盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸洛哌丁胺化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用。对肠道平滑肌的作用与阿片类似。可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动。还可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用，直接抑制蠕动反射，可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。
盐酸洛哌丁胺与肠壁的高亲和力和明显的首过代谢，使其几乎不进入全身血液循环，口服吸收约40％，几乎全部进入肝脏代谢，原形药的血药浓度很低。Tmax为4-6小时，t1/2约为7-15小时，蛋白结合率为97％，大部分经胆汁由肠道排泄，尿中排泄约占5％～10％。目前上市销售的仅有盐酸洛哌丁胺胶囊，临床用于各种原因引起的非感染性急、慢性腹泻的对症治疗，以及用于回肠造瘘术患者减少排便体积和次数，增加粪便稠度，也可用于肛门直肠手术后的病人，抑制排便失禁。
盐酸洛哌丁胺几乎无臭，味苦，在水中微溶，其胶囊崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸洛哌丁胺治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸洛哌丁胺滴丸剂，从而克服盐酸洛哌丁胺胶囊的以上缺陷，使盐酸洛哌丁胺的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸洛哌丁胺滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与胶囊相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸洛哌丁胺细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸洛哌丁胺的化学名称为N，N-二甲基-α，α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶丁酰胺盐酸盐，分子式为C29H33ClN2O2·Hcl，分子量为513.51，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)以0.004mol/L盐酸溶液150ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取盐酸洛哌丁胺对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加0.004mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L硫酸四丁氢铵溶液-乙腈-甲醇(63∶26∶11)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按盐酸洛哌丁胺峰计应不低于3000。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，以峰面积计算溶出量。
二、市售盐酸洛哌丁胺胶囊检测结果1.崩解时间61分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)17.829.553.471.3三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)49.687.998.499.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)54.684.597.899.0五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)46.587.596.399.7六、实例4样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率
时间(分钟)10203040溶出度(％)50.3 92.1 98.9 100.6七、实例5样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)43.5 79.6 93.4 99.2八、实例6样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)41.3 84.6 96.7 97.具体实施方式
一、实例1处方盐酸洛哌丁胺2g聚乙二醇600018g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸洛哌丁胺 2g聚乙二醇4000 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸洛哌丁胺2g聚乙二醇600012g聚乙二醇40006g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸洛哌丁胺 2g单硬脂酸甘油酯18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸洛哌丁胺 2g聚乙二醇6000 12g泊洛沙姆 6g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸洛哌丁胺 2g单硬脂酸甘油酯16g泊洛沙姆 2g制成 1000粒制法取盐酸洛哌丁胺和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸洛哌丁胺细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺的化学名称为N，N-二甲基-α，α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶丁酰胺盐酸盐，分子式为C29H33ClN2O2·Hcl，分子量为513.51，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸洛哌丁胺滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P1/12GK1568989SQ20041004444
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸洛哌丁胺化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用。对肠道平滑肌的作用与阿片类似。可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动。还可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用，直接抑制蠕动反射，可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。
盐酸洛哌丁胺与肠壁的高亲和力和明显的首过代谢，使其几乎不进入全身血液循环，口服吸收约40％，几乎全部进入肝脏代谢，原形药的血药浓度很低。Tmax为4-6小时，t1/2约为7-15小时，蛋白结合率为97％，大部分经胆汁由肠道排泄，尿中排泄约占5％～10％。目前上市销售的仅有盐酸洛哌丁胺胶囊，临床用于各种原因引起的非感染性急、慢性腹泻的对症治疗，以及用于回肠造瘘术患者减少排便体积和次数，增加粪便稠度，也可用于肛门直肠手术后的病人，抑制排便失禁。
盐酸洛哌丁胺几乎无臭，味苦，在水中微溶，其胶囊崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸洛哌丁胺治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸洛哌丁胺滴丸剂，从而克服盐酸洛哌丁胺胶囊的以上缺陷，使盐酸洛哌丁胺的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸洛哌丁胺滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与胶囊相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸洛哌丁胺细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸洛哌丁胺的化学名称为N，N-二甲基-α，α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶丁酰胺盐酸盐，分子式为C29H33ClN2O2·Hcl，分子量为513.51，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)以0.004mol/L盐酸溶液150ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取盐酸洛哌丁胺对照品适量，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加0.004mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L硫酸四丁氢铵溶液-乙腈-甲醇(63∶26∶11)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按盐酸洛哌丁胺峰计应不低于3000。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，以峰面积计算溶出量。
二、市售盐酸洛哌丁胺胶囊检测结果1.崩解时间61分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)17.829.553.471.3三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)49.687.998.499.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)54.684.597.899.0五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)46.587.596.399.7六、实例4样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率
时间(分钟)10203040溶出度(％)50.3 92.1 98.9 100.6七、实例5样品检测结果1.溶散时间8分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)43.5 79.6 93.4 99.2八、实例6样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率时间(分钟)10203040溶出度(％)41.3 84.6 96.7 97.具体实施方式
一、实例1处方盐酸洛哌丁胺2g聚乙二醇600018g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸洛哌丁胺 2g聚乙二醇4000 18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸洛哌丁胺2g聚乙二醇600012g聚乙二醇40006g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸洛哌丁胺 2g单硬脂酸甘油酯18g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸洛哌丁胺 2g聚乙二醇6000 12g泊洛沙姆 6g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸洛哌丁胺细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸洛哌丁胺 2g单硬脂酸甘油酯16g泊洛沙姆 2g制成 1000粒制法取盐酸洛哌丁胺和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸洛哌丁胺滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸洛哌丁胺细粉加入至5～20重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺的化学名称为N，N-二甲基-α，α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶丁酰胺盐酸盐，分子式为C29H33ClN2O2·Hcl，分子量为513.51，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸洛哌丁胺滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P1/12GK1568989SQ20041004444
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
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