一种治疗心血管疾病的药物组合物的制作方法

专利名称：：一种治疗心血管疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物，具体涉及一种由黄连素和葛根素组成的药物组合物，属于中药制剂领域。
背景技术：
：黄连素别名小檗碱，是从植物黄连、黄柏等植物药材中提取的生物碱，也可人工合成，黄连素是一种光谱抗生素，对革兰氏阳性、阴性菌具有抑制作用，临床常用以治疗倡导感染、眼结合膜炎等，与其它一些抗生素如环孢菌素、氟喹诺酮类、甲氧苄啶等合用，可以增强其它抗生素的抗菌效果。近年来，更深入的研究发现，黄连素还具有降压、降血糖、抗心律失常、抗癌等多种新用途，尤其是在心血管方面，具有独特的优势，可用以心力衰竭、抗心律失常，高血压高血脂等疾病的治疗。黄连素具有正性肌力和负性频率作用，能使心力衰竭患者心排出量增加，左室舒张压下降，心率减慢。葛根素(puerarin)是从豆禾斗植物野葛(puerarinbata)、甘葛藤(puerarinthomsonii)提取出的一种黄铜苷，化学名为7，4-二羧基-8-e-D-葡萄糖基异黄酮，具有抗心律失常、降血压、抗心肌缺血、抗过氧化、抗缺血再灌注损伤等作用，临床广泛用于心血管方面的疾病，其疗效得到了充分的肯定，应用前景良好。葛根素可通过抑制心肌细胞的L型钙离子通道电流，使钙离子内流减少，从而起到抗心律失常的作用。对于黄连素与葛根素二者合用在心血管领域的应用，还未见相关研究。本发明的研究人员在试验中发现，将黄连素与葛根素合用，在对缺血再灌注引起的心肌损伤、高血压等心血管疾病的治疗时可起到协同增强的治疗效果，减少单位用药剂量。
发明内容本发明的目的在于提供一种由黄连素和葛根素组成药物组合物。研究人员经过大量的药理试验研究发现，黄连素和葛根素合用，在心血管疾病的治疗上，如缺血性心肌损伤、高血压等疾病，具有协同增效的作用。本发明中，治疗心血管疾病的药物组合物主要由原料药黄连素和葛根素制成，以重量份计，黄连素与葛根素的重量配比为1:1-1:10。本发明中，原料药黄连素与葛根素的重量配比优选为1:4-1:8，最佳为1:4。本发明所用的原料药黄连素可以是人工合成的黄连素，也可以是从植物中提取而得到的天然黄连素，或者也可以是从植物中提取而得的富含黄连素的有效部位，其中，黄连素有效部位中黄连素的含量不应低于80%。本发明中，原料药葛根素是从植物野葛或甘葛藤或其它含葛根素的植物中提取而得的天然化合物，如诺需要，也可以通过人工合成的方式得到。还可以是从植物中提取而得到富含葛根素的有效部位，其中有效部位中葛根素的含量不应低于80%。本发明中，除原料药外，还含有一些其它制药上可接受的赋形剂，如可以是填充剂、黏合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、泡腾剂等的任意一种或多种，其中所述的填充剂可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素中的任意一种或两种，所述的黏合剂可以是淀粉浆、高纯度糊精浆、淀粉蔗糖混合浆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等的任意一种或两种，所述的崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基淀粉钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、处理琼脂(TAG)中的任意一种或两种，所述的矫味剂可以是腺苷酸、乳糖、木糖、果糖、麦芽浸膏、葡萄糖、蜂蜜、蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、甜叶菊素、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甘露醇、明胶、柠檬酸、薄荷香精、桔味香精中的任意一种或两种，所述的润滑剂可以是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、苯甲酸钠中的任意一种或两种，所述的泡腾剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、硼酸中的任意一种或两种。