冰片注射剂及其制剂方法
专利名称：冰片注射剂及其制剂方法
技术领域：
本发明涉及冰片注射剂的制剂方法。
背景技术：
冰片大致可以分为天然冰片和采用化学方法合成的机制冰片。其中，天然冰片为 樟科植物樟Cinnamom咖camphora(L. )Presl的新鲜枝、叶经提取加工制成的结晶，天然冰 片的主要成分为右旋龙脑(其重量百分比一般在90%以上)，因此，天然冰片亦称天然右旋 龙脑、龙脑香、梅花脑、梅片等；机制冰片为消旋混合龙脑，目前多采用松节油、樟脑等经化 学方法合成。 冰片的主要功效为开窍醒神、清热止痛，可以用于治疗或缓解热病神昏、痉厥、中 风痰厥、惊痫痰迷、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤等症状，临床上多用于治疗头脑疼痛、咽喉口 齿肿痛、慢性支气管炎、烫伤等疾病，也常作为"引药"或"佐药"与其他药物配伍制剂，药用 价值高。 目前，由于冰片水溶性差(在水中几乎不溶)的原因，以冰片为主药物成分的药物 制剂非常少。目前商业上可购得的基本上只有冰片口服固体制剂，而采用口服的给药途径 以及固体剂型，导致冰片的吸收缓慢且生物利用率非常低。 —般来说，采用注射给药的方式比口服给药的药效更好，生物利用率更高。能够采 用注射给药方式的注射剂型包括药物配制成的能够直接注入体内的无菌溶液(一般称输 液剂)或者将药物配制成供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末(粉针剂)或浓溶液(水 针剂)。 然而对于溶解性较差的药物来说，采用注射给药方式对具体剂型选择、溶剂以及 药物浓度的选择、制剂的方法、制得的药物制剂的稳定性等要求非常苛刻，因此，目前以冰 片为主药物成分的注射制剂一直无法获得成功。例如，曾有人提出过采用冰片脂质体注射 剂型，但是工艺非常复杂，成本高，难以在产业上应用；另外，能够满足注射用的溶剂选择非 常有限，为了节省成本考虑， 一般采用注射用水(输液时一般绝大部分溶剂为注射用水)， 而冰片在水中几乎不溶，很难得到冰片浓度达到了治疗有效浓度(针对人体)的冰片注射 剂型，即使采用其他方式提高冰片的浓度，但是获得的冰片注射剂的贮存稳定性非常差，输 液剂或水针剂长时间放置会有晶体析出，粉针剂贮存时间过长容易造成注射临用前较难用 注射用水溶解。 综上，本领域对于获得达到合适浓度且贮存稳定的冰片注射剂(水针剂、粉针剂、 输液剂)有着迫切的需求。
发明内容
本发明提供了一种冰片注射剂的制剂方法，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液 剂，该方法主要包括以下步骤 1)取适量的助溶剂溶解冰片，获得冰片浓度为0. lg/L 50g/L的浓配液；或取适量的助溶剂溶解冰片制得混悬液，再边搅拌边向其中逐渐加入注射用水至形成冰片浓度为 0. lg/L 50g/L的浓配液； 所述的助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、质量百 分数不低于0. 1%的羟丙基-13 _环糊精的注射用水溶液中的一种或几种的混合物；
2)用注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到2 3000倍；
3)对步骤2)获得的稀释溶液进行活性炭吸附操作； 4)向完成步骤3)的溶液中加入注射用pH调节剂，将pH值调至3. 5 6. 5 ;
5)将步骤4)获得的溶液在1°C 8t:下冷藏静置lh 72h，再对其进行精滤除菌 操作。 上述技术方案中，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液剂。所述的输液剂是指冰片 配制成的能够直接注入体内的无菌溶液；所述的水针剂是指将冰片配制成供临用前配成注 射液的无菌浓溶液；所述的水针剂是指将冰片配制成供临用前配成注射液的无菌粉末。
上述技术方案中，所述的注射用水为本领域的常用技术术语，一般为蒸馏水或去 离子经蒸馏所得的水，其制备方法为本领域技术人员所熟知的。 在本发明的一个具体实施方案中，步骤2)的稀释步骤优选采用边搅拌边加入注 射用水，最后进行体积定量。 上述技术方案中，步骤3)的活性炭吸附操作为本领域技术人员所熟知的注射剂 制剂中的常规操作，其主要作用在于除去溶液中的热源。在本发明的一个具体实施方式
中， 向步骤2)获得的稀释溶液中加入适量的针用活性炭，吸附约20分钟，之后过滤脱碳。
在本发明的一个具体实施方案中，步骤5)的精滤除菌操作采用孔径为0. 22 i！ m的 微孔滤膜进行过滤。 上述技术方案中，步骤5)之后再针对具体的注射剂型分别进行相应地灌装、灭 菌、灯检等制剂常规操作，最终获得产品。 优选的，若所述注射剂为水针剂，步骤2)中，用注射用水将步骤1)获得的浓配液 按体积倍数稀释到8 15倍。 优选的，若所述注射剂为粉针剂，步骤2)中，用溶解了注射用赋形剂的注射用水 将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍；所述注射用赋形剂可以选择甘露醇、 乳糖、水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖中的一种或几种的混合物；且注 射用赋形剂在步骤2)获得的稀释溶液中的浓度为lg/L 500g/L。