复方多烯紫杉醇酯微球注射液及其制备方法
专利名称：复方多烯紫杉醇酯微球注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液和制备方法，该制剂具有良好的 抗癌作用，属药品技术领域。
背景技术：
多烯紫杉醇是紫杉醇的衍生物，又称为多西他赛，英文名为Docetaxel， 化学名为{2aR_[2aa，4β，4αβ , 6β，9 α ( a R*, β s*), 11 α , 12 α , 12a α , 12b α ]}-β -{[ (1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}_ α -羰基苯丙酸[12b_乙酰氧_12_苯甲 酰氧 _2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b_ 十二氢 _4，6，11-三羟基 _4a， 8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-IH-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2_b]氧杂 丁环-9-基]酯。紫杉醇类物质具有独特的抗癌作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚 合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细 胞性肺癌及前列腺癌疗效显著。自1993年在美国上市以来，迅速为临床接受，成为目 前也是历史上全世界范围内最为畅销的抗肿瘤药物。紫杉醇类化学成分几乎不溶于水， 为此，自80年代起，人们即致力于改善其水溶性，通过结构改造制备紫杉醇的水溶性 前体药物，并使其在生理条件下能够释放以达到抗癌的目的，但这些前体药物因稳定性 不够，一直未能商品化。所以，目前临床用制剂，如Taxolx(美国)、Anzatxg(澳大利 亚)以及国产的紫素、泰素等，均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(CemophorEL)-无水乙醇 (50 50)油溶液。处方中的Cemophor EL对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起体内组 胺释放，发生过敏反应，并且会与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸提出其中的 增塑剂邻苯二甲酸类物质(DEHP)，引起毒性。所以，必须改用玻璃或聚乙烯输液器，预 服抗组胺药并加强监控，有诸多不便。为此，寻找新的增溶系统或增溶方法，制备不含 Cemophor EL的静脉注射剂，成为紫杉醇制剂研究中的一个热点。多烯紫杉醇疗效及安 全性均较紫杉醇有较大的提高，但是仍然难溶于水，注射剂采用吐温-80和乙醇助溶， 制剂存在的隐患较大，容易出现过敏、溶血现象，临床副反应较大。多烯紫杉醇属于细胞毒药，对人体免疫系统具有较大的伤害性，由此带来很多 临床安全性问题。因此，在提高多烯紫杉醇疗效的同时，如何保护人体免疫系统，增加 药物疗效，降低药物毒性成为医学药学界研究热点。以往在中国抗癌临床治疗过程中， 有许多中西医治疗相结合，对癌症成功治愈的例子。这种治疗的方法主要是采用细胞毒 药与中药相结合，利用中药提高人体免疫，辅助抗癌的作用，达到提高抗癌药物疗效， 并降低毒性目的。另外，现在医学研究发现，一些化学成分和天然产物具有提高癌细胞 对化疗细胞毒药物敏感性作用，可以提高抗癌药药效。因此，如果能够发现同紫杉醇与 多烯紫杉醇具有协同抗癌作用的、同时降低毒性的药物，将有助于紫杉醇和多烯紫杉醇 的应用。目前有关紫杉醇类药物的注射制剂文献及专利报道较多，其中包括很多与本专 利关联的乳剂和脂质体文献、专利。如中国专利03134714.2 —种新的紫杉醇静脉注射用制剂描述了紫杉醇乳剂的处方及制备方法，但该技术使用了蓖麻油、吐温等表面活性 剂，由于采用了蓖麻油助溶方案，有较大的毒副作用，同时没有与降低毒性、增效相关 的技术内容。中国专利200510084055.6 —种含有多烯紫杉醇的脂肪乳剂和制备方法描 述了多烯紫杉醇乳剂制备方法，该专利在其乳剂制备方法中直接将多烯紫杉醇溶于油相 中，从以往的技术得知，多烯紫杉醇在专利中所列的油，如大豆油、麻油、棉籽油等中 溶解度较小，如大豆油仅溶解O.lmg/mL等等，因此，油中的药物可能处于从乳剂中析出 状态，将对临床用药构成安全影响，另外，该专利未涉及与其他活性成分共用以提高药 效、降低毒性的技术内容。世界专利W02005065676与W02005065677，即名称为含有溶 解或分散多烯紫杉醇脂肪乳剂专利，描述了以溶解或分散状态溶于油中的紫杉醇和多烯 紫杉醇的脂肪乳剂的制备方法，该专利公开了将多烯紫杉醇部分溶于和分散在油中，在 乳化剂作用下，进而制备成脂肪乳剂的技术，所使用的油为大豆油、麻油、棉籽油等， 该专利也存在上述问题，同时也未涉及到与其它活性成分共同用药的技术内容。