含有阿德福韦酯的滴丸剂及其制备方法
专利名称：含有阿德福韦酯的滴丸剂及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种治疗乙肝病毒的阿德福韦酯滴丸，用于乙型肝炎的治疗。
背景技术：
慢性乙型肝炎是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，是常见病和多发病。据统计，我国乙肝病毒携带者在1亿人以上，发病者在1500万以上。长期以来，慢性乙肝一直缺乏有效的治疗药物，少数较新的慢性乙肝药均有较大的缺点，如无环鸟苷疗效仅30-40％，α-干扰素副反应严重且价格昂贵。疗效较好的新药拉米夫定易产生耐药性，停药后大多数病人出现病毒血症。因此，研制疗效高，毒副作用低的抗慢性乙肝新药是当务之急。
阿德福韦酯是最新的抗慢性乙肝药，是聚合酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清阳转中的乙肝e抗原。在体外试验中，对拉米呋啶及泛昔洛韦耐药的一系列HBV有对抗活性。本品虽也有毒副反应，但发生率少、反应较轻。与拉米夫定相比，本品的最突出优点是不易产生耐药性，在三期48周空白对照的临床研究和二期开放标签长达136周的临床研究中未发现耐药性产生。因此，阿德福韦酯是目前最好的抗慢性乙肝新药。
阿德福韦酯由Gilead Science和Bristol-Myers Squibb Co.两家公司研制开发，为广谱抗病毒药，对许多病毒均有对抗活性，包括HIV(爱滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨细胞病毒)，HSV-I、II(I、II型疱疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，FLV(血友白血病病毒)。但主要用于乙型肝炎。被认为疗效较好、临床用量较小、安全性好而被美国FDA抗病毒委员会一致通过。
专利CN1251592A保护的是结晶型阿德福韦酯组合物，尽管其具有稳定性好的优点，但是溶散时间长，使得人体吸收缓慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有阿德福韦酯滴丸剂及其制备方法，在这种剂中阿德福韦酯以固体分散体的状态存在，其溶出快，生物利用度高，质量稳定，使用方便有效。
本发明的技术方案是一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基质为40℃以下室温条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
本发明的积极效果是为了提高阿德福韦酯的水溶性，我们将阿德福韦酯和滴丸的基质熔融状态混匀，再使其冷却形成滴丸状的固体分散体，提高药物的溶解度和生物利用度。当阿德福韦酯和基质的重量比例为1∶16以上时，经X—衍射试验，阿德福韦酯的晶型消失，固体分散体形成。
本发明提供了一种阿德福韦酯滴丸制剂及其制备工艺，其中阿德福韦酯以固体分散体的状态存在，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，剂量灵活，适合老人、儿童和吞咽困难者服用，依从性好的特点。还具有生产设备和生产条件简单，生产成本低的特点。
阿德福韦酯现有的剂为片剂和胶囊剂，现有技术和本发明所提供的滴丸剂和其相比，本发明的生物利用度更高。我们用家兔作为试验动物，对阿德福韦酯片剂、胶囊剂和滴丸剂的生物利用度进行了对比试验，结果表明家兔口服后血药浓度—时间曲线下本滴丸是片剂的9～12倍，是胶囊剂的7～10倍。可见阿德福韦酯滴丸的生物利用度较其他制剂为高。
根据阿德福韦酯易水解而导致制剂不稳定的特点，我们选择的滴丸剂，使得药物在制剂过程中完全不和水接触，又对形成固体分散体的滴丸进行了包衣，基本避免了药物和水的接触，使得此种制剂形态中阿德福韦酯的稳定性好。我们对获得的阿德福韦酯滴丸进行了稳定性试验。
1、40℃加速试验取阿德福韦酯滴丸3批，置40℃恒温箱内贮存6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样按稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，考察结果见表1。
表1阿德福韦酯滴丸40℃加速试验考察结果考察项目时间(月)批号有关物质(％)崩解时限含量(％)030616 2.11符合规定 99.51030617 2.22符合规定 100.0030618 1.85符合规定 101.2030616 2.21符合规定 99.02030617 2.16符合规定 99.5030618 2.00符合规定 96.5030616 2.25符合规定 102.53030617 2.28符合规定 98.6030618 2.64符合规定 97.1030616 2.47符合规定 100.76030617 2.88符合规定 101.8030618 2.87符合规定 103.6结果表明阿德福韦酯滴丸在40℃条件下贮存6个月后，各项指标均无明显变化，说明阿德福韦酯滴丸产品质量稳定。
2、长期试验试制的阿德福韦酯滴丸3批，在室温条件下贮存9个月，分别于第3个月、6个月、9个月取样，按稳定性考察项目进行检测，并与0个月比较，考察结果见表2。
表2阿德福韦酯滴丸长期试验考察结果考察项目时间(月) 批号有关物质(％)崩解时限含量(％)030616 0.78符合规定 103.40 030617 0.91符合规定 103.2030618 0.99符合规定 102.1030616 0.83符合规定 103.43 030617 0.81符合规定 99.4030618 0.95符合规定 98.0030616 1.16符合规定 103.66 030617 1.17符合规定 102.8030618 1.29符合规定 102.9030616 1.20符合规定 98.49 030617 1.38符合规定 101.0030618 1.34符合规定 102.0以上结果表明阿德福韦酯滴丸在25℃条件下贮存9个月后，各项指标均无明显变化，说明阿德福韦酯滴丸产品质量稳定。
