.6±3.8*1272.3±452.1*184.3±32.1*结果表明，实施例8所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.01)。实施例9处方太子参2941g、三七1176g，荜茇490g，薤白882g，冰片9.8g(相当于30!12!5!9!0.1)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.9g生药/kg，试验结果见下表表13本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x±S，n=6)组别剂量(g/kg)心肌梗死面积(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手术组3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明，实施例9所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。实施例10处方太子参647g、三七162g，荜茇162g，薤白647g，冰片48.5g(相当于4:i:i:4:o.3)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照前文所述试验方法，本实施例组合物给药剂量为0.3g生药/kg，试验结果见下表表14本发明组合物对急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性的影响(x士S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明，实施例10所得组合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面积与血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。实施例11处方太子参3333g、三七1500g，荜茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相当于20:9:2:9:o.2)制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。实施例12处方太子参3333g、三七1500g，荜茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相当于20:9:2:9:o.2)制法取荜茇、薤白2味药材，混匀，加入药材重量8倍量体积的65%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并药液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；药渣和太子参、三七2味药材混合，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述回流浓縮液，浓縮至稠膏状，加入冰片，加入挥发油，加入淀粉、羧甲基纤维素钠适量，制颗粒，压片，制成1000片。用法每日3次，每次2片。实施例13处方太子参3333g、三七1500g，荜茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相当于20:9:2:9:o.2)制法取荜茇、薤白2味药材，混匀，加入药材重量8倍量体积的65%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并药液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；药渣和太子参、三七2味药材混合，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述回流浓縮液，浓縮至稠膏状，加入挥发油，加入冰片，加入淀粉，制颗粒，制成1000g。用法每日3次，每次2g。实施例14处方太子参3333g、三七1500g，荜茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相当于20:9:2:9:o.2)制法取荜茇、薤白2味药材，混匀，加入药材重量8倍量体积的65%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并药液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；药渣和太子参、三七2味药材混合，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述回流浓縮液，浓縮至稠膏状，加入冰片，加入聚乙二醇适量，混匀，滴制滴丸成3000粒。用法每日3次，每次6粒。实施例15处方太子参3333g、三七1500g，荜茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相当于20:9:2:9:o.2)制法取荜茇、薤白2味药材，混匀，加入药材重量8倍量体积的65%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并药液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；药渣和太子参、三七2味药材混合，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述回流浓縮液，浓縮至稠膏状，加入挥发油，加入冰片，加入大豆油、石蜡适量，混匀，压制软胶囊成1000粒。用法每日3次，每次2粒。权利要求一种治疗缺血性心脏病的组合物，其特征在于所述的组合物由下列重量份数的原料制成太子参4-30份、三七1-12份，荜茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。2.根据权利要求1所述治疗缺血性心脏病的组合物，其特征在于该组合物由下列重量份数的原料制成太子参20份、三七9份，荜茇2份，薤白9份，冰片0.2份。3.权利要求1所述治疗缺血性心脏病的组合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括下列步骤取薤白、荜茇2味药材，混匀，水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，水液滤过，备用；三七粉碎，加入药材重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并滤液，滤过，减压回收乙醇至尽并浓縮，备用；太子参粉碎，加入药材重量8倍量体积的水煎煮，共2次，每次1.5小时，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述提挥发油后水液及回流浓縮液，浓縮至稠浸膏，加入挥发油，加入冰片，加入辅料，制成药学可接受的制剂。4.根据权利要求3所述治疗缺血性心脏病的组合物的制备方法，其特征在于所述的制剂的剂型采用口服剂型。5.根据权利要求4所述治疗缺血性心脏病的组合物的制备方法，其特征在于所述的口服剂型选自颗粒、片、胶囊、滴丸、软胶囊中的一种。全文摘要本发明涉及一种能治疗缺血性心脏病的组合物，该组合物由下列重量份数的原料制成太子参4-30份、三七1-12份，荜茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。本组合物治疗缺血性心脏病疗效确切。本发明还涉及上述组合物的制备方法取薤白、荜茇2味药材，混匀，水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，水液滤过，备用，三七粉碎，加入乙醇加热回流，减压回收乙醇至尽并浓缩，备用；太子参粉碎，加入水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液加入上述提挥发油后水液及回流浓缩液，浓缩至稠浸膏，加入挥发油，加入冰片，加入辅料，制成药学可接受的制剂，采用该方法制备，能保证本组合物方便使用、质量可控。文档编号A61K36/88GK101695541SQ20091018355公开日2010年4月21日申请日期2009年9月23日优先权日2009年9月23日发明者王琳,范淦彬申请人:苏州派腾生物医药科技有限公司;