若制备粉针剂，一般来 说，步骤5)之后还需要将获得的溶液进行灌装、加塞、冷冻干燥、压盖、灯检等粉针剂制剂 常规操作，最终获得粉针剂产品。 优选的，若所述注射剂为输液剂，步骤2)中，用溶解了注射用渗透压调节剂的注 射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到800 2000倍；所述注射用渗透压调节 剂可以选择氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐中的一种。其中，步 骤2)稀释获得的溶液中渗透压调节剂的最终浓度为适合注射用的浓度，本领域技术人员 可以根据具体情况来选择。 优选的，所述的注射用pH调节剂可以选择盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、 柠檬酸中的一种或几种。 优选的，所述的冰片中右旋龙脑成分大于90%。更进一步优选的，所述冰片为天然冰片。 采用上述技术方案的冰片注射剂制剂方法，一方面，发明人经过大量试验研究筛 选了几种能够特别有效地溶解或者说有效地分散冰片且能与水互溶的助溶剂，发现了先用 上述的几种特定的助溶剂对冰片进行溶解分散后，再加入注射用水进行稀释时不会有固体 析出，采用这种方式，获得了各种合适浓度的冰片注射剂型(与冰片的水针剂、粉针剂、输 液剂对应的合适浓度)，巧妙地解决了冰片不溶于水对注射制剂带来的技术瓶颈；另一方 面，也是本发明技术方案最为关键的部分，在注射剂的制剂过程中的一些必须要进行的操 作，如活性炭吸附、精滤除菌等会对溶液体系的稳定性造成破坏(尤其是制备水针剂和粉 针剂时)，操作时或者长时间放置会有固体析出，然而发明人经过大量的试验研究发现，在
调节合适的pH值的基础上，并在精滤之前，对冰片溶液进行冷藏静置处理(在rc 『c下
冷藏静置lh 72h)，大大提高了冰片注射剂的贮存稳定性，避免了冰片水针剂或输液剂长 时间放置产生固体析出的问题以及冰片粉针剂长时间放置导致临配时较难用注射用水溶 解的问题，取得了意想不到的技术效果。 本发明还提供了采用上述制剂方法制得的冰片注射剂。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1 : 1)取天然冰片粉末10g(其中右旋龙脑的质量百分含量约为97% 99% )，加入 5ml乙醇溶解后，缓慢向其中加入羟丙基羟丙基-13-环糊的注射用水饱和溶液(质量百分 数约为3%，共加入了 300ml)，边加入边搅拌至溶液澄清；2)再边搅拌边向步骤获得的溶液 中缓慢加入注射用水进行稀释，将体积定量至10000ml(即将体积稀释到33倍)；3)加入针 用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭；4)用盐酸溶液调节至pH5. 0 ;5)将步骤4)获得溶液 密封后，置于2t:下冷藏静置12小时，之后用0. 22iim微孔滤膜精滤；最后通氮灌装至5ml 玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例2: 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 98% )，加入 800g丙二醇溶解制成混悬液，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；再边搅拌边缓慢加入 到注射用水中，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml ，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过 滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH4. O，密封，冷藏静置12小时，用0. 22ym微孔滤膜精滤，通氮 灌装至2ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注 射液)。
实施例3 : 取机制冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为45% 60% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用水中，加注射用水搅拌溶解并定 量至10000ml，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸酸溶液调节至pH5. 0， 密封，冷藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜精滤，通氮灌装至5ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例4 :
5
取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 100g吐温-80、4008丙二醇，加注射用水至1000ml搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用 水中，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭， 用柠檬酸酸溶液调节至PH5. 0，密封，冷藏静置12小时，用0. 22 i！ m微孔滤膜精滤，通氮灌 装至2ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射 液)。
