一种他汀类化合物、其制备方法及其在血脂调节中的药物应用的制作方法
专利名称：一种他汀类化合物、其制备方法及其在血脂调节中的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及对控制血胆固醇有用的化合物，更具体的说，本发明涉及一种他汀类 化合物，其制备方法以及其在血脂调节中的药物应用。
背景技术：
脂质代谢异常严重地危害着人类健康，是导致血质病变与生命衰亡的起源。研究 显示心脑血管病发生率同人体脂质代谢失调存在着内在的联系。临床医学、流行病学和病 理学的综合研究表明在冠心病和动脉粥样硬化形成及演变过程中，过多的低密度脂蛋白 (Low-density lipoprotein, LDL)将影响血小板活性，导致血栓因子的形成。过多的血胆 固醇和脂类会增加动脉粥样硬化和冠心病发作的危险。动脉粥样硬化的特征在于动脉内膜 中不规则分布脂质沉淀的症状，包括冠状、颈动脉和外周动脉。其中冠状动脉粥样硬化心脏 病占由于心血管疾病而死亡的53%。高水平的血胆固醇和血脂是动脉粥样硬化发生中所涉 及的症状。而血脂胆固醇含量一般是由饮食中摄取的胆固醇和生物合成的胆固醇量所决定 的。在胆固醇生物合成途径中的早期阶段及速度限制步骤中，3-羟基-3-甲基戊 二酰基-辅酶 A (3-hydroxy-3-methylglutanyl-coenzyme A, HMG-CoA)在 HMG-CoA 还原 酶(HMG-CoA reductase)的作用下转化为甲羟戊酸酰(mevalonate)。因此，用于降低 血脂和胆固醇的治疗方案大多是基于抑制胆固醇合成过程中的早期限速酶(HMG-CoA) 的活性。已知的HMG-CoA还原酶抑制剂是那些衍生于真菌的代谢物，且这类化合物都 以“他汀(statin)”作为它们化学名称的结尾。已经在临床医学上应用的这类化合物有 帕伐他汀(Pravastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)及阿托伐他汀(Atorvastatin)。其中，阿托伐他汀属于第三代他汀类药物， 为人工合成药物，其分子式与以往他汀类不同。它轻度溶于蒸馏水、磷酸盐缓冲液和乙醇， 易溶于甲醇，其降低血清中TC，TDL-C疗效优于其它他汀类药，不良反应也更小，目前广泛 应用于临床。阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶的强效选择性抑制剂。它通过抑制HMG-CoA还原酶 和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白的水平。阿托伐他汀还能通过增加 肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。资料显示我国中 老年人高血脂症非常普遍，已占50%以上，其患病总人数与高血压症相提并论。其中绝大多 数患者是高胆固醇症和甘油三酯异常，这是形成动脉粥样硬化并导致心脑血管病的主要病 理基础。虽然阿托伐他汀是控制血胆固醇书评的良好的候选者，但是研究表明，70%的阿 托伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制能力来自其活性代谢物，特别是其苯基羟基衍生物。阿托 伐他汀由细胞色素(cytochrome) P450氧化酶中的3A4同动酶(CYP3A4)代谢成邻位和对位 羟基衍生物及其他b氧化产物。因此，像其他的CYP3A4同动酶的催化底物一样，阿托伐他汀也显示了对于CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物相互作用的敏感性。阿托伐他汀的体内血 浆浓度会因CYP3A4抑制剂的存在而升高；而因CYP3A4诱导剂的存在而降低。这就要求阿 托伐他汀在与其他药物合用时应非常谨慎。阿托伐他汀通常耐受性良好，但也有一定的不良反应，如便秘、胃肠胀气、消化不 良、腹痛、头痛、恶心、肌痛、无力、腹泻和失眠等。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相同，在服 用阿托伐他汀的患者中会出现血清转氨酶升高，其中具有临床意义的(即大于正常上限3 倍)的发生率为0.8%。所有上诉患者中发生的这些不良反应均与阿托伐他汀的剂量相关， 并且都是可逆性的。另外，阿托伐他汀在口服后，存在非常明显的首过效应，绝对生物利用 度只有12%左右，因此，其使用剂量一般较大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治 疗成本。最后，阿托伐他汀的水溶解度比较弱，只有630ug/mL。这在很大程度上影响到阿托 伐他汀的制剂制备及其生物利用度。
发明内容
本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的 他汀类化合物。本发明另一方面还要提供一种上述他汀化合物的制备方法。本发明的再一方面是提供上述他汀化合物在血脂调节中的药物应用。为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是一种改进的他汀类化合物， 为具有通式(I)的化合物
权利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于RQ1、R02>R03> R04> R05> R06> R07> R08> R。9、Rio 均为氘。
