氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊及其制备方法
专利名称：氯喹那多-普罗雌烯阴道用自乳化微乳软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其 制备方法。
背景技术：
氯喹那多是一种广谱抑菌剂。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行广泛的研究， 发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G_)、衣原料和支原体等抗微生物病原体活性，是一种 广谱抑菌剂。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原 体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没 有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应甚小。普罗雌烯的作用机理雌二醇的两 个羟基被甲基和丙基醚化后，极性减弱，使其只能进入粘膜上皮在局部代谢发挥雌激素功 能，达到促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，并可促进阴道 2嗜酸乳杆菌的再生，产生乳酸，恢复阴道正常酸性环境；但不能通过被动扩散穿过阴道壁 及富水的组织间隙，不能到达毛细血管而被吸收，试验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于 1 %，因此局部应用普罗雌烯没有雌激素的全身不良反应。本处方利用了不同作用机制的氯 喹那多和普罗雌烯的各自优势，为治疗和预防女性阴道感染性白带增多开辟了新途径。我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯阴道片(商品名为“可宝净”)， 北京协和医院、广东中山医科大学附属二院等对氯喹那多/普罗雌烯阴道片治疗阴道感染 做了临床研究，结果证明其对广谱的阴道感染具有显著的疗效。中国专利号CN1600315A 公开了一种名称为“氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊组合物”的发明专利，它是一种氯喹 那多/普罗雌烯适量基质及辅料制成含量均勻的乳浊液，相比之下，本品为自乳化微乳，粒 径达到纳米级，制备工艺简单，制剂稳定，生物利用度高，本品作为一种新剂型，可以为医患 双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。本发明的目的在于提供一种氯喹那多-普罗雌烯的新剂型，该制剂在保证主药剂 量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将氯喹那多、普罗雌烯均勻分散于基质中制成 自乳化微乳灌装成软胶囊剂，有利于药物的局部吸收作用，从而提高药物生物利用度。同 时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制 备方法。它具有无局部刺激作用，有良好融变时限，生物利用度高的特点，能够提 高药物的疗效。氯喹那多、普罗雌烯、助表面活性剂、表面活性剂、油的重量比在 1 0. 05 0.5-10 0.5-12 0.04-2。在10-80°C条件温度下，将表面活性剂、助表面活 性剂和油相加热熔解，充分搅拌均勻，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一 透明溶液，灌装成软胶囊剂。
所述的油相选自脂肪酸和一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油 三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然植物或动物油、碳水化合物、生育酚中的一种或其混合 物。所述的表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、二 辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、磷脂、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯 交换产物、单酸甘油酯/甘油二酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢 化蓖麻油中的一种或其混合物。所述的助表面活性剂选自甘油、丙二乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类 中的一种或其混合物。所述防腐剂是下列的一种或几种对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁香 油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄 酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯I丐，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、 苯甲醇、苯甲酸。所述遮光剂是二氧化钛。本发明的制剂根据需要可加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，稳定剂的实例包括无 机或有机酸(盐)，优选磷酸和甘氨酸，不受所列内容的限制。本发明所述的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，其融变时限低于15分钟， PH 值为 3. 8-4. 5。与现有技术相比，本发明的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，阴道给药后， 吸收腔道内水分，自发乳化形成粒子小于IOOnm的微乳。本发明的制备不需要特殊的设备， 操作简单，易于保存，作为一种新型的药物载体，本发明具备性质稳定，吸收迅速等特点，提 高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，本发明的保护 范围不限于下述的实施例。实施例1 处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80944g中链甘油三酸酯226g甘油630g共制成1000粒软胶囊制备工艺在60°C水浴中，将中链甘油三酸酯、TWEEN-80和甘油加热熔解，充分搅 拌均勻，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。实施例2:CN 102038688 A说明书3/7 页处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80944g中链甘油三酸酯226g甘油630g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例3处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-808IOg中链甘油三酸酯180g丙二醇810g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例4处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80630g油酸乙酯226g甘油944g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例5处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOg聚氧乙烯蓖麻油1072g中链甘油三酸酯176g甘油552g共制成1000粒软胶囊