实施例5 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 99% )，加入 以300g羟丙基羟丙基-!3-环糊配制成饱和的注射水溶液中，搅拌使溶液澄清；取甘露醇 250g加入注射用水溶解，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至 10000ml，加入针用活性炭10g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH5. O，密封，冷 藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜无菌过滤，灌装至西林瓶中，每瓶装5ml，加塞，冷冻干 燥，压盖，灯检，即得冰片注射粉针剂。
实施例6 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为98% 99% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，搅拌加入注射用水至1000ml ;取乳糖250g加入注射用水溶 解，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml，加入针用活性 炭10g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸溶液调节至pH4. 5，密封，冷藏静置12小时，用 0. 22 ii m微孔滤膜无菌过滤，灌装至西林瓶中，每瓶装5ml，加塞，冷冻干燥，压盖，灯检，即 得冰片注射粉针剂。
实施例7: 取天然冰片粉末10g(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 97% )，加入20g 泊洛沙姆188、400g丙二醇，加注射用水至lOOOmL搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用 水中，加注射剂用水搅拌溶解并定量至10000mL，加入针用活性碳5g吸附20min，过滤脱碳， 用柠檬酸溶液调节至pH5.0，密封，冷藏静置12小时，用0. 22ym微孔滤膜精滤，通氮灌装至 2mL玻璃安培中，封口 ， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例8 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 98%)，加入适量 乙醇溶解后，慢慢加入以300g羟丙基羟丙基-l3 -环糊配制成饱和的注射水溶液中，搅拌使 溶液澄清；取热注射用水500L，加入氯化钠9000g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮 沸30min，冷却至40 50°C，回滤10分钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用 水搅拌溶解并定量至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节 至pH5. 5，密封，冷藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜精滤，通氮灌装至500ml输液瓶中， 封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例9 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 800g丙二醇溶解后，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；取热注射用水500L，加入葡萄 糖50000g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮沸30min，冷却至40 50°C，回滤10分 钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸溶液调节至p朋.O，密封，冷藏静置12小时，用 0. 22 m微孔滤膜精滤，通氮灌装至250ml输液瓶中，封口 ， 115"C灭菌30分钟，灯检，即得冰
片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例10 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；取热注射用水500L，加 入葡萄糖25000g、氯化钠4500g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮沸30min，冷却至 40 50°C，回滤10分钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量 至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH5. 2，密封，冷 藏静置12小时，用0. 22 P m微孔滤膜精滤，通氮灌装至100ml输液瓶中，封口 ， 115。