3.根据权利要求ι所述的化合物，其特征在于L为OT3或ra2ra3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1为氟取代苯基或其氘代物。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于=R1为4-氟苯基或其氘代物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于 为苯基或其氘代物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1为4-氟氘代苯，R2为氘代苯。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3(I、R31、R32、!^为氘。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A32为OH、0CH3、OCD30
10.根据权利要求ι所述的化合物，其特征在于R34为OH、OCH3、ora3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R11为-0-，该化合物为其碱性金属盐形式。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于所述的碱性金属盐形式包括锂盐、钠 盐、钾盐、镁盐和钙盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Rn为-O—，该化合物为其铵盐或部分氢为Cp6烷基或苯基取代的铵盐。
14.权利要求1至13所述化合物在血脂调节中的药物应用。
15.权利要求1至13所述化合物的旋光异构体。
16.权利要求15所述的旋光异构体在血脂调节中的药物应用。
17.权利要求1至13所述化合物的外消旋体。
18.权利要求17所述的外消旋体在血脂调节中的药物应用。
19.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该制备方法采取如下合成路线
全文摘要
本发明涉及用以控制血胆固醇的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列化学结构改创的他汀类化合物，其制备方法，其降低化合物的氧化代谢，提高其水溶解性，提高了有效生物利用度，达到降低使用剂量并减少副作用的影响。本发明的他汀类化合物为一种HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂并具有调节血脂的药物应用。
文档编号A61K31/40GK102040549SQ20091018627
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者朱惠霖, 殷建明 申请人:苏州康益明华生物医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及对控制血胆固醇有用的化合物，更具体的说，本发明涉及一种他汀类 化合物，其制备方法以及其在血脂调节中的药物应用。
背景技术：
脂质代谢异常严重地危害着人类健康，是导致血质病变与生命衰亡的起源。研究 显示心脑血管病发生率同人体脂质代谢失调存在着内在的联系。临床医学、流行病学和病 理学的综合研究表明在冠心病和动脉粥样硬化形成及演变过程中，过多的低密度脂蛋白 (Low-density lipoprotein, LDL)将影响血小板活性，导致血栓因子的形成。过多的血胆 固醇和脂类会增加动脉粥样硬化和冠心病发作的危险。动脉粥样硬化的特征在于动脉内膜 中不规则分布脂质沉淀的症状，包括冠状、颈动脉和外周动脉。其中冠状动脉粥样硬化心脏 病占由于心血管疾病而死亡的53%。高水平的血胆固醇和血脂是动脉粥样硬化发生中所涉 及的症状。而血脂胆固醇含量一般是由饮食中摄取的胆固醇和生物合成的胆固醇量所决定 的。在胆固醇生物合成途径中的早期阶段及速度限制步骤中，3-羟基-3-甲基戊 二酰基-辅酶 A (3-hydroxy-3-methylglutanyl-coenzyme A, HMG-CoA)在 HMG-CoA 还原 酶(HMG-CoA reductase)的作用下转化为甲羟戊酸酰(mevalonate)。因此，用于降低 血脂和胆固醇的治疗方案大多是基于抑制胆固醇合成过程中的早期限速酶(HMG-CoA) 的活性。已知的HMG-CoA还原酶抑制剂是那些衍生于真菌的代谢物，且这类化合物都 以“他汀(statin)”作为它们化学名称的结尾。已经在临床医学上应用的这类化合物有 帕伐他汀(Pravastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)及阿托伐他汀(Atorvastatin)。其中，阿托伐他汀属于第三代他汀类药物， 为人工合成药物，其分子式与以往他汀类不同。它轻度溶于蒸馏水、磷酸盐缓冲液和乙醇， 易溶于甲醇，其降低血清中TC，TDL-C疗效优于其它他汀类药，不良反应也更小，目前广泛 应用于临床。阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶的强效选择性抑制剂。它通过抑制HMG-CoA还原酶 和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白的水平。阿托伐他汀还能通过增加 肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。资料显示我国中 老年人高血脂症非常普遍，已占50%以上，其患病总人数与高血压症相提并论。