具体实施例方式一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基质为40℃以下室温条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，根据药学书的定义，基质要求熔点低，其熔点在摄氏100度以下，在摄氏10-30度的室温条件下有适宜的硬度，不软化不粘结，具有在口服后有所需要的溶解性能，制备时不能溶解于所使用的冷却液，能与药物在熔化时形成溶液，熔化受热状态下质量稳定，有较好的化学惰性，不与药物起作用，也不妨碍药物的治疗作用，对人体无害，能冷凝成滴丸。例如是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
所述的包衣为糖衣或所述的包衣为薄膜衣，薄膜衣的定义为聚合型材料，无毒性，操作方便，有适宜的溶解度曲线，即使有粉末状添加剂的颜色存在时，也有形成硬且具弹性衣膜的能力，衣膜对热、光、水分及所包药物稳定，且无不适气味，衣膜不透气、透水，在消化道某些特定的pH条件下能溶解或分解，衣膜有适当的强度，在较长的贮存期间不起变化。
所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或其混合物。
所述的阿德福韦酯与基质的重量配比为1∶16～40。
所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-10毫克，所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-2.5毫克。
一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
加热时，先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入阿德福韦酯，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸。
实施例1阿德福韦酯 10g聚乙二醇6000 160g羟丙甲纤维素 适量实施例2阿德福韦酯 10g单硬脂酸 200g聚乙烯醇酞酸酯 适量实施例3阿德福韦酯 10g聚乙二醇6000 200g
聚乙二醇4000 50g羟乙基纤维素 适量实施例4阿德福韦酯 10g单硬脂酸甘油酯 60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物 适量以上的适量指能把滴丸芯包裹住即可。
权利要求
1.一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯。
2.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的滴丸芯的外面有包衣。
3.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的基质为40℃以下条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的包衣为糖衣。
5.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的包衣为薄膜衣。
6.根据权利要求5所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或其混合物。
7.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的阿德福韦酯与基质的重量配比为1∶16～40。
8.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-10毫克。
9.根据权利要求8所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-2.5毫克。
10.一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液是二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
11.根据权利要求10所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，其特征在于先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入阿德福韦酯，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸。
全文摘要
本发明涉及阿德福韦酯滴丸口服药物制剂及其制备工艺。药剂中含有阿德福韦酯和基质，并有薄膜包衣。制备时先将基质和药物加热至熔融状态，再采用滴制法在冷却液中冷凝成丸，除冷却液，干燥，制成滴丸，包衣即得。与阿德福韦酯已有剂型相比，本发明的优点是生物利用度高，给药剂量灵活。
文档编号A61P1/00GK1579406SQ20041004480
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者米靖宇, 曹喜华, 阎政, 刘志祥, 杨南林, 王金陵, 汪志超 申请人:江苏吴中中药研发有限公司
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种治疗乙肝病毒的阿德福韦酯滴丸，用于乙型肝炎的治疗。