C灭菌30 分钟，灯检，即得冰片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例11 将采用冷藏静置后过滤的工艺和不采用冷藏静置的工艺所得注射剂进行如下对 照试验 对照例1 :实施例2制得的冰片注射水针制； 对照例2 :不采用冷藏静置后过滤的工艺的冰片注射剂，去除了冷藏静置操作，其 他同实施例2，制得的冰片注射水针制； 对上述两组制剂进行加速试验来考察药品稳定性在40°C ±2°C的条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。考察指标包括供试品含 量、澄明度检查、热原检查、无菌检查、pH测定等。考察结果表明在加速试验条件下，对照 例1和对照例2的各项指标均合格，并无区别。 随即对两组制剂进行长期试验，取三批样品在25°C 士2t:条件下进行试验，取样 时间点在第一年为每三个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。长期试验结 果显示，以此存储条件放置1年后，对照例2的天然冰片含量下降(具体数值见下表)，同时
可见晶体析出。除含量变化外，其余指标无明显区别。
时间(月)天然水片含量(mg.mL1) 对照例1对照例231. 012 ±0. 0211. 003 ±0. 014
61.015 ±0.0191.009 ±0. 025
91.011 ±0.0320. 998 ±0.015
121.013±0. 0270.893 ±0.035 从以上对照试验可以看出，对冰片溶液进行冷藏静置处理，大大提高了冰片注射 剂的贮存稳定性，避免了冰片水针剂长时间放置产生固体析出的问题。 本发明并不局限于上述实施例，凡根据本发明的发明构思、精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种冰片注射剂的制剂方法，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液剂，该方法主要包括以下步骤1)取适量的助溶剂溶解冰片，获得冰片浓度为0.1g/L～50g/L的浓配液；或取适量的助溶剂溶解冰片制得混悬液，再边搅拌边向其中逐渐加入注射用水至形成冰片浓度为0.1g/L～50g/L的浓配液；所述的助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、质量百分数不低于0.1％的羟丙基-β-环糊精的注射用水溶液中的一种或几种的混合物；2)用注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到2～3000倍；3)对步骤2)获得的稀释溶液进行活性炭吸附操作；4)向完成步骤3)的溶液中加入注射用pH调节剂，将pH值调至3.5～6.5；5)将步骤4)获得的溶液在0℃～8℃下冷藏静置1h～72h，再对其进行精滤除菌操作。
2. 如权利要求1所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为水针剂，步骤2)中，用 注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍。
3. 如权利要求1所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为粉针剂，步骤2)中，用 溶解了注射用赋形剂的注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍；所述注射用赋形剂为甘露醇、乳糖、水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果 糖中的一种或几种的混合物；且注射用赋形剂在步骤2)获得的稀释溶液中的浓度为lg/ L 500g/L。
4. 如权利要求l所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为输液剂，步骤2)中，用 溶解了注射用渗透压调节剂的注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到800 2000倍；所述注射用渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖 酐中的一种。
5. 如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法，其特征在于所述的注射用pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸中的一种或几种。
6. 如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法，其特征在于所述的冰片中右旋龙脑成分大于90%。
7. 采用如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法制得的冰片注射剂。
全文摘要
本发明提供了一种冰片注射剂的制剂方法，该方法解决了冰片不溶于水对注射制剂带来的技术瓶颈，并且大大提高了冰片注射剂的贮存稳定性，获得达到合适浓度且贮存稳定的冰片注射剂(水针剂、粉针剂、输液剂)。
文档编号A61K9/08GK101703466SQ200910186560