其中绝大多 数患者是高胆固醇症和甘油三酯异常，这是形成动脉粥样硬化并导致心脑血管病的主要病 理基础。虽然阿托伐他汀是控制血胆固醇书评的良好的候选者，但是研究表明，70%的阿 托伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制能力来自其活性代谢物，特别是其苯基羟基衍生物。阿托 伐他汀由细胞色素(cytochrome) P450氧化酶中的3A4同动酶(CYP3A4)代谢成邻位和对位 羟基衍生物及其他b氧化产物。因此，像其他的CYP3A4同动酶的催化底物一样，阿托伐他汀也显示了对于CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物相互作用的敏感性。阿托伐他汀的体内血 浆浓度会因CYP3A4抑制剂的存在而升高；而因CYP3A4诱导剂的存在而降低。这就要求阿 托伐他汀在与其他药物合用时应非常谨慎。阿托伐他汀通常耐受性良好，但也有一定的不良反应，如便秘、胃肠胀气、消化不 良、腹痛、头痛、恶心、肌痛、无力、腹泻和失眠等。与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相同，在服 用阿托伐他汀的患者中会出现血清转氨酶升高，其中具有临床意义的(即大于正常上限3 倍)的发生率为0.8%。所有上诉患者中发生的这些不良反应均与阿托伐他汀的剂量相关， 并且都是可逆性的。另外，阿托伐他汀在口服后，存在非常明显的首过效应，绝对生物利用 度只有12%左右，因此，其使用剂量一般较大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治 疗成本。最后，阿托伐他汀的水溶解度比较弱，只有630ug/mL。这在很大程度上影响到阿托 伐他汀的制剂制备及其生物利用度。
发明内容
本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的 他汀类化合物。本发明另一方面还要提供一种上述他汀化合物的制备方法。本发明的再一方面是提供上述他汀化合物在血脂调节中的药物应用。为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是一种改进的他汀类化合物， 为具有通式(I)的化合物
权利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于RQ1、R02>R03> R04> R05> R06> R07> R08> R。9、Rio 均为氘。
3.根据权利要求ι所述的化合物，其特征在于L为OT3或ra2ra3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1为氟取代苯基或其氘代物。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于=R1为4-氟苯基或其氘代物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于 为苯基或其氘代物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R1为4-氟氘代苯，R2为氘代苯。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3(I、R31、R32、!^为氘。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A32为OH、0CH3、OCD30
10.根据权利要求ι所述的化合物，其特征在于R34为OH、OCH3、ora3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=R11为-0-，该化合物为其碱性金属盐形式。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于所述的碱性金属盐形式包括锂盐、钠 盐、钾盐、镁盐和钙盐。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于Rn为-O—，该化合物为其铵盐或部分氢为Cp6烷基或苯基取代的铵盐。
14.权利要求1至13所述化合物在血脂调节中的药物应用。
15.权利要求1至13所述化合物的旋光异构体。
16.权利要求15所述的旋光异构体在血脂调节中的药物应用。
17.权利要求1至13所述化合物的外消旋体。
18.权利要求17所述的外消旋体在血脂调节中的药物应用。
19.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该制备方法采取如下合成路线
全文摘要
本发明涉及用以控制血胆固醇的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列化学结构改创的他汀类化合物，其制备方法，其降低化合物的氧化代谢，提高其水溶解性，提高了有效生物利用度，达到降低使用剂量并减少副作用的影响。本发明的他汀类化合物为一种HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂并具有调节血脂的药物应用。
文档编号A61K31/40GK102040549SQ20091018627
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者朱惠霖, 殷建明 申请人:苏州康益明华生物医药科技有限公司
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