一种治疗心率失常的组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗心率失常的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其是一种由传统中药组成的组合物及其制备方法。
背景技术：
：心率失常(CardiacArrhythmia)是临床常见病、多发病，严重的心率失常是心肌肥厚、心肌缺血、心肌梗死及心力衰竭等患者的最终死因之一。心率失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。常见的心率失常有窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心率不齐、过早搏动、阵发性心动过速、心房颤动、房室传导阻滞等。临床以心悸、怔忡、脉象异常为其主要表现，甚则可见头晕、目眩、胸痛气促、汗出肢冷或虚脱。心率失常属于中医心悸证的范畴。引起心率失常的原因有很多，常见的有心血管疾病、电解质紊乱、药物作用、感染和病毒作用、神经因素、内分泌因素等。心率失常的电生理机制主要有冲动生成异常、冲动传导异常等。中医认为本病的主要病因病机有心虚胆怯、心血不足、阴虚火旺、心阳不振、水饮凌心、瘀血阻络等。目前，治疗本病的化学药物具有一定的疗效，但副作用大；治疗本病的中医方药安全有效，但往往组方庞大，剂型落后，质量可控性差，不方便使用。
发明内容本发明所要解决的问题是提供一种治疗心率失常的组合物，使其组方精简，安全有效，质量可控。本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种组合物的制备方法，将其制成现代制剂，方便使用。为了解决上述技术问题，本发明提出了下述技术方案—种治疗心率失常的组合物，其特征在于所述的组合物由下列重量份数的原料制成人参3-10份，麦冬5-15份，莲子心2-5份，三七3-10份，制关白附1_4份。组方优选为人参6份，麦冬12份，莲子心3份，三七6份，制关白附3份。人参为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根。麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogonjaponicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。莲子心为睡莲科植物莲Nelumbo皿ciferaGaertn.的成熟种子中的干燥幼叶及胚根。三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。制关白附为毛莨科植物黄花乌头Aconitumcorea皿m(Levl.)Raip.的干燥子根及母根的加工炮制品，炮制方法如下取净关白附，按大小个分开，加水浸泡，每日换水13次，发现起白沫时，换水后加白矾(每关白附100kg，用白矾2kg)，泡一日后再换水，至口尝微有麻舌感为度，取出。将生姜片、白矾粉置锅内加适量水，煮沸后，倒入关白附共煮至无干心，捞出，除去生姜片，晾至六至七成干，切薄片，干燥。每关白附100kg，用生姜、白矾各12.5kg。方中人参大补元气，麦冬养阴生津，莲子心清心火，三七活血化瘀，制关白附祛风化痰，诸药合用，共奏益气生津、养阴清心、化瘀祛痰之功，针对心率失常的病机特点，可有效防治该病。本发明所述中药组合物治疗心率失常的技术效果可通过下列试验体现。试验例、本发明组合物对实验性心率失常动物的影响1、材料1.1药物本发明组合物(按实施例11自制)；氯仿(南京化学试剂二厂)；肾上腺素(山西泰盛制药有限公司)；氯化钡(南京建成生物)；乌头碱，美国sigma公司；盐酸美西律(上海医药集团有限公司)，乌拉坦(上海化学试剂分装厂)。1.2动物昆明种小鼠，体重30.0±2.Og;日本大耳兔，体重2.8±0.5Kg;Wistar大鼠，体重300士20g。由南京中医药大学实验动物中心提供。1.3仪器生物机能实验系统BL-420E(成都泰盟科技有限公司)。2、数据处理计量资料以x士s表示，进行组间t检验。记数资料进行x2(2X2)检验。3、试验方法3.1对氯仿诱发小鼠室颤的作用取小鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，其中生理盐水组以相应量生理盐水灌胃。高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌胃给予9.6、4.8、2.4g生药/Kg组合物；阳性对照组灌胃给予盐酸美西律3.2X10—2g/Kg。连续给药7天，1次/天，末次给药30min后，将各鼠分别放入含有2ml氯仿棉球500ml的玻璃罩内，待小鼠呼吸即将停止时，立即剖胸观察出现室颤小鼠数，并计算各组室颤出现率。3.2对肾上腺素诱发家兔心律失常作用取家兔，雌雄各半，随机分为5组，每组6只，其中生理盐水组以相应量生理盐水灌胃。高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌胃给予2.4、1.2、0.6g生药/Kg组合物；阳性对照组灌胃给予盐酸美西律8.OX10—3g/Kg。连续给药7天，1次/天，末次给药30min后，分别注射乌拉坦1.2mg/Kg麻醉，用心电图机记录各兔胸前II导联ECG后，静脉注射肾上腺素40iig/Kg，4S注射完，通过示玻器观察心律，同步记录ECG，至完全恢复窦性心律时为止，计算心律失常发生时间及持续时间。3.3抗氯化钡诱发大鼠心律失常作用取大鼠雌雄各半，随机分为5组，每组10只，其中生理盐水组以相应量生理盐水灌胃。高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌胃给予4.8、2.4、1.2g生药/Kg组合物；阳性对照组灌胃给予盐酸美西律1.6X10—2g/Kg。连续给药7天，1次/天，末次给药30min后，分别注射乌拉坦1.2mg/Kg麻醉，用心电图机记录各兔胸前II导联ECG后，静脉注射氯化钡4mg/Kg，4S注射完，通过示玻器观察心律，同步记录ECG，至完全恢复窦性心律时为止，计算心律失常发生时间及持续时间。