盐酸洛非西定滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸洛非西定滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸洛非西定滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸洛非西定为咪唑啉类衍生物，与可乐定的结构和作用相似，选择性激动中枢α2受体，降低外周交感神经活性，抑制去甲肾上腺素释放，松驰血管平滑肌，产生血压下降作用。
阿片类药物能抑制中枢去甲肾上腺素能神经原的活性，当戒除阿片药品或毒品时，因突然除去对该神经原的抑制而使其活动亢进，产生阿片类戒断综合征。盐酸洛非西定能对抗这种作用，所以使用盐酸洛非西定可使海洛因戒断综合征的强度降低，持续时间减少。
用14C盐酸洛非西定在人的研究证明，洛非西定口服后吸收完全，Tmax约为2-5小时，Cmax相当于2.6～4.0ng/ml的游离盐基。达到峰浓度后血药浓度呈双相性下降。吸收相t1/2α为1.3～3.7小时，消除相t1/2β为9-18.3小时。吸收后的药物，原形由尿中排出的平均为12％(5～20％)，12小时内可排出48％，48小时内能排出80％，由粪便排出约4％。大部分被肝脏代谢，其主要代谢产物为2.6-二氯酚，并以葡萄糖醛酸的形式排出。约有80％～90％的药物与血浆蛋白结合。目前上市销售的仅有盐酸洛非西定片，作为α2受体激动剂临床上用于减轻或解除阿片类药物的戒断综合征。
盐酸洛非西定在水中易溶，但其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸洛非西定治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸洛非西定滴丸剂，从而克服盐酸洛非西定片的以上缺陷，使盐酸洛非西定的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸洛非西定滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸洛非西定细粉加入至50～200重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸洛非西定的化学名称为2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉盐酸盐，分子式为C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量为295.60，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以水150ml为溶剂，转速为每分钟100转，在每一容器内投入2片(丸)样品，依法操作；经10、20、30、40分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸洛非西定对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.6μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值为3.2)-乙腈(4∶1)为流动相，检测波长为210nm，理论板数按盐酸洛非西定峰计算，应不低于1000。
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。
二、市售盐酸洛非西定片检测结果1.崩解时间38分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 46.3 89.2 95.7 99.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟) 102030 40溶出度(％) 59.6 99.3 100.1 99.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 69.4 98.5 97.6 98.3五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 65.4 99.6 98.7 98.9六、实例4样品检测结果1.溶散时间4分钟
2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 71.4 96.7 99.2 99.0七、实例5样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 58.3 94.5 98.6 99.2八、实例6样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 53.1 96.4 98.9 99.0具体实施方式
一、实例1处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 20g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇4000 20g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 10g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸洛非西定0.2g单硬脂酸甘油酯 20g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 15g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸洛非西定0.2g单硬脂酸甘油酯 20g泊洛沙姆1g制成1000粒制法取盐酸洛非西定和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸洛非西定滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸洛非西定细粉加入至50～200重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸洛非西定的化学名称为2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉盐酸盐，分子式为C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量为295.60，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸洛非西定滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K9/20GK1568979SQ20041004443
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸洛非西定滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸洛非西定为咪唑啉类衍生物，与可乐定的结构和作用相似，选择性激动中枢α2受体，降低外周交感神经活性，抑制去甲肾上腺素释放，松驰血管平滑肌，产生血压下降作用。
阿片类药物能抑制中枢去甲肾上腺素能神经原的活性，当戒除阿片药品或毒品时，因突然除去对该神经原的抑制而使其活动亢进，产生阿片类戒断综合征。盐酸洛非西定能对抗这种作用，所以使用盐酸洛非西定可使海洛因戒断综合征的强度降低，持续时间减少。
用14C盐酸洛非西定在人的研究证明，洛非西定口服后吸收完全，Tmax约为2-5小时，Cmax相当于2.6～4.0ng/ml的游离盐基。达到峰浓度后血药浓度呈双相性下降。吸收相t1/2α为1.3～3.7小时，消除相t1/2β为9-18.3小时。吸收后的药物，原形由尿中排出的平均为12％(5～20％)，12小时内可排出48％，48小时内能排出80％，由粪便排出约4％。大部分被肝脏代谢，其主要代谢产物为2.6-二氯酚，并以葡萄糖醛酸的形式排出。约有80％～90％的药物与血浆蛋白结合。目前上市销售的仅有盐酸洛非西定片，作为α2受体激动剂临床上用于减轻或解除阿片类药物的戒断综合征。
盐酸洛非西定在水中易溶，但其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸洛非西定治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸洛非西定滴丸剂，从而克服盐酸洛非西定片的以上缺陷，使盐酸洛非西定的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸洛非西定滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸洛非西定细粉加入至50～200重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸洛非西定的化学名称为2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉盐酸盐，分子式为C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量为295.60，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以水150ml为溶剂，转速为每分钟100转，在每一容器内投入2片(丸)样品，依法操作；经10、20、30、40分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸洛非西定对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.6μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值为3.2)-乙腈(4∶1)为流动相，检测波长为210nm，理论板数按盐酸洛非西定峰计算，应不低于1000。
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。
二、市售盐酸洛非西定片检测结果1.崩解时间38分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 46.3 89.2 95.7 99.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟) 102030 40溶出度(％) 59.6 99.3 100.1 99.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 69.4 98.5 97.6 98.3五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 65.4 99.6 98.7 98.9六、实例4样品检测结果1.溶散时间4分钟
2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 71.4 96.7 99.2 99.0七、实例5样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 58.3 94.5 98.6 99.2八、实例6样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟) 10203040溶出度(％) 53.1 96.4 98.9 99.0具体实施方式
一、实例1处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 20g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇4000 20g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 10g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸洛非西定0.2g单硬脂酸甘油酯 20g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸洛非西定 0.2g聚乙二醇6000 15g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛非西定细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸洛非西定0.2g单硬脂酸甘油酯 20g泊洛沙姆1g制成1000粒制法取盐酸洛非西定和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸洛非西定滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸洛非西定细粉加入至50～200重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸洛非西定的化学名称为2-[1-(2，6-二氯苯氧基)-乙基]-2-咪唑啉盐酸盐，分子式为C11H12Cl2N2O·Hcl，分子量为295.60，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸洛非西定滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K9/20GK1568979SQ20041004443
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
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