文献Journal of Controlled Release 58 (1999) 271-278 中 Pei Kan 报道了采用三丁酸 甘油酯和三辛酸甘油酯作为油相，在乳化剂磷脂和吐温-80的作用下，制备紫杉醇脂肪 乳剂，浓度可达0.75mg/mL取得较好的效果，但该技术需要加入表面活性剂吐温_80， 可能会因此产生过敏、溶血现象，该文献也未涉及与其他活性成分共同用药的技术内 容，该文献中给出了紫杉醇在大豆油中仅溶0.18mg/ml，在棉籽油溶0.23mg/ml的数据。 中国专利200410068134.3 —种紫杉醇静脉注射用乳剂及制备方法描述了紫杉醇乳剂的 制备方法，该专利直接将紫杉醇溶于植物油中，由于紫杉醇在油中较溶解度较低，紫杉 醇应该大多悬浮在油中，且制备成乳剂后，临床稀释后药物极易析出，存在用药安全隐 患，同样该专利未涉及联合用药的技术。中国专利200810304857.7复方紫杉醇与鸦胆子 油采用鸭胆子油与乙醇为油相，含有有机溶媒，有一定毒性。中国专利200610045752.5 描述了复方紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇脂肪乳剂及制备方法，该专利通过符合油相方 法，提高了紫杉醇在油相的溶解度，并且强调了抗癌鸦胆子油提高免疫力作用，增效减 毒的作用，但乳剂属于属于亚微乳范围，粒径在150-1000nm范围。上述采用脂肪乳剂方 法都不可避免采用热压灭菌的最终灭菌方式，由于多烯紫杉醇在热压灭菌后药物降解严 重，制剂含量下降，因此这些技术很多都存在主药多烯紫杉醇或其制剂不稳定的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它可以 达到小粒径IOOnm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏，可以过滤除菌，解决 了由于热压灭菌引起制剂中药物含量下降的问题。本发明人在前述专利200610045752.5中，详细描述了复方紫杉醇及衍生物多 烯紫杉醇脂肪乳剂和制备工艺，紫杉醇或多烯紫杉醇在与鸦胆子油等抗癌植物油的协同 作用下，抗癌效果得到了加强，同时，复合油相使紫杉醇及多烯紫杉醇溶解度得到了提 高，其中叙述了鸦胆子油同大豆油组成复合油相后的效果。本发明在前述专利752基 础上，继续以多烯紫杉醇与抗癌鸦胆子油组成复方，但油相以鸦胆子油同中链油(简称 MCT)复合，乳化剂以卵磷脂与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称HS15)或 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复合，可以达到更小粒径IOOnm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏的优点，可以过滤除菌，解决了由于热压灭菌引 起制剂中药物含量下降的问题。本发明研究发现，抗癌鸦胆子油如鸦胆子油主要以长链脂肪酸油酸为主，与中 链油MCT复配后，既增加了多烯紫杉醇在油相中溶解度即提高了载药量又因为大量油酸 的存在大大提高了制剂的物理稳定性，使临床应用的安全性进一步提高。卵磷脂与聚乙 二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复配后，可以 提高制剂的电位，降低粒径至IOOnm以下，达到纳米乳的效果(热力学稳定体系)。更 为主要的是由于聚乙二醇类表面活性剂即聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维 生素E琥珀酸酯(简称TPGS)的引入，避免了药物在血中快速被清除，能进一步增强药 物的靶向效果。临床方面，复方乳剂鸦胆子油同多烯紫杉醇具有协同抗癌作用。为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的。复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯 紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注射用水= 0.5 5 30 150 30 150 10 30 10 60 20 35 700 950。所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按优选重量份数比制备而成， 多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注射用 水=1.0 2.0 50 100 50 100 15 20 15 20 20 30 700 950。所述的卵磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述的中链油是中碳链甘油三酸酯。