3.4抗乌头碱诱发大鼠心律失常作用取大鼠雌雄各半，随机分组，每组12只，其中生理盐水组以相应量生理盐水灌胃。高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌胃给予4.8、2.4、1.2g生药/Kg组合物；阳性对照组灌胃给予盐酸美西律1.6X10—2g/Kg。连续给药7天，1次/天，末次给药30min后，分别注射乌拉坦1.2mg/Kg麻醉，用心电图机记录各兔胸前II导联ECG后，经舌下静脉恒速注射乌头碱0.09iig/min，计算心律失常发生时间及1小时存活率。4、试验结果4.1对氯仿诱发小鼠室颤的影响试验结果见表1，结果表明，与生理盐水组相比，阳性对照组、本发明组合物各剂量组出现室颤的小鼠数目明显减少，出现率明显减少(P<0.05、0.01)。表1对氯仿诱发小鼠室颤的影响(n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>与生理盐水组相比，*P<0.05，**P<0.014.2对肾上腺素诱发家兔心律失常的影响试验结果见表2，结果表明，与生理盐水组相比，阳性对照组、本发明组合物各剂量组能显著推迟肾上腺素诱发家兔心律失常的发生时间(P<0.01)，縮短心律失常的持续时间(P<0.05、0.01)。表2对肾上腺素诱发家兔心律失常的影响(x士S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>4.3对氯化钡诱发大鼠心律失常的影响试验结果见表3，结果表明，与生理盐水组相比，阳性对照组、本发明组合物各剂量组能显著推迟氯化钡诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.01)，縮短心律失常的持续时间(P<0.05、0.01)。表3对氯化钡诱发大鼠心律失常的影响(x±S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>综上所述，本发明组合物能明显对抗氯仿诱发小鼠、肾上腺素诱发家兔、氯化钡诱发大鼠、乌头碱诱发大鼠心律失常，上述作用是其治疗心率失常的药理学基础。本发明组合物的制备方法为取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入辅料，制成药学可接受的制剂。本发明组合物的剂型采用口服剂型，选自颗粒、片、胶囊、滴丸、软胶囊中的一种。本发明所述中药组合物用于治疗心率失常时，根据病情和使用方式的不同，日用生药量为10-100g。为了更好的说明本发明的技术方案，下文将对其具体实施方式做进一步的表述，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施方式。具体实施方式实施例1处方人参473g，麦冬2365g，莲子心788g，三七1577g，制关白附631g(相当于3!15!5!10!4)。制法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入淀粉、羧甲基纤维素钠适量，制颗粒，灌胶囊，制成1000粒。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.8g生药/kg，试验结果见下表表5对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)组别剂量(g/Kg)发生时间(min)lh存活率(％)生理盐水组23.4±9.816.77<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，与模型组相比，实施例1所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例2处方人参1587g，麦冬794g，莲子心317g，三七476g，制关白附159g(相当于io:5:2:3:i)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为1.6g生药/kg，试验结果见下表表6对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例3处方人参1471g，麦冬735g，莲子心735g，三七1471g，制关白附588g(相当于io:5:5:io:4)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.4g生药/kg，试验结果见下表表7对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例4处方人参417g，麦冬2083g，莲子心278g，三七417g，制关白附139g(相当于3:15:2:3:i)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为1.6g生药/kg，试验结果见下表表8对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例5处方人参1220g，麦冬1829g，莲子心244g，三七1220g，制关白附488g(相当于io:15:2:io:4)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.4g生药/kg，试验结果见下表表9对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例6处方人参735g，麦冬1225g，莲子心1225g，三七735g，制关白附245g(相当于3:5:5:3:1)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.0g生药/kg，试验结果见下表表10对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例7处方人参1351g，麦冬2027g，莲子心676g，三七405g，制关白附541g(相当于io:15:5:3:4)。制法同实施例i。