制备方法同实施例1。实施例6处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOg氢化蓖麻油1812g中链甘油三酸酯176g丙二醇812g共制成1()0()粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例权利要求
1.本发明涉及一种可用于配制成阴道用的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊， 其特征在于含有生理有效剂量的氯喹那多、普罗雌烯，无局部刺激作用，具有良好的融变时 限，此外还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂，其特征在于所述的溶液为粒径小于IOOnm 的微乳液，该微乳液至少含有一种亲水亲油平衡值HLB值大于10的聚氧乙烯类的亲水表面 活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的20-60% ；至少含有一种成分的油相， 油相的含量是该微乳液总重量的4-15% ；至少含有一种作为助表面活性剂的多元醇类，表 面活性剂和助表面活性剂的重量比是0. 3-3。还涉及含有所述自乳化微乳内容物的以形成 适合阴道用的软胶囊制剂。
2.如权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征在于所述融变时限，低于 15分钟。
3.如权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征在于其PH值为3.8-4. 5。
4.本发明涉及的产品包含主药氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂 等，以形成适合阴道用的自乳化微乳。用于治疗和预防女性阴道感染性白带增多。
5.权利要求1的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于该表面活性剂选自聚氧乙 烯一聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、磷 脂、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、单酸甘油酯/甘油二酯、脱水山 梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或其混合物。
6.权利要求1的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于表面活性剂的量是该微乳液 不含水的重量的20-60%。
7.权利要求4的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于作为助表面活性剂为对氯喹 那多、普罗雌烯有较好的溶解度，并有助于微乳液的形成和稳定的甘油、丙二乙氧基二乙二 醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类中的一种或其混合物。
8.权利要求4的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于所选用的油相选自脂肪酸和 一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然 植物或动物油、碳水化合物、生育酚中的一种或其混合物。
9.权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳组合物，其中所述氯喹那多普罗雌烯助表 面活性剂表面活性剂油的重量比在1 0.05 0.5-10 0.5-12 0.04-2的范围内。
10.权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于所述的溶液中可接受 其他药用添加剂，如稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，稳定剂的实例包括无机或有机酸(盐)，优 选磷酸和甘氨酸。
11.权利要求1所述阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征是所述防腐剂是下列的一种 或几种对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟 基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸 丁酯I丐，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸。
12.权利要求1所述阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征是所述遮光剂是二氧化钛。
13.—种权利要求1-12任一项所述的阴道用的自乳化微乳组合物的制备方法，在 10-80°C条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均勻，加入氯 喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。
14.权利要求1的自乳化微乳组合物。其被制成阴道用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及一种氯喹那多普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制备方法，是一种无局部刺激作用，具有良好融变时限的阴道用软胶囊，该系统是由氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的均一透明溶液，所述溶液为粒径小于100nm的微乳。在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。通过本发明可得一种稳定的氯喹那多-普罗雌烯自微乳，其氯喹那多、普罗雌烯经微粉化，可提高主药的生物利用度，且起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/565GK102038688SQ20091018786