所述的聚乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称 HS15)或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)或者它们的混合物所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，按上述重量比分别取鸦胆子 油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合油相；按上述重量比取 多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取甘油和55-65°C灭菌注 射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速剪切均质 2 5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20 IOOMPa的压力下，通N2保 护，经过4 6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用0.35-0.55 μ m的微 孔滤膜加压过滤，再使用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，分装后10(TC流通蒸汽辅助灭菌 20-40分钟。本发明紫杉醇脂肪乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取复 方多烯紫杉醇脂微球注射液适量，无水乙醇破乳并定容至适量浓度后作为供试品溶液， 进样10μ1，色谱条件C18柱，流动相乙腈甲醇水=26 45 29(体积比)，检 测波长232nm，外标法计算含量。本发明多烯紫杉醇脂微球粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径 为0.22 μ ml滤膜过滤)稀释成5000倍，混勻，做为供试液，采用马尔文Nan0-ZS 90粒 度测定仪测定。本发明的优点和效果如下多烯紫杉醇难溶于水，临床非肠道给药困难，针对这种情况，本发明提供了一 种将多烯紫杉醇载入脂微球的技术，这种技术采用中链油与鸦胆子油复配成油相，卵磷
5脂与聚乙二醇类表面活性剂组成乳化剂，可以达到纳米级脂微球的效果，微球稳定性提 高。改变多烯紫杉醇的体内分布，使主药在血中的循环时间增加，提高了靶组织中的药 物分布，利用抗癌鸦胆子油增加癌细胞对多烯紫杉醇敏感性，提高抗癌效果，采用对紫 杉醇和多烯紫杉醇溶解度较大的中链油与抗癌鸦胆子油混合，形成复合油相，使药物的 溶解度提高，增加制剂的载药量，更方便于临床应用。油相和水相制备后，在天然卵磷 酯和乳化剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共同作用下， 使用甘油或其它等渗调节剂(糖醇类)调节渗透压，可以制备形成粒径在IOOnm以下的脂 微球制剂。多烯紫杉醇溶解于水包油脂微球的油相中，水相中不含有多烯紫杉醇及其他 抗癌油相成分，临床稀释后避免了制剂包封率下降导致药物析出，进一步提高了工艺稳 定性，这区别于以往的技术。微球中药物可以从油相中缓慢释放出药物，具有缓释和靶 向作用。该制剂不含有毒助溶成分，如吐温-80、蓖麻油等，溶血、过敏及血管刺激性等 副反应将减轻；同时，由于外水相中不含多烯紫杉醇成分，将有效降低由于药物引起的 静脉炎，过敏的可能性，增强患者的顺应性。另外，脂微球由于靶向性作用，可降低外 靶区的药物浓度，减少全身副反应的发生，提高了病人的生存质量。本发明的制备方法不采用剧烈的热压灭菌法，使过滤除菌成为可能，避免了多 烯紫杉醇因热压灭菌引起的药物含量下降，提高多烯紫杉醇制备工艺的稳定性。本发明的复合油相除了具有溶解紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇作用以外，兼具提 高免疫、生白及抗癌作用，可以逆转癌细胞耐药性，因而具有增效作用，同主药组成复 方制剂，共同发挥抗癌作用，与单独用药相比，提高了抗癌疗效的同时，降低了紫杉醇 类药物的毒副反应。表1.多烯紫杉醇在不同油相中溶解度
权利要求
1.复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而 成，多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注 射用水=0.5 5 30 150 30 150 10 30 10 60 20 35 700 950。
2.根据权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原 料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面 活性剂甘油灭菌注射用水=1.0 2.0 50 100 50 100 15 20 15 20 20 30 700 950。