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者李云森, 江涛, 钱颖, 陈子珺 申请人:苏州沪云肿瘤研究中心有限公司
技术领域：
本发明涉及冰片注射剂的制剂方法。
背景技术：
冰片大致可以分为天然冰片和采用化学方法合成的机制冰片。其中，天然冰片为 樟科植物樟Cinnamom咖camphora(L. )Presl的新鲜枝、叶经提取加工制成的结晶，天然冰 片的主要成分为右旋龙脑(其重量百分比一般在90%以上)，因此，天然冰片亦称天然右旋 龙脑、龙脑香、梅花脑、梅片等；机制冰片为消旋混合龙脑，目前多采用松节油、樟脑等经化 学方法合成。 冰片的主要功效为开窍醒神、清热止痛，可以用于治疗或缓解热病神昏、痉厥、中 风痰厥、惊痫痰迷、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤等症状，临床上多用于治疗头脑疼痛、咽喉口 齿肿痛、慢性支气管炎、烫伤等疾病，也常作为"引药"或"佐药"与其他药物配伍制剂，药用 价值高。 目前，由于冰片水溶性差(在水中几乎不溶)的原因，以冰片为主药物成分的药物 制剂非常少。目前商业上可购得的基本上只有冰片口服固体制剂，而采用口服的给药途径 以及固体剂型，导致冰片的吸收缓慢且生物利用率非常低。 —般来说，采用注射给药的方式比口服给药的药效更好，生物利用率更高。能够采 用注射给药方式的注射剂型包括药物配制成的能够直接注入体内的无菌溶液(一般称输 液剂)或者将药物配制成供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末(粉针剂)或浓溶液(水 针剂)。 然而对于溶解性较差的药物来说，采用注射给药方式对具体剂型选择、溶剂以及 药物浓度的选择、制剂的方法、制得的药物制剂的稳定性等要求非常苛刻，因此，目前以冰 片为主药物成分的注射制剂一直无法获得成功。例如，曾有人提出过采用冰片脂质体注射 剂型，但是工艺非常复杂，成本高，难以在产业上应用；另外，能够满足注射用的溶剂选择非 常有限，为了节省成本考虑， 一般采用注射用水(输液时一般绝大部分溶剂为注射用水)， 而冰片在水中几乎不溶，很难得到冰片浓度达到了治疗有效浓度(针对人体)的冰片注射 剂型，即使采用其他方式提高冰片的浓度，但是获得的冰片注射剂的贮存稳定性非常差，输 液剂或水针剂长时间放置会有晶体析出，粉针剂贮存时间过长容易造成注射临用前较难用 注射用水溶解。 综上，本领域对于获得达到合适浓度且贮存稳定的冰片注射剂(水针剂、粉针剂、 输液剂)有着迫切的需求。
发明内容
本发明提供了一种冰片注射剂的制剂方法，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液 剂，该方法主要包括以下步骤 1)取适量的助溶剂溶解冰片，获得冰片浓度为0. lg/L 50g/L的浓配液；或取适量的助溶剂溶解冰片制得混悬液，再边搅拌边向其中逐渐加入注射用水至形成冰片浓度为 0. lg/L 50g/L的浓配液； 所述的助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、质量百 分数不低于0. 1%的羟丙基-13 _环糊精的注射用水溶液中的一种或几种的混合物；
2)用注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到2 3000倍；
3)对步骤2)获得的稀释溶液进行活性炭吸附操作； 4)向完成步骤3)的溶液中加入注射用pH调节剂，将pH值调至3. 5 6. 5 ;
5)将步骤4)获得的溶液在1°C 8t:下冷藏静置lh 72h，再对其进行精滤除菌 操作。 上述技术方案中，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液剂。所述的输液剂是指冰片 配制成的能够直接注入体内的无菌溶液；所述的水针剂是指将冰片配制成供临用前配成注 射液的无菌浓溶液；所述的水针剂是指将冰片配制成供临用前配成注射液的无菌粉末。
上述技术方案中，所述的注射用水为本领域的常用技术术语，一般为蒸馏水或去 离子经蒸馏所得的水，其制备方法为本领域技术人员所熟知的。 在本发明的一个具体实施方案中，步骤2)的稀释步骤优选采用边搅拌边加入注 射用水，最后进行体积定量。 上述技术方案中，步骤3)的活性炭吸附操作为本领域技术人员所熟知的注射剂 制剂中的常规操作，其主要作用在于除去溶液中的热源。在本发明的一个具体实施方式
中， 向步骤2)获得的稀释溶液中加入适量的针用活性炭，吸附约20分钟，之后过滤脱碳。
在本发明的一个具体实施方案中，步骤5)的精滤除菌操作采用孔径为0. 22 i！ m的 微孔滤膜进行过滤。 上述技术方案中，步骤5)之后再针对具体的注射剂型分别进行相应地灌装、灭 菌、灯检等制剂常规操作，最终获得产品。 优选的，若所述注射剂为水针剂，步骤2)中，用注射用水将步骤1)获得的浓配液 按体积倍数稀释到8 15倍。 优选的，若所述注射剂为粉针剂，步骤2)中，用溶解了注射用赋形剂的注射用水 将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍；所述注射用赋形剂可以选择甘露醇、 乳糖、水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖中的一种或几种的混合物；且注 射用赋形剂在步骤2)获得的稀释溶液中的浓度为lg/L 500g/L。