背景技术：
慢性乙型肝炎是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，是常见病和多发病。据统计，我国乙肝病毒携带者在1亿人以上，发病者在1500万以上。长期以来，慢性乙肝一直缺乏有效的治疗药物，少数较新的慢性乙肝药均有较大的缺点，如无环鸟苷疗效仅30-40％，α-干扰素副反应严重且价格昂贵。疗效较好的新药拉米夫定易产生耐药性，停药后大多数病人出现病毒血症。因此，研制疗效高，毒副作用低的抗慢性乙肝新药是当务之急。
阿德福韦酯是最新的抗慢性乙肝药，是聚合酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，有很高的抗慢性乙肝病毒(HBV)DNA的活性，并可降低血液及血清阳转中的乙肝e抗原。在体外试验中，对拉米呋啶及泛昔洛韦耐药的一系列HBV有对抗活性。本品虽也有毒副反应，但发生率少、反应较轻。与拉米夫定相比，本品的最突出优点是不易产生耐药性，在三期48周空白对照的临床研究和二期开放标签长达136周的临床研究中未发现耐药性产生。因此，阿德福韦酯是目前最好的抗慢性乙肝新药。
阿德福韦酯由Gilead Science和Bristol-Myers Squibb Co.两家公司研制开发，为广谱抗病毒药，对许多病毒均有对抗活性，包括HIV(爱滋病毒)，HBV(乙肝病毒)，HCMV(人巨细胞病毒)，HSV-I、II(I、II型疱疹病毒)、MSV(莫洛尼氏鼠肉瘤病毒)，FLV(血友白血病病毒)。但主要用于乙型肝炎。被认为疗效较好、临床用量较小、安全性好而被美国FDA抗病毒委员会一致通过。
专利CN1251592A保护的是结晶型阿德福韦酯组合物，尽管其具有稳定性好的优点，但是溶散时间长，使得人体吸收缓慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有阿德福韦酯滴丸剂及其制备方法，在这种剂中阿德福韦酯以固体分散体的状态存在，其溶出快，生物利用度高，质量稳定，使用方便有效。
本发明的技术方案是一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基质为40℃以下室温条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
本发明的积极效果是为了提高阿德福韦酯的水溶性，我们将阿德福韦酯和滴丸的基质熔融状态混匀，再使其冷却形成滴丸状的固体分散体，提高药物的溶解度和生物利用度。当阿德福韦酯和基质的重量比例为1∶16以上时，经X—衍射试验，阿德福韦酯的晶型消失，固体分散体形成。
本发明提供了一种阿德福韦酯滴丸制剂及其制备工艺，其中阿德福韦酯以固体分散体的状态存在，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，剂量灵活，适合老人、儿童和吞咽困难者服用，依从性好的特点。还具有生产设备和生产条件简单，生产成本低的特点。
阿德福韦酯现有的剂为片剂和胶囊剂，现有技术和本发明所提供的滴丸剂和其相比，本发明的生物利用度更高。我们用家兔作为试验动物，对阿德福韦酯片剂、胶囊剂和滴丸剂的生物利用度进行了对比试验，结果表明家兔口服后血药浓度—时间曲线下本滴丸是片剂的9～12倍，是胶囊剂的7～10倍。可见阿德福韦酯滴丸的生物利用度较其他制剂为高。
根据阿德福韦酯易水解而导致制剂不稳定的特点，我们选择的滴丸剂，使得药物在制剂过程中完全不和水接触，又对形成固体分散体的滴丸进行了包衣，基本避免了药物和水的接触，使得此种制剂形态中阿德福韦酯的稳定性好。我们对获得的阿德福韦酯滴丸进行了稳定性试验。
1、40℃加速试验取阿德福韦酯滴丸3批，置40℃恒温箱内贮存6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样按稳定性考察项目进行检测，将结果与0个月比较，考察结果见表1。
表1阿德福韦酯滴丸40℃加速试验考察结果考察项目时间(月)批号有关物质(％)崩解时限含量(％)030616 2.11符合规定 99.51030617 2.22符合规定 100.0030618 1.85符合规定 101.2030616 2.21符合规定 99.02030617 2.16符合规定 99.5030618 2.00符合规定 96.5030616 2.25符合规定 102.53030617 2.28符合规定 98.6030618 2.64符合规定 97.1030616 2.47符合规定 100.76030617 2.88符合规定 101.8030618 2.87符合规定 103.6结果表明阿德福韦酯滴丸在40℃条件下贮存6个月后，各项指标均无明显变化，说明阿德福韦酯滴丸产品质量稳定。
2、长期试验试制的阿德福韦酯滴丸3批，在室温条件下贮存9个月，分别于第3个月、6个月、9个月取样，按稳定性考察项目进行检测，并与0个月比较，考察结果见表2。
表2阿德福韦酯滴丸长期试验考察结果考察项目时间(月) 批号有关物质(％)崩解时限含量(％)030616 0.78符合规定 103.40 030617 0.91符合规定 103.2030618 0.99符合规定 102.1030616 0.83符合规定 103.43 030617 0.81符合规定 99.4030618 0.95符合规定 98.0030616 1.16符合规定 103.66 030617 1.17符合规定 102.8030618 1.29符合规定 102.9030616 1.20符合规定 98.49 030617 1.38符合规定 101.0030618 1.34符合规定 102.0以上结果表明阿德福韦酯滴丸在25℃条件下贮存9个月后，各项指标均无明显变化，说明阿德福韦酯滴丸产品质量稳定。