合适的赋形剂的选择，可根据制剂目的的不同进行。本发明中，组合物合适的制剂形式可以是经口服给药途径固体或液体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、乳剂、糖浆剂、酊剂等，也可以是非口服胃肠外给药途径的制剂，如注射剂或贴剂。制成何种制剂，可以根据给药目的及治疗速度快慢的不同进行选择。本发明中，合适的口服固体制剂优选为片剂或胶囊剂，采用常规的填装或压片制成所需的剂型，其中口服片剂优选为包衣片，以掩盖黄连素的苦味。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆或酊剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，是用前再用水或其他合适的载体重新构成。何种液体制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化机，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包含食用油)，例如杏仁油、椰子油等，防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规的调味剂或着色剂。对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性成分与无菌载体制备单位液体剂型，并且根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注于小西林瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂注入防腐剂、缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物溶解后灌装于小西林瓶中，于冻干机中冻干，制成冻干粉针。胃肠外悬浮液是用实质相同的方式制备而得，知识活性组分不是溶解与载体中，二十悬浮与载体中，且灭菌不是通过过滤完成，该活性组分可以通过与环氧乙烷接触后，再悬浮与无菌载体中而进行灭菌，有利的是，在该组合物中半含表面活性剂或湿润剂一促进该化合物均匀分布。另外，还可将本发明组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸、缓释片、控释微丸等。根据不同的给药方法，组合物在制剂中的重量百分含量为0.1%~99.9%，优选为10%60%的活性原料。本品常规用量为成人每日黄连素20mg，葛根素100mg。具体实施例制备实施例实施例1取黄连素5g,葛根素40g，加适量注射用水溶解，搅匀，加入少量注射用活性炭脱色吸杂，搅拌30min，过滤，滤液调节至pH为6.0~7.0，灭菌，按剂量要求灌装于安瓿中，分装成1000支，湿热灭菌，即得本发明用于治疗心脑血管疾病的注射用水针。实施例2取黄连素10g，葛根素40g，加适量注射用水溶解，加甘露醇150g，搅匀，使充分溶解，加入少量注射用活性炭脱色吸杂，搅拌30min，0.22um的微孔滤膜过滤，滤液调节至pH为6.0-7.0，灭菌，按剂量要求灌装于10ml西林瓶中，分装成1000支，冻干，即得本发明用于治疗心脑血管疾病的冻干粉针剂。实施例3取黄连素5g，葛根素50g,加适量注射用水溶解，搅匀，加入少量注射用活性炭脱色吸杂，搅拌30min，过滤，滤液调节至pH为6.07.0，灭菌，按剂量要求灌装于安瓿中，分装成iooo支，湿热灭菌，即得本发明用于治疗心脑血管疾病的注射用水针。实施例4取黄连素20g，葛根素20g，加适量注射用水溶解，加甘露醇150g，搅匀，使充分溶解，加入少量注射用活性炭脱色吸杂，搅拌30min，0.22um的微孔滤膜过滤，滤液调节至pH为6.0-7.0，灭菌，按剂量要求灌装于10ml西林瓶中，分装成1000支，冻干，即得本发明用于治疗心脑血管疾病的冻干粉针剂。实施例5黄连素20g，葛根素100g，乳糖100g，聚乙烯吡咯垸酮10g，微粉硅胶2g，阿斯巴甜10g。将黄连素、葛根素粉碎过筛，与辅料乳糖、阿斯巴甜混合均匀，以聚乙烯吡咯垸酮的乙醇液为黏合剂，加入到上述混好的混料中，制软材、制粒，6(TC干燥，整理，将整好的粒与微粉硅胶混合均匀，压制成1000片，即得。