若制备粉针剂，一般来 说，步骤5)之后还需要将获得的溶液进行灌装、加塞、冷冻干燥、压盖、灯检等粉针剂制剂 常规操作，最终获得粉针剂产品。 优选的，若所述注射剂为输液剂，步骤2)中，用溶解了注射用渗透压调节剂的注 射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到800 2000倍；所述注射用渗透压调节 剂可以选择氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐中的一种。其中，步 骤2)稀释获得的溶液中渗透压调节剂的最终浓度为适合注射用的浓度，本领域技术人员 可以根据具体情况来选择。 优选的，所述的注射用pH调节剂可以选择盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、 柠檬酸中的一种或几种。 优选的，所述的冰片中右旋龙脑成分大于90%。更进一步优选的，所述冰片为天然冰片。 采用上述技术方案的冰片注射剂制剂方法，一方面，发明人经过大量试验研究筛 选了几种能够特别有效地溶解或者说有效地分散冰片且能与水互溶的助溶剂，发现了先用 上述的几种特定的助溶剂对冰片进行溶解分散后，再加入注射用水进行稀释时不会有固体 析出，采用这种方式，获得了各种合适浓度的冰片注射剂型(与冰片的水针剂、粉针剂、输 液剂对应的合适浓度)，巧妙地解决了冰片不溶于水对注射制剂带来的技术瓶颈；另一方 面，也是本发明技术方案最为关键的部分，在注射剂的制剂过程中的一些必须要进行的操 作，如活性炭吸附、精滤除菌等会对溶液体系的稳定性造成破坏(尤其是制备水针剂和粉 针剂时)，操作时或者长时间放置会有固体析出，然而发明人经过大量的试验研究发现，在
调节合适的pH值的基础上，并在精滤之前，对冰片溶液进行冷藏静置处理(在rc 『c下
冷藏静置lh 72h)，大大提高了冰片注射剂的贮存稳定性，避免了冰片水针剂或输液剂长 时间放置产生固体析出的问题以及冰片粉针剂长时间放置导致临配时较难用注射用水溶 解的问题，取得了意想不到的技术效果。 本发明还提供了采用上述制剂方法制得的冰片注射剂。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1 : 1)取天然冰片粉末10g(其中右旋龙脑的质量百分含量约为97% 99% )，加入 5ml乙醇溶解后，缓慢向其中加入羟丙基羟丙基-13-环糊的注射用水饱和溶液(质量百分 数约为3%，共加入了 300ml)，边加入边搅拌至溶液澄清；2)再边搅拌边向步骤获得的溶液 中缓慢加入注射用水进行稀释，将体积定量至10000ml(即将体积稀释到33倍)；3)加入针 用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭；4)用盐酸溶液调节至pH5. 0 ;5)将步骤4)获得溶液 密封后，置于2t:下冷藏静置12小时，之后用0. 22iim微孔滤膜精滤；最后通氮灌装至5ml 玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例2: 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 98% )，加入 800g丙二醇溶解制成混悬液，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；再边搅拌边缓慢加入 到注射用水中，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml ，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过 滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH4. O，密封，冷藏静置12小时，用0. 22ym微孔滤膜精滤，通氮 灌装至2ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注 射液)。
实施例3 : 取机制冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为45% 60% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用水中，加注射用水搅拌溶解并定 量至10000ml，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸酸溶液调节至pH5. 0， 密封，冷藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜精滤，通氮灌装至5ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例4 :
5
取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 100g吐温-80、4008丙二醇，加注射用水至1000ml搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用 水中，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml，加入针用活性炭5g吸附20分钟，过滤脱炭， 用柠檬酸酸溶液调节至PH5. 0，密封，冷藏静置12小时，用0. 22 i！ m微孔滤膜精滤，通氮灌 装至2ml玻璃安瓿中，封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射 液)。
