四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用的制作方法
专利名称：四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β -咔啉]及其合成方法，本发明还涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)-四氢-咔啉] 作为抗血栓剂潜在的临床应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术：
血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。在四氢咔啉-3-S-羧酸类抗血栓药物设计中，本发明人认识到四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉是一种优秀的抗血栓药效团。本发明人曾经披露，在四氢-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本发明人还披露，氨基酸修饰的四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(Jiawang Liu, Xueyun Jiang, Ming Zhao, Xiaoyi Zhang, MeiqingZheng, Li Peng and Shiqi Peng, A class of 3S—2 -aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylicacids Their facile synthesis, inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thromboticpotency)。发明人认识到，在四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β -咔啉的1位引入N-乙基氨基酸有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]；本发明的目的之二是提供一种合成上述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]的方法；本发明的目的之三是将上述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(Ν_乙基氨基酸)_四氢- β -咔啉]应用于制备成抗血栓药物；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1_(N-乙基氨基酸)-四氢- β -咔啉]，其结构式为通式I或通式II所示
权利要求
1.四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β -咔啉]，其结构式为通式 I或通式II所示
2.一种合成权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(N-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]的方法，包括(1)、将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3_四甲氧基丙烷缩合制备得到3S-l-(2’，2’- 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(2)、将(2’，2’- 二甲氧乙基)-四氢- β -咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1_(2’，2’ -二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-咔啉；(3)、将步骤(2)所得到的一对非对映异构的1_(2’，2’- 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢- β _ 咔啉分别与 L-Ala-OMe、L-Asp (OMe)-OMe、L-Phe-OMe, L-Trp-OMe, L-Lys-OMe、L-Ser-OMe > Gly-OMe 或 L-Leu-OMe 反应；(4)、将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的L-色氨酸甲酯按照以下方法制备得到在氯化亚砜和甲醇存在下将L-色氨酸转化为L-色氨酸甲酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合制备得到3S_1_(2’，2’- 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中在氯化亚砜和二异丙胺存在下将(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1_(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中在丙酮中在对甲苯磺酸和三乙胺存在下，将一对非对映异构的1_(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢- β -咔啉分别与 L-Ala-OMe、L-Asp (OMe)-OMe、L-Phe-OMe, L-Trp-OMe, L-Lys-OMe, L-Ser-OMe、Gly-OMe 或 L-Leu-OMe 反应；
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(4)中在2NNaOH水溶液中将步骤 (3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
8.权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(N-乙基氨基酸)_四氢-β -咔啉]在制备抗血栓药物中的用途。
9.一种抗血栓的药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求1所述的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[ ι-(N-乙基氨基酸)-四氢- β -咔啉]和药学上可接受的载体或辅料组成。
全文摘要
本发明公开了四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用。本发明四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的结构式为通式I或通式II所示，其中，R选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、色氨酸残基、赖氨酸残基、丝氨酸残基、甘氨酸残基或亮氨酸残基。本发明采用体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物作为抗血栓剂的应用，试验结果表明，本发明化合物具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓药物应用。
文档编号A61K31/4985GK102260259SQ20101018427
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者任宏雪, 彭师奇, 赵明 申请人:首都医科大学
技术领域：
本发明涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β -咔啉]及其合成方法，本发明还涉及四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)-四氢-咔啉] 作为抗血栓剂潜在的临床应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术：
血管栓塞性疾病是危害人们生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。在四氢咔啉-3-S-羧酸类抗血栓药物设计中，本发明人认识到四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉是一种优秀的抗血栓药效团。本发明人曾经披露，在四氢-咔啉-3-羧酸的1位和/或3位引入氨基酸可以改善四氢-β-咔啉-3-羧酸的生物利用度。本发明人还披露，氨基酸修饰的四氢-β-咔啉-3-羧酸的抗血栓活性与它们的伸展构象有关(Jiawang Liu, Xueyun Jiang, Ming Zhao, Xiaoyi Zhang, MeiqingZheng, Li Peng and Shiqi Peng, A class of 3S—2 -aminoacyltetrahydro-β -carboline-3-carboxylicacids Their facile synthesis, inhibition for platelet activation and high in vivo anti-thromboticpotency)。发明人认识到，在四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β -咔啉的1位引入N-乙基氨基酸有利于形成伸展构象，可以提高生物活性。
发明内容
本发明的目的之一是提供具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]；本发明的目的之二是提供一种合成上述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(Ν-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]的方法；本发明的目的之三是将上述四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(Ν_乙基氨基酸)_四氢- β -咔啉]应用于制备成抗血栓药物；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗血栓活性的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1_(N-乙基氨基酸)-四氢- β -咔啉]，其结构式为通式I或通式II所示
权利要求
1.四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β -咔啉]，其结构式为通式 I或通式II所示
2.一种合成权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(N-乙基氨基酸)_四氢-β-咔啉]的方法，包括(1)、将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3_四甲氧基丙烷缩合制备得到3S-l-(2’，2’- 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；(2)、将(2’，2’- 二甲氧乙基)-四氢- β -咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1_(2’，2’ -二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-咔啉；(3)、将步骤(2)所得到的一对非对映异构的1_(2’，2’- 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢- β _ 咔啉分别与 L-Ala-OMe、L-Asp (OMe)-OMe、L-Phe-OMe, L-Trp-OMe, L-Lys-OMe、L-Ser-OMe > Gly-OMe 或 L-Leu-OMe 反应；(4)、将步骤(3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的L-色氨酸甲酯按照以下方法制备得到在氯化亚砜和甲醇存在下将L-色氨酸转化为L-色氨酸甲酯。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中在浓盐酸存在下将L-色氨酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合制备得到3S_1_(2’，2’- 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)中在氯化亚砜和二异丙胺存在下将(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯与Fmoc-L-Pro反应得到一对非对映异构的1_(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢-β-咔啉。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中在丙酮中在对甲苯磺酸和三乙胺存在下，将一对非对映异构的1_(2’，2’ - 二甲氧乙基)-四氢吡咯并吡嗪二酮并四氢- β -咔啉分别与 L-Ala-OMe、L-Asp (OMe)-OMe、L-Phe-OMe, L-Trp-OMe, L-Lys-OMe, L-Ser-OMe、Gly-OMe 或 L-Leu-OMe 反应；
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(4)中在2NNaOH水溶液中将步骤 (3)中所得到的反应产物分别水解，即得。
8.权利要求1所述四氢吡咯并吡嗪二酮并_[1-(N-乙基氨基酸)_四氢-β -咔啉]在制备抗血栓药物中的用途。
9.一种抗血栓的药物组合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求1所述的四氢吡咯并吡嗪二酮并-[ ι-(N-乙基氨基酸)-四氢- β -咔啉]和药学上可接受的载体或辅料组成。
全文摘要
本发明公开了四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]及其合成方法和应用。本发明四氢吡咯并吡嗪二酮并-[1-(N-乙基氨基酸)-四氢-β-咔啉]的结构式为通式I或通式II所示，其中，R选自丙氨酸残基、天冬氨酸残基、苯丙氨酸残基、色氨酸残基、赖氨酸残基、丝氨酸残基、甘氨酸残基或亮氨酸残基。本发明采用体内抗血栓活性实验(颈总动脉-静脉体外循环旁路丝线模型)评价了本发明化合物作为抗血栓剂的应用，试验结果表明，本发明化合物具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓药物应用。
文档编号A61K31/4985GK102260259SQ20101018427
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者任宏雪, 彭师奇, 赵明 申请人:首都医科大学
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