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者孙念, 李妍妍, 王东凯, 王卓, 韩晓 申请人:沈阳沃森药物研究所, 沈阳红旗制药有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其 制备方法。
背景技术：
氯喹那多是一种广谱抑菌剂。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行广泛的研究， 发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G_)、衣原料和支原体等抗微生物病原体活性，是一种 广谱抑菌剂。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原 体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没 有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应甚小。普罗雌烯的作用机理雌二醇的两 个羟基被甲基和丙基醚化后，极性减弱，使其只能进入粘膜上皮在局部代谢发挥雌激素功 能，达到促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，并可促进阴道 2嗜酸乳杆菌的再生，产生乳酸，恢复阴道正常酸性环境；但不能通过被动扩散穿过阴道壁 及富水的组织间隙，不能到达毛细血管而被吸收，试验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于 1 %，因此局部应用普罗雌烯没有雌激素的全身不良反应。本处方利用了不同作用机制的氯 喹那多和普罗雌烯的各自优势，为治疗和预防女性阴道感染性白带增多开辟了新途径。我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯阴道片(商品名为“可宝净”)， 北京协和医院、广东中山医科大学附属二院等对氯喹那多/普罗雌烯阴道片治疗阴道感染 做了临床研究，结果证明其对广谱的阴道感染具有显著的疗效。中国专利号CN1600315A 公开了一种名称为“氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊组合物”的发明专利，它是一种氯喹 那多/普罗雌烯适量基质及辅料制成含量均勻的乳浊液，相比之下，本品为自乳化微乳，粒 径达到纳米级，制备工艺简单，制剂稳定，生物利用度高，本品作为一种新剂型，可以为医患 双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。本发明的目的在于提供一种氯喹那多-普罗雌烯的新剂型，该制剂在保证主药剂 量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将氯喹那多、普罗雌烯均勻分散于基质中制成 自乳化微乳灌装成软胶囊剂，有利于药物的局部吸收作用，从而提高药物生物利用度。同 时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制 备方法。它具有无局部刺激作用，有良好融变时限，生物利用度高的特点，能够提 高药物的疗效。氯喹那多、普罗雌烯、助表面活性剂、表面活性剂、油的重量比在 1 0. 05 0.5-10 0.5-12 0.04-2。在10-80°C条件温度下，将表面活性剂、助表面活 性剂和油相加热熔解，充分搅拌均勻，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一 透明溶液，灌装成软胶囊剂。
所述的油相选自脂肪酸和一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油 三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然植物或动物油、碳水化合物、生育酚中的一种或其混合 物。所述的表面活性剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、二 辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、磷脂、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯 交换产物、单酸甘油酯/甘油二酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢 化蓖麻油中的一种或其混合物。所述的助表面活性剂选自甘油、丙二乙氧基二乙二醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类 中的一种或其混合物。所述防腐剂是下列的一种或几种对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁香 油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄 酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸丁酯I丐，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、 苯甲醇、苯甲酸。所述遮光剂是二氧化钛。本发明的制剂根据需要可加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，稳定剂的实例包括无 机或有机酸(盐)，优选磷酸和甘氨酸，不受所列内容的限制。本发明所述的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，其融变时限低于15分钟， PH 值为 3. 8-4. 5。与现有技术相比，本发明的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊，阴道给药后， 吸收腔道内水分，自发乳化形成粒子小于IOOnm的微乳。本发明的制备不需要特殊的设备， 操作简单，易于保存，作为一种新型的药物载体，本发明具备性质稳定，吸收迅速等特点，提 高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，本发明的保护 范围不限于下述的实施例。实施例1 处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80944g中链甘油三酸酯226g甘油630g共制成1000粒软胶囊制备工艺在60°C水浴中，将中链甘油三酸酯、TWEEN-80和甘油加热熔解，充分搅 拌均勻，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。