实施例6黄连素40g，葛根素80g，微晶纤维素100g，羧甲基纤维素钠10g，硬脂酸镁2g。将黄连素、葛根素粉碎过筛，与微晶纤维素混合均匀，以羧甲基纤维素钠的水溶液为黏合剂，加入到上述混好的混料中，制软材、制粒，6(TC干燥，整理，将整好的粒与微粉硅胶混合均匀，压制成1000片，将压好的片置包衣锅中，包上糖衣，即得糖衣片。实施例7黄连素30g，葛根素90g，加微晶纤维素和淀粉适量，装入硬胶囊中，制成1000粒，即得硬胶囊剂。实施例8黄连素5g，葛根素35g，加聚乙二醇适量，液体石蜡中滴制成滴丸1000粒，即得滴丸剂。实施例9黄连素10g，葛根素60g，乳糖120g，蔗糖10g，羟丙基甲基纤维素30g，硬脂酸镁2g，聚维酮20g，乙醇适量。将黄连素、葛根素粉碎，过筛，与辅料乳糖、蔗糖、羟丙基甲基纤维素混合均匀，以聚维酮的乙醇液为黏合剂湿法制成颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成600片，即得缓释片。以下通过药理实施试验，进一步体现本发明药物组合物的有益效果。实施例中，黄连素和葛根素的配比以l:4制成(制备实施例2所得制剂)。一、对缺血-再灌注大鼠血清LDH、CPK，心肌SOD、MDA的影响仪器、试剂及药品艾尔玛8000自动生化分析仪DH-140型动物人工呼吸机；SOD、MDA、CPK、LDH试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)；黄连素、葛根素、黄连素葛根素组合物(低、中、高三个剂量组)，自制。试验分组70只SD大鼠随机分为7组，每组10只，分别为假手术组、缺血再灌注组、黄连素组、葛根素组、葛根素黄连素组合物组(低、中、高三个剂量)，假手术组和缺血再灌注组灌胃给予等量的生理盐水。大鼠心肌缺血再灌注的的制作及鉴定SD大鼠称重后，3%戊巴比妥钠按30mg/kg腹腔注射麻醉，仰卧位固定。行气管插管接呼吸机，频率为每分钟60次，灌气量5ml/100mg。在胸骨左缘3~4肋间做横行切口，暴露心脏。弄破心包膜，挤出心脏，以左心耳与肺动脉圆锥交界出的左冠状动脉前降支为标志，一5/0，弧3/8无损伤缝合针于左心耳下方2mm处进针，将两个直径约4mm的小塑料环从丝线两端传入，结扎后心电图II导ST段抬高，缺血30min后，剪断塑料环恢复血流并出现ST段的下降，再灌注120min结束试验。给药(1)假手术组冠脉下穿线不结扎，灌胃给予生理盐水lmL;(2)缺血-再灌注组灌胃生理盐水lmL;(3)黄连素组灌胃，20mg/kg;(4)葛根素组灌胃，100mg/kg;(5)(黄连素+葛根素)低、中、高剂量组，分别为(5+20)mg/kg、(10+40)mg/kg、(20+80)mg/kg心肌SOD及MDA检测试验终止时，取缺血区心肌组织约200mg，放入冰生理盐水冲洗，吸干称重后以PBS缓冲液为介质制成10%的心肌匀浆，4'C3500r/min,离心15min，取上清液测定MDA、SOD。结果见表1，从表1可知，造模后，大鼠SOD活性降低，MDA含量升高，对于造模后的大鼠，给予黄连素、葛根素及二者组合物治疗后，可使SOD活性升高，MDA含量降低，与缺血再灌注组相比，SOD活性升高和MDA含量降低均具有显著性(P<0.05，PO.Ol)。黄连素与葛根素组合物治疗，在小剂量的情况下的效果即可达到葛根素相当的效果，其中中剂量组和高剂量组的效果要明显强于黄连素组，差异具有显著性(P<0.05)，高剂量组要明显强于葛根素组，差异具有显著性(P<0.05)。试验证明，二者合用，具有协调增效的效果，治疗时可减少单位给药剂量即可达到治疗效果。血清CPK、LDH的测定试验结束终止时于右心室抽血2ml，按试剂盒说明书操作测定CPK、LDH。结果见表2，造模后，大鼠血清LDH、CPK水平均显著升高，本发明组合物对缺血-再灌注大鼠血清升高的血清LDH、CPK水平的降低作用，小剂量即与葛根素效果相当，中、高剂量均明显强于单独用黄连素或葛根素，差异具有显著性(P<0.05)。表1本发明组合物对缺血-再灌注大鼠心肌SOD、MDA的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与缺血再灌注组相比，*P<0.05，**P<0.01;与黄连素或葛根素组相比，#P<0.05。