实施例5 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 99% )，加入 以300g羟丙基羟丙基-!3-环糊配制成饱和的注射水溶液中，搅拌使溶液澄清；取甘露醇 250g加入注射用水溶解，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至 10000ml，加入针用活性炭10g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH5. O，密封，冷 藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜无菌过滤，灌装至西林瓶中，每瓶装5ml，加塞，冷冻干 燥，压盖，灯检，即得冰片注射粉针剂。
实施例6 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为98% 99% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，搅拌加入注射用水至1000ml ;取乳糖250g加入注射用水溶 解，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至10000ml，加入针用活性 炭10g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸溶液调节至pH4. 5，密封，冷藏静置12小时，用 0. 22 ii m微孔滤膜无菌过滤，灌装至西林瓶中，每瓶装5ml，加塞，冷冻干燥，压盖，灯检，即 得冰片注射粉针剂。
实施例7: 取天然冰片粉末10g(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 97% )，加入20g 泊洛沙姆188、400g丙二醇，加注射用水至lOOOmL搅拌溶解，再边搅拌边缓慢加入到注射用 水中，加注射剂用水搅拌溶解并定量至10000mL，加入针用活性碳5g吸附20min，过滤脱碳， 用柠檬酸溶液调节至pH5.0，密封，冷藏静置12小时，用0. 22ym微孔滤膜精滤，通氮灌装至 2mL玻璃安培中，封口 ， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射水针制剂(小容量注射液)。
实施例8 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为96% 98%)，加入适量 乙醇溶解后，慢慢加入以300g羟丙基羟丙基-l3 -环糊配制成饱和的注射水溶液中，搅拌使 溶液澄清；取热注射用水500L，加入氯化钠9000g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮 沸30min，冷却至40 50°C，回滤10分钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用 水搅拌溶解并定量至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节 至pH5. 5，密封，冷藏静置12小时，用0. 22iim微孔滤膜精滤，通氮灌装至500ml输液瓶中， 封口， 115t:灭菌30分钟，灯检，即得冰片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例9 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 800g丙二醇溶解后，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；取热注射用水500L，加入葡萄 糖50000g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮沸30min，冷却至40 50°C，回滤10分 钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用柠檬酸溶液调节至p朋.O，密封，冷藏静置12小时，用 0. 22 m微孔滤膜精滤，通氮灌装至250ml输液瓶中，封口 ， 115"C灭菌30分钟，灯检，即得冰
片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例10 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龙脑的质量百分含量约为95% 98% )，加入 500g甘油微加热搅拌溶解，加注射用水至1000ml，搅拌溶解澄清；取热注射用水500L，加 入葡萄糖25000g、氯化钠4500g、针用活性炭250g，搅拌使溶解均匀并煮沸30min，冷却至 40 50°C，回滤10分钟，脱炭，边搅拌边缓慢加入冰片浓配液，加注射用水搅拌溶解并定量 至IOOOL，加入针用活性炭250g吸附20分钟，过滤脱炭，用盐酸溶液调节至pH5. 2，密封，冷 藏静置12小时，用0. 22 P m微孔滤膜精滤，通氮灌装至100ml输液瓶中，封口 ， 115。C灭菌30 分钟，灯检，即得冰片注射输液制剂(大容量注射液)。