3.根据权利要求1或2所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于所述的卵磷 脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4.根据权利要求1或2所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于所述的聚 乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称HS15)或聚乙二醇 1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)，或者它们的混合物。
5.一种权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，其特征在于按上 述重量比分别取鸦胆子油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合 油相；按上述重量比取多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取 甘油和55-65°C灭菌注射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的 甘油，高速剪切均质2 5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20 IOOMPa的 压力下，通N2保护，经过4 6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用 0.35-0.55 μ m的微孔滤膜加压过滤，再使用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，分装后100°C 流通蒸汽辅助灭菌20-40分钟。
全文摘要
本发明公开了一种复方多烯紫杉醇酯微球注射液和制备方法，它属于药品技术领域。复方多烯紫杉醇酯微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5～5∶30～150∶30～150∶10～30∶10～60∶20～35∶700～950。本发明药物是水包油型脂微球制剂，将主药多烯紫杉醇包裹在水包油微球的鸦胆子油与中链油复合油相中，该脂微球有较小的粒径(低于100nm)，制剂有较好的稳定性。复合油相成分起到协同抗癌作用的同时减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏等副反应，具有靶向作用，提高了药效。
文档编号A61K31/337GK102008434SQ20091018723
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者李乐, 艾莉, 董英杰, 邹小峰 申请人:辽宁万嘉医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液和制备方法，该制剂具有良好的 抗癌作用，属药品技术领域。
背景技术：
多烯紫杉醇是紫杉醇的衍生物，又称为多西他赛，英文名为Docetaxel， 化学名为{2aR_[2aa，4β，4αβ , 6β，9 α ( a R*, β s*), 11 α , 12 α , 12a α , 12b α ]}-β -{[ (1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}_ α -羰基苯丙酸[12b_乙酰氧_12_苯甲 酰氧 _2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b_ 十二氢 _4，6，11-三羟基 _4a， 8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-IH-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2_b]氧杂 丁环-9-基]酯。紫杉醇类物质具有独特的抗癌作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚 合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细 胞性肺癌及前列腺癌疗效显著。自1993年在美国上市以来，迅速为临床接受，成为目 前也是历史上全世界范围内最为畅销的抗肿瘤药物。紫杉醇类化学成分几乎不溶于水， 为此，自80年代起，人们即致力于改善其水溶性，通过结构改造制备紫杉醇的水溶性 前体药物，并使其在生理条件下能够释放以达到抗癌的目的，但这些前体药物因稳定性 不够，一直未能商品化。所以，目前临床用制剂，如Taxolx(美国)、Anzatxg(澳大利 亚)以及国产的紫素、泰素等，均为紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油(CemophorEL)-无水乙醇 (50 50)油溶液。处方中的Cemophor EL对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起体内组 胺释放，发生过敏反应，并且会与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸提出其中的 增塑剂邻苯二甲酸类物质(DEHP)，引起毒性。