具体实施例方式一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基质为40℃以下室温条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，根据药学书的定义，基质要求熔点低，其熔点在摄氏100度以下，在摄氏10-30度的室温条件下有适宜的硬度，不软化不粘结，具有在口服后有所需要的溶解性能，制备时不能溶解于所使用的冷却液，能与药物在熔化时形成溶液，熔化受热状态下质量稳定，有较好的化学惰性，不与药物起作用，也不妨碍药物的治疗作用，对人体无害，能冷凝成滴丸。例如是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
所述的包衣为糖衣或所述的包衣为薄膜衣，薄膜衣的定义为聚合型材料，无毒性，操作方便，有适宜的溶解度曲线，即使有粉末状添加剂的颜色存在时，也有形成硬且具弹性衣膜的能力，衣膜对热、光、水分及所包药物稳定，且无不适气味，衣膜不透气、透水，在消化道某些特定的pH条件下能溶解或分解，衣膜有适当的强度，在较长的贮存期间不起变化。
所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或其混合物。
所述的阿德福韦酯与基质的重量配比为1∶16～40。
所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-10毫克，所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-2.5毫克。
一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
加热时，先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入阿德福韦酯，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸。
实施例1阿德福韦酯 10g聚乙二醇6000 160g羟丙甲纤维素 适量实施例2阿德福韦酯 10g单硬脂酸 200g聚乙烯醇酞酸酯 适量实施例3阿德福韦酯 10g聚乙二醇6000 200g
聚乙二醇4000 50g羟乙基纤维素 适量实施例4阿德福韦酯 10g单硬脂酸甘油酯 60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物 适量以上的适量指能把滴丸芯包裹住即可。
权利要求
1.一种含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于它包括阿德福韦酯、基质所构成的滴丸芯。
2.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的滴丸芯的外面有包衣。
3.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的基质为40℃以下条件下为固定态的、可形成滴丸的药用基质，是固态聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、单硬脂酸、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、吐温中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的包衣为糖衣。
5.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的包衣为薄膜衣。
6.根据权利要求5所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的薄膜衣是纤维素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纤维素酯、欧巴代之一或其混合物。
7.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的阿德福韦酯与基质的重量配比为1∶16～40。
8.根据权利要求1所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-10毫克。
9.根据权利要求8所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含阿德福韦酯为0.1-2.5毫克。
10.一种含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤把阿德福韦酯、基质加热至熔融状态，滴入冷却液中冷凝成丸，除去冷却液，干燥滴丸芯；所述的冷却液是二甲基硅油、液体石蜡、植物油之一或其混合物。
11.根据权利要求10所述的含有阿德福韦酯的滴丸剂的制备方法，其特征在于先取基质加热至熔融状态，再向熔融状态下的基质中加入阿德福韦酯，搅拌均匀，保温条件下滴入冷却液中冷凝成丸。
全文摘要
本发明涉及阿德福韦酯滴丸口服药物制剂及其制备工艺。药剂中含有阿德福韦酯和基质，并有薄膜包衣。制备时先将基质和药物加热至熔融状态，再采用滴制法在冷却液中冷凝成丸，除冷却液，干燥，制成滴丸，包衣即得。与阿德福韦酯已有剂型相比，本发明的优点是生物利用度高，给药剂量灵活。
文档编号A61P1/00GK1579406SQ20041004480
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者米靖宇, 曹喜华, 阎政, 刘志祥, 杨南林, 王金陵, 汪志超 申请人:江苏吴中中药研发有限公司
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