实施例11 将采用冷藏静置后过滤的工艺和不采用冷藏静置的工艺所得注射剂进行如下对 照试验 对照例1 :实施例2制得的冰片注射水针制； 对照例2 :不采用冷藏静置后过滤的工艺的冰片注射剂，去除了冷藏静置操作，其 他同实施例2，制得的冰片注射水针制； 对上述两组制剂进行加速试验来考察药品稳定性在40°C ±2°C的条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。考察指标包括供试品含 量、澄明度检查、热原检查、无菌检查、pH测定等。考察结果表明在加速试验条件下，对照 例1和对照例2的各项指标均合格，并无区别。 随即对两组制剂进行长期试验，取三批样品在25°C 士2t:条件下进行试验，取样 时间点在第一年为每三个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。长期试验结 果显示，以此存储条件放置1年后，对照例2的天然冰片含量下降(具体数值见下表)，同时
可见晶体析出。除含量变化外，其余指标无明显区别。
时间(月)天然水片含量(mg.mL1) 对照例1对照例231. 012 ±0. 0211. 003 ±0. 014
61.015 ±0.0191.009 ±0. 025
91.011 ±0.0320. 998 ±0.015
121.013±0. 0270.893 ±0.035 从以上对照试验可以看出，对冰片溶液进行冷藏静置处理，大大提高了冰片注射 剂的贮存稳定性，避免了冰片水针剂长时间放置产生固体析出的问题。 本发明并不局限于上述实施例，凡根据本发明的发明构思、精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种冰片注射剂的制剂方法，所述注射剂为水针剂、粉针剂或输液剂，该方法主要包括以下步骤1)取适量的助溶剂溶解冰片，获得冰片浓度为0.1g/L～50g/L的浓配液；或取适量的助溶剂溶解冰片制得混悬液，再边搅拌边向其中逐渐加入注射用水至形成冰片浓度为0.1g/L～50g/L的浓配液；所述的助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、质量百分数不低于0.1％的羟丙基-β-环糊精的注射用水溶液中的一种或几种的混合物；2)用注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到2～3000倍；3)对步骤2)获得的稀释溶液进行活性炭吸附操作；4)向完成步骤3)的溶液中加入注射用pH调节剂，将pH值调至3.5～6.5；5)将步骤4)获得的溶液在0℃～8℃下冷藏静置1h～72h，再对其进行精滤除菌操作。
2. 如权利要求1所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为水针剂，步骤2)中，用 注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍。
3. 如权利要求1所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为粉针剂，步骤2)中，用 溶解了注射用赋形剂的注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到8 15倍；所述注射用赋形剂为甘露醇、乳糖、水解明胶、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果 糖中的一种或几种的混合物；且注射用赋形剂在步骤2)获得的稀释溶液中的浓度为lg/ L 500g/L。
4. 如权利要求l所述的制剂方法，其特征在于若所述注射剂为输液剂，步骤2)中，用 溶解了注射用渗透压调节剂的注射用水将步骤1)获得的浓配液按体积倍数稀释到800 2000倍；所述注射用渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖 酐中的一种。
5. 如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法，其特征在于所述的注射用pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸中的一种或几种。
6. 如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法，其特征在于所述的冰片中右旋龙脑成分大于90%。
7. 采用如权利要求1 4中任意一项所述的制剂方法制得的冰片注射剂。
全文摘要
本发明提供了一种冰片注射剂的制剂方法，该方法解决了冰片不溶于水对注射制剂带来的技术瓶颈，并且大大提高了冰片注射剂的贮存稳定性，获得达到合适浓度且贮存稳定的冰片注射剂(水针剂、粉针剂、输液剂)。
文档编号A61K9/08GK101703466SQ200910186560
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月24日 优先权日2009年11月24日
发明者李云森, 江涛, 钱颖, 陈子珺 申请人:苏州沪云肿瘤研究中心有限公司
最新回复(0)