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.4g生药/kg，试验结果见下表表11对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例8处方人参595g，麦冬992g，莲子心397g，三七1984g，制关白附198g(相当于3:5:2:10:i)。制法同实施例i。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.0g生药/kg，试验结果见下表表12对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例9处方人参1220g，麦冬1829g，莲子心610g，三七1220g，制关白附122g(相当于io:15:5:io:i)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为2.4g生药/kg，试验结果见下表表12对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例10处方人参529g，麦冬882g，莲子心353g，三七529g，制关白附706g(相当于3:5:2:3:4)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒药理试验参照试验例3.4方法，本实施例组合物给药剂量为1.4g生药/kg，试验11结果见下表表12对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响(n=12)组别剂量(g/Kg)发生时间(min)lh存活率(％)生理盐水组23.4±9.816.7盐酸美西律1.6X10—238.7±7.2**83.3**实施101.432.5±8.0*58.3*结果表明，与模型组相比，本实施例所得组合物能显著推迟乌头碱诱发大鼠心律失常的发生时间(P<0.05)，提高乌头碱诱发心律失常大鼠的1小时存活率(P<0.05)。实施例11处方人参1000g，麦冬2000g，莲子心500g，三七lOOOg，制关白附500g(相当于6:12:3:6:3)。制法同实施例l。用法每日3次，每次2粒。实施例12处方人参1000g，麦冬2000g，莲子心500g，三七lOOOg，制关白附500g(相当于6:12:3:6:3)。制法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入淀粉、羧甲基纤维素钠适量，制颗粒，压片，制成1000片。用法每日3次，每次2片。实施例13处方人参1000g，麦冬2000g，莲子心500g，三七1000g，制关白附500g(相当于6:12:3:6:3)。制法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入淀粉，制颗粒，制成1000g。用法每日3次，每次2g。实施例1412处方:人参1000g，麦冬2000g，莲子心500g，三七1000g，制关白附500g(相当于6:12:3:6:3)。制法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入聚乙二醇适量，混匀，滴制滴丸成3000粒。用法每日3次，每次6粒。实施例15处方:人参1000g，麦冬2000g，莲子心500g，三七1000g，制关白附500g(相当于6:12:3:6:3)。制法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用Na0H调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入大豆油、石蜡适量，混匀，压制软胶囊成1000粒。用法每日3次，每次2粒。1权利要求一种治疗心律失常的组合物，其特征在于所述的组合物由下列重量份数的原料制成人参3-10份，麦冬5-15份，莲子心2-5份，三七3-10份，制关白附1-4份。2.根据权利要求1所述治疗心律失常的组合物，其特征在于该组合物由下列重量份数的原料制成人参6份，麦冬12份，莲子心3份，三七6份，制关白附3份。3.权利要求1所述治疗心律失常的组合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括下列步骤取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入其总重量8倍量体积的80%乙醇加热回流2次，每次1.5小时，合并回流液，滤过，减压回收乙醇至尽，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，合并，减压回收溶剂并浓縮，真空干燥，粉碎，得人参、三七、麦冬粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入其总重量10倍量体积pH=3的HCL水溶液煎煮2次，每次2小时，合并药液，滤过，滤液用NaOH调至中性，浓縮至稠膏状，加入上述人参、三七、麦冬粗皂苷，加入辅料，制成药学可接受的制剂。4.根据权利要求3所述治疗心律失常的组合物的制备方法，其特征在于所述的制剂的剂型采用口服剂型。5.根据权利要求4所述治疗心律失常的组合物的制备方法，其特征在于所述的口服剂型选自颗粒、片、胶囊、滴丸、软胶囊中的一种。全文摘要本发明涉及一种能治疗心律失常的组合物，该组合物由下列重量份数的原料制成人参3-10份，麦冬5-15份，莲子心2-5份，三七3-10份，制关白附1-4份。本组合物组方精简，治疗心律失常疗效确切。本发明还涉及上述组合物的制备方法取人参、三七、麦冬3味药材，粉碎，混匀，加入乙醇加热回流，加入等体积水饱和正丁醇萃取5次，取正丁醇层，得粗皂苷，备用；取莲子心、制关白附2味药材，加入pH＝3的HCL水溶液煎煮，用NaOH调至中性，浓缩至稠膏状，加入上述粗皂苷，加入辅料，制成药学可接受的制剂。采用该方法制备，能保证本组合物方便使用、质量可控。文档编号A61K36/88GK101695543SQ20091018355公开日2010年4月21日申请日期2009年9月23日优先权日2009年9月23日发明者王琳,范淦彬申请人:苏州派腾生物医药科技有限公司;