实施例2:CN 102038688 A说明书3/7 页处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80944g中链甘油三酸酯226g甘油630g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例3处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-808IOg中链甘油三酸酯180g丙二醇810g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例4处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOgTWEEN-80630g油酸乙酯226g甘油944g共制成1000粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例5处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOg聚氧乙烯蓖麻油1072g中链甘油三酸酯176g甘油552g共制成1000粒软胶囊
制备方法同实施例1。实施例6处方组成如下(g)氯喹那多200g普罗雌烯IOg氢化蓖麻油1812g中链甘油三酸酯176g丙二醇812g共制成1()0()粒软胶囊制备方法同实施例1。实施例权利要求
1.本发明涉及一种可用于配制成阴道用的氯喹那多-普罗雌烯自乳化微乳软胶囊， 其特征在于含有生理有效剂量的氯喹那多、普罗雌烯，无局部刺激作用，具有良好的融变时 限，此外还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂，其特征在于所述的溶液为粒径小于IOOnm 的微乳液，该微乳液至少含有一种亲水亲油平衡值HLB值大于10的聚氧乙烯类的亲水表面 活性剂，表面活性剂的量是该微乳液不含水的重量的20-60% ；至少含有一种成分的油相， 油相的含量是该微乳液总重量的4-15% ；至少含有一种作为助表面活性剂的多元醇类，表 面活性剂和助表面活性剂的重量比是0. 3-3。还涉及含有所述自乳化微乳内容物的以形成 适合阴道用的软胶囊制剂。
2.如权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征在于所述融变时限，低于 15分钟。
3.如权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征在于其PH值为3.8-4. 5。
4.本发明涉及的产品包含主药氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂 等，以形成适合阴道用的自乳化微乳。用于治疗和预防女性阴道感染性白带增多。
5.权利要求1的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于该表面活性剂选自聚氧乙 烯一聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、磷 脂、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物、单酸甘油酯/甘油二酯、脱水山 梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或其混合物。
6.权利要求1的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于表面活性剂的量是该微乳液 不含水的重量的20-60%。
7.权利要求4的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于作为助表面活性剂为对氯喹 那多、普罗雌烯有较好的溶解度，并有助于微乳液的形成和稳定的甘油、丙二乙氧基二乙二 醇或聚乙烯醇的多羟基的醇类中的一种或其混合物。
8.权利要求4的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于所选用的油相选自脂肪酸和 一价链烷醇的酯、丙二醇一或二脂肪酸酯、脂肪酸甘油三酯、单酸甘油酯/甘油二酯、天然 植物或动物油、碳水化合物、生育酚中的一种或其混合物。
9.权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳组合物，其中所述氯喹那多普罗雌烯助表 面活性剂表面活性剂油的重量比在1 0.05 0.5-10 0.5-12 0.04-2的范围内。
10.权利要求1所述的阴道用的自乳化微乳组合物，其特征在于所述的溶液中可接受 其他药用添加剂，如稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，稳定剂的实例包括无机或有机酸(盐)，优 选磷酸和甘氨酸。
11.权利要求1所述阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征是所述防腐剂是下列的一种 或几种对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁香油、丙二醇、山梨酸、山梨酸甲酯、对羟 基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸 丁酯I丐，对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯甲醇、苯甲酸。
12.权利要求1所述阴道用的自乳化微乳软胶囊，其特征是所述遮光剂是二氧化钛。
13.—种权利要求1-12任一项所述的阴道用的自乳化微乳组合物的制备方法，在 10-80°C条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均勻，加入氯 喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。
14.权利要求1的自乳化微乳组合物。其被制成阴道用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及一种氯喹那多普罗雌烯自乳化微乳软胶囊及其制备方法，是一种无局部刺激作用，具有良好融变时限的阴道用软胶囊，该系统是由氯喹那多、普罗雌烯、油相、表面活性剂、助表面活性剂形成的均一透明溶液，所述溶液为粒径小于100nm的微乳。在10-80℃条件温度下，将表面活性剂、助表面活性剂和油相加热熔解，充分搅拌均匀，加入氯喹那多、普罗雌烯，室温搅拌使药物溶解，得一透明溶液，灌装成软胶囊剂。通过本发明可得一种稳定的氯喹那多-普罗雌烯自微乳，其氯喹那多、普罗雌烯经微粉化，可提高主药的生物利用度，且起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/565GK102038688SQ20091018786
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者孙念, 李妍妍, 王东凯, 王卓, 韩晓 申请人:沈阳沃森药物研究所, 沈阳红旗制药有限公司
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