表2本发明组合物对缺血-再灌注大鼠血清LDH、CPK的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与缺血再灌注组相比，*P<0.05，**P<0.01;与黄连素或葛根素组相比，#P<0.05。二、对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响选用昆明种小白鼠，雌雄各半，随机分为空白对照组、黄连素组、葛根素组、本发明低、中、高三个剂量组，给药剂量同药理实施例l，各组口服灌胃给药，空白对照组给予等量生理盐水，连续给药10天，末次给药后30min，将动物放于250ml广口磨瓶内，瓶内置25g钠石灰，并以滤纸覆盖，每瓶放入一只小白鼠，立即以凡士林封闭并计时，记录自小白鼠投入后至死亡的时间，结果进行统计学处理。结果显示本发明组合物中、高剂量组对小鼠常压缺氧的存活时间有明显的延长作用，并随剂量加大作用逐渐增强，低剂量组即与葛根素组存活时间相当，高于黄连素组，说明黄连素和葛根素联合用药具有一定的协同作用。三、降压作用SD雄性大鼠，体重180-220g。仪器为RBP-1B型大鼠血压计。肾性高血压大鼠模型的建立大鼠乙醚麻醉，用1号丝线结扎做肾动脉(内径为0.22mm)，右肾保存完好，手术4周以后血压升高20mmHg者，即认为造模成功。将造模好的大鼠分为7组，每组5只，使每组大鼠的血压平均值基本一致，分别灌胃给予各个不同给药剂量灌胃给药，连续给药io天，每天一次，测定大鼠给药第7天、第10天的血压。给药剂量见试验实施例l，结果见表3表3本发明组合物对肾性高血压大鼠的降压作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与阴性对照组相比，*P<0.05。结果表明，各治疗组对高血压大鼠给药七天后都有一定的降压作用，黄连素组、葛根素组、本发明低剂量组与阴性对照组相比，降压差异无显著性(PX).05)，而本发明中、高剂量组与阴性对照组相比，降压效果差异具有显著性(P0.05)，说明黄连素和葛根素组合，在对肾性高血压大鼠的降压作用具有协同增效的作用。权利要求1、一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于主要由原料药黄连素和葛根素制成，其中，按重量比计，黄连素和葛根素的配比为1∶1-1∶10。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于黄连素和葛根素的重量配比为1:4-1:8。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于黄连素和葛根素的重量配比为1:4。4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还可含有填充剂、黏合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂或冻干赋形剂中的任意一种或多种。5、根据权利要求1所述的药物组合物，其制剂形式为口服固体制剂、口服液体制剂或非胃肠途径给药制剂的任意一种。6、根据权利要求1至5中任意一权利要求所述的药物组合物，其特征在于原料药黄连素和葛根素在制剂单元中所占重量百分含量为0.1%-99.9%。7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于原料药黄连素和葛根素在制剂单元中所占重量百分含量为10%60%。8、权利要求1至3中任意一权利要求所述组合物在制备具有预防和治疗心血管疾病作用的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，具体由原料药黄连素和葛根素制成，二者重量比为1∶1-1∶10，本发明药物组合物用于治疗心血管疾病，包括管性病、心律失常、高血压等，疗效可靠，质量易控。文档编号A61K31/4353GK101664407SQ20091018755公开日2010年3月10日申请日期2009年9月23日优先权日2009年9月23日发明者屹关,冬闫申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