所以，必须改用玻璃或聚乙烯输液器，预 服抗组胺药并加强监控，有诸多不便。为此，寻找新的增溶系统或增溶方法，制备不含 Cemophor EL的静脉注射剂，成为紫杉醇制剂研究中的一个热点。多烯紫杉醇疗效及安 全性均较紫杉醇有较大的提高，但是仍然难溶于水，注射剂采用吐温-80和乙醇助溶， 制剂存在的隐患较大，容易出现过敏、溶血现象，临床副反应较大。多烯紫杉醇属于细胞毒药，对人体免疫系统具有较大的伤害性，由此带来很多 临床安全性问题。因此，在提高多烯紫杉醇疗效的同时，如何保护人体免疫系统，增加 药物疗效，降低药物毒性成为医学药学界研究热点。以往在中国抗癌临床治疗过程中， 有许多中西医治疗相结合，对癌症成功治愈的例子。这种治疗的方法主要是采用细胞毒 药与中药相结合，利用中药提高人体免疫，辅助抗癌的作用，达到提高抗癌药物疗效， 并降低毒性目的。另外，现在医学研究发现，一些化学成分和天然产物具有提高癌细胞 对化疗细胞毒药物敏感性作用，可以提高抗癌药药效。因此，如果能够发现同紫杉醇与 多烯紫杉醇具有协同抗癌作用的、同时降低毒性的药物，将有助于紫杉醇和多烯紫杉醇 的应用。目前有关紫杉醇类药物的注射制剂文献及专利报道较多，其中包括很多与本专 利关联的乳剂和脂质体文献、专利。如中国专利03134714.2 —种新的紫杉醇静脉注射用制剂描述了紫杉醇乳剂的处方及制备方法，但该技术使用了蓖麻油、吐温等表面活性 剂，由于采用了蓖麻油助溶方案，有较大的毒副作用，同时没有与降低毒性、增效相关 的技术内容。中国专利200510084055.6 —种含有多烯紫杉醇的脂肪乳剂和制备方法描 述了多烯紫杉醇乳剂制备方法，该专利在其乳剂制备方法中直接将多烯紫杉醇溶于油相 中，从以往的技术得知，多烯紫杉醇在专利中所列的油，如大豆油、麻油、棉籽油等中 溶解度较小，如大豆油仅溶解O.lmg/mL等等，因此，油中的药物可能处于从乳剂中析出 状态，将对临床用药构成安全影响，另外，该专利未涉及与其他活性成分共用以提高药 效、降低毒性的技术内容。世界专利W02005065676与W02005065677，即名称为含有溶 解或分散多烯紫杉醇脂肪乳剂专利，描述了以溶解或分散状态溶于油中的紫杉醇和多烯 紫杉醇的脂肪乳剂的制备方法，该专利公开了将多烯紫杉醇部分溶于和分散在油中，在 乳化剂作用下，进而制备成脂肪乳剂的技术，所使用的油为大豆油、麻油、棉籽油等， 该专利也存在上述问题，同时也未涉及到与其它活性成分共同用药的技术内容。文献Journal of Controlled Release 58 (1999) 271-278 中 Pei Kan 报道了采用三丁酸 甘油酯和三辛酸甘油酯作为油相，在乳化剂磷脂和吐温-80的作用下，制备紫杉醇脂肪 乳剂，浓度可达0.75mg/mL取得较好的效果，但该技术需要加入表面活性剂吐温_80， 可能会因此产生过敏、溶血现象，该文献也未涉及与其他活性成分共同用药的技术内 容，该文献中给出了紫杉醇在大豆油中仅溶0.18mg/ml，在棉籽油溶0.23mg/ml的数据。 中国专利200410068134.3 —种紫杉醇静脉注射用乳剂及制备方法描述了紫杉醇乳剂的 制备方法，该专利直接将紫杉醇溶于植物油中，由于紫杉醇在油中较溶解度较低，紫杉 醇应该大多悬浮在油中，且制备成乳剂后，临床稀释后药物极易析出，存在用药安全隐 患，同样该专利未涉及联合用药的技术。中国专利200810304857.7复方紫杉醇与鸦胆子 油采用鸭胆子油与乙醇为油相，含有有机溶媒，有一定毒性。中国专利200610045752.5 描述了复方紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇脂肪乳剂及制备方法，该专利通过符合油相方 法，提高了紫杉醇在油相的溶解度，并且强调了抗癌鸦胆子油提高免疫力作用，增效减 毒的作用，但乳剂属于属于亚微乳范围，粒径在150-1000nm范围。上述采用脂肪乳剂方 法都不可避免采用热压灭菌的最终灭菌方式，由于多烯紫杉醇在热压灭菌后药物降解严 重，制剂含量下降，因此这些技术很多都存在主药多烯紫杉醇或其制剂不稳定的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它可以 达到小粒径IOOnm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏，可以过滤除菌，解决 了由于热压灭菌引起制剂中药物含量下降的问题。本发明人在前述专利200610045752.5中，详细描述了复方紫杉醇及衍生物多 烯紫杉醇脂肪乳剂和制备工艺，紫杉醇或多烯紫杉醇在与鸦胆子油等抗癌植物油的协同 作用下，抗癌效果得到了加强，同时，复合油相使紫杉醇及多烯紫杉醇溶解度得到了提 高，其中叙述了鸦胆子油同大豆油组成复合油相后的效果。本发明在前述专利752基 础上，继续以多烯紫杉醇与抗癌鸦胆子油组成复方，但油相以鸦胆子油同中链油(简称 MCT)复合，乳化剂以卵磷脂与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称HS15)或 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复合，可以达到更小粒径IOOnm以下的效果，物理稳定性更好，载药不易泄漏的优点，可以过滤除菌，解决了由于热压灭菌引 起制剂中药物含量下降的问题。本发明研究发现，抗癌鸦胆子油如鸦胆子油主要以长链脂肪酸油酸为主，与中 链油MCT复配后，既增加了多烯紫杉醇在油相中溶解度即提高了载药量又因为大量油酸 的存在大大提高了制剂的物理稳定性，使临床应用的安全性进一步提高。卵磷脂与聚乙 二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)复配后，可以 提高制剂的电位，降低粒径至IOOnm以下，达到纳米乳的效果(热力学稳定体系)。更 为主要的是由于聚乙二醇类表面活性剂即聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维 生素E琥珀酸酯(简称TPGS)的引入，避免了药物在血中快速被清除，能进一步增强药 物的靶向效果。临床方面，复方乳剂鸦胆子油同多烯紫杉醇具有协同抗癌作用。为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的。复方多烯紫杉醇脂微球注射液，它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯 紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注射用水= 0.5 5 30 150 30 150 10 30 10 60 20 35 700 950。所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液是由下述原料按优选重量份数比制备而成， 多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注射用 水=1.0 2.0 50 100 50 100 15 20 15 20 20 30 700 950。所述的卵磷脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述的中链油是中碳链甘油三酸酯。所述的聚乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称 HS15)或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)或者它们的混合物所述复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，按上述重量比分别取鸦胆子 油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合油相；按上述重量比取 多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取甘油和55-65°C灭菌注 射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速剪切均质 2 5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20 IOOMPa的压力下，通N2保 护，经过4 6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用0.35-0.55 μ m的微 孔滤膜加压过滤，再使用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，分装后10(TC流通蒸汽辅助灭菌 20-40分钟。本发明紫杉醇脂肪乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取复 方多烯紫杉醇脂微球注射液适量，无水乙醇破乳并定容至适量浓度后作为供试品溶液， 进样10μ1，色谱条件C18柱，流动相乙腈甲醇水=26 45 29(体积比)，检 测波长232nm，外标法计算含量。本发明多烯紫杉醇脂微球粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径 为0.22 μ ml滤膜过滤)稀释成5000倍，混勻，做为供试液，采用马尔文Nan0-ZS 90粒 度测定仪测定。本发明的优点和效果如下多烯紫杉醇难溶于水，临床非肠道给药困难，针对这种情况，本发明提供了一 种将多烯紫杉醇载入脂微球的技术，这种技术采用中链油与鸦胆子油复配成油相，卵磷
5脂与聚乙二醇类表面活性剂组成乳化剂，可以达到纳米级脂微球的效果，微球稳定性提 高。改变多烯紫杉醇的体内分布，使主药在血中的循环时间增加，提高了靶组织中的药 物分布，利用抗癌鸦胆子油增加癌细胞对多烯紫杉醇敏感性，提高抗癌效果，采用对紫 杉醇和多烯紫杉醇溶解度较大的中链油与抗癌鸦胆子油混合，形成复合油相，使药物的 溶解度提高，增加制剂的载药量，更方便于临床应用。油相和水相制备后，在天然卵磷 酯和乳化剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共同作用下， 使用甘油或其它等渗调节剂(糖醇类)调节渗透压，可以制备形成粒径在IOOnm以下的脂 微球制剂。多烯紫杉醇溶解于水包油脂微球的油相中，水相中不含有多烯紫杉醇及其他 抗癌油相成分，临床稀释后避免了制剂包封率下降导致药物析出，进一步提高了工艺稳 定性，这区别于以往的技术。微球中药物可以从油相中缓慢释放出药物，具有缓释和靶 向作用。该制剂不含有毒助溶成分，如吐温-80、蓖麻油等，溶血、过敏及血管刺激性等 副反应将减轻；同时，由于外水相中不含多烯紫杉醇成分，将有效降低由于药物引起的 静脉炎，过敏的可能性，增强患者的顺应性。另外，脂微球由于靶向性作用，可降低外 靶区的药物浓度，减少全身副反应的发生，提高了病人的生存质量。本发明的制备方法不采用剧烈的热压灭菌法，使过滤除菌成为可能，避免了多 烯紫杉醇因热压灭菌引起的药物含量下降，提高多烯紫杉醇制备工艺的稳定性。本发明的复合油相除了具有溶解紫杉醇及衍生物多烯紫杉醇作用以外，兼具提 高免疫、生白及抗癌作用，可以逆转癌细胞耐药性，因而具有增效作用，同主药组成复 方制剂，共同发挥抗癌作用，与单独用药相比，提高了抗癌疗效的同时，降低了紫杉醇 类药物的毒副反应。表1.多烯紫杉醇在不同油相中溶解度
权利要求
1.复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而 成，多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面活性剂甘油灭菌注 射用水=0.5 5 30 150 30 150 10 30 10 60 20 35 700 950。
2.根据权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于它是由下述原 料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇鸦胆子油中链油卵磷脂聚乙二醇类表面 活性剂甘油灭菌注射用水=1.0 2.0 50 100 50 100 15 20 15 20 20 30 700 950。
3.根据权利要求1或2所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于所述的卵磷 脂是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4.根据权利要求1或2所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液，其特征在于所述的聚 乙二醇类表面活性剂是聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(S0Iut0IHS15,简称HS15)或聚乙二醇 1000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)，或者它们的混合物。
5.一种权利要求1所述的复方多烯紫杉醇脂微球注射液的制备方法，其特征在于按上 述重量比分别取鸦胆子油、中链油、聚乙二醇类表面活性剂、卵磷脂使混溶，形成复合 油相；按上述重量比取多烯紫杉醇加入至上述复合油相中，加热溶解；按上述重量比取 甘油和55-65°C灭菌注射用水，向上述复合油相加入灭菌注射用水及按上述重量比所取的 甘油，高速剪切均质2 5分钟，形成初乳；然后，使用高压均质机，在20 IOOMPa的 压力下，通N2保护，经过4 6次循环，形成均一的脂微球，制备好的脂微球首先使用 0.35-0.55 μ m的微孔滤膜加压过滤，再使用0.22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，分装后100°C 流通蒸汽辅助灭菌20-40分钟。
全文摘要
本发明公开了一种复方多烯紫杉醇酯微球注射液和制备方法，它属于药品技术领域。复方多烯紫杉醇酯微球注射液，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，多烯紫杉醇∶鸦胆子油∶中链油∶卵磷脂∶聚乙二醇类表面活性剂∶甘油∶灭菌注射用水＝0.5～5∶30～150∶30～150∶10～30∶10～60∶20～35∶700～950。本发明药物是水包油型脂微球制剂，将主药多烯紫杉醇包裹在水包油微球的鸦胆子油与中链油复合油相中，该脂微球有较小的粒径(低于100nm)，制剂有较好的稳定性。复合油相成分起到协同抗癌作用的同时减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏等副反应，具有靶向作用，提高了药效。
文档编号A61K31/337GK102008434SQ20091018723
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月4日 优先权日2009年9月4日
发明者李乐, 艾莉, 董英杰, 邹小峰 申请人:辽宁万嘉医药科技有限公司
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