一种含有壳聚糖和胶原缓释滴眼剂及其制备方法
专利名称：一种含有壳聚糖和胶原缓释滴眼剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及一种含有壳聚糖和胶原的盐酸氧氟沙星缓释滴眼 液及其制备方法。
背景技术：
普通滴眼剂在滴眼后易被泪液稀释，并很快从泪道排出，因而其生物利用度低，作 用时间短暂，需反复频繁给药。为了延长滴眼液的药物作用时间，减少用药次数，降低毒性， 提高疗效，国内外已开始缓释型眼用制剂的研究。眼用缓释制剂，滴入眼内后可在眼球表 面形成一层较薄的膜，不会像普通滴眼剂那样大部分流失，从而使药物在眼部维持相对长 的治疗时间，疗效加强；缓释制剂具有一定的粘度，流动性小、透明性好、不影响视线，能有 效克服眼内不易滞留药物、滴药次数多的缺点，又无眼膏剂的油腻感，这样既保证了治疗效 果，又方便了患者。常见的市售的盐酸左氧氟沙星滴眼液主要有北京利祥医药(集团)股份有限公司 生产的朗悦，当中没有添加增稠剂和缓释材料，疗程每日3-5次，每次1-2滴。山东正大福 瑞达制药有限公司生产的海伦，主要添加透明质酸钠作为一种黏性赋形剂，延缓作用时间， 疗程为每日3-5次，每次1-2滴。现有文献报道的主要是增加黏性赋形剂如卡波姆和透明 质酸钠，也只是单方面的延缓药物作用时间。有文献报道壳聚糖和氧氟沙星配制凝胶滴眼液，但都只是初步的配方研究，尚未 成型。为了增强盐酸左氧氟沙星滴眼液在眼部的抗感染作用，促进眼部创伤的愈合，克服其 易流失、需频繁给药的缺陷，本发明首次以壳聚糖和胶原蛋白作为增稠剂及增效剂与盐酸 左氧氟沙星配合制备出一种盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提出一种生物利用度高、促进 眼部创伤愈合的含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星滴眼剂。本发明的另一目的在于提供制备含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星缓释 滴眼剂的方法。本发明提出了一种含有壳聚糖和胶原 缓释滴眼剂，包括下述各组分盐酸左氧氟 沙星0. 1-0. 5g，壳聚糖0. 6-3. 0g，胶原蛋白0. 13-0. 7g，抑菌剂3_17mg，加入pH调节剂调pH 值至6. 0-7. 0,加入渗透压调节剂调渗透压至270-280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀释至 100ml。优选地，该滴眼剂的各组分为盐酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，壳聚糖1. 8-3. Og,胶原 蛋白0. 4-0. 7g，抑菌剂10-17mg，加入pH调节剂调pH值至6. 2-6. 5，加入渗透压调节剂调渗 透压至280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。本发明所述缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于a)取壳聚糖0. 6-3. Og加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅勻得溶液A，取胶原蛋白0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅拌至充分溶解得溶液B，将溶液A缓缓加入 至溶液B中搅勻，加入盐酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，搅勻，向混合液中加入抑菌剂3-17mg， 加入pH调节剂调混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入渗透压调节剂调混合液的渗透压为 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀释至100ml，充分混勻；b)将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，对过滤液进行高温灭 菌，无菌分装，即得盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。所述高温灭菌的时间为20-40分钟。所述抑菌剂选自尼泊尔金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种。所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种。所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。所述醋酸水溶液的重量百分比浓度为0. 2-0. 5%，以浓度为0. 4%为佳。本发明滴眼剂的主要成分盐酸左氧氟沙星(购于南阳普康集团衡清制药有限责 任公司，批号20070302)主要用于治疗结膜炎和角膜炎；壳聚糖(购于山东奥康生物有限公 司，批号20070214)在本发明的滴眼剂中作为增效剂和增稠剂，是甲壳类动物中提取的天 然多糖甲壳索的脱乙酰产物，壳聚糖及其衍生物分子中含有多种亲水性官能团，具有良好 的亲水性和生物黏附性；胶原蛋白(购于北京益尔康生物工程开发中心，批号20070123 )在本发明的滴眼剂中作为增效剂和增黏剂。下面通过制备工艺、药代动力学试验、药效学试验、安全性评价进一步说明本发明 含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂的缓释药效作用。一材料与方法1仪器和试药日本岛津LC-10A高效液相色谱仪(LC-IOAtvp高压输液泵、SPD-IOMavp紫外检 测器、SCL-lOAvp色谱工作站)；电子分析天平(METTLERAE240)；左氧氟沙星对照品(中 国药品生物制品检定所，批号130455-200604)、盐酸左氧氟沙星缓释滴眼液(自制，批号 080310、080311、080312)、壳聚糖、胶原、尼泊尔金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸、冰乙酸、醋 酸钠、醋酸钾、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水均为药用规格；乙腈和纯化水均为色谱纯。样品组采用本发明处方和制备方法制成的盐酸左氧氟沙星自制滴眼液(批号 20080601)；对照组0. 3%盐酸左氧氟沙星滴眼液(北京利祥制药集团，商品名朗悦，批号 080501)，0. 3%盐酸左氧氟沙星滴眼液(山东博士伦福瑞达制药有限公司，商品名海伦， 批号080901011)左氧氟沙星对照品，甲硝唑对照品(中国药品生物制品检验所)家兔25只(雄性，体重5. 0 士 0. 2kg，北京维通利华动物中心)二实验部分1盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂的制备和工艺路线1. 1通过正交试验法确定了壳聚糖和胶原的浓度和投料量根据预实验情况，确定缓释材料的相关考察因素为壳聚糖浓度(A)、胶原蛋白种 类(B)、胶原蛋白浓度(C)，每个因素安排了 3个水平进行优选，试验因素与水平安排见下 表1，制剂评分分别以样品颜色、澄明度、涂展性为指标综合考虑，各项指标满意者为10分， 其他介质与0 10之间。结果-A2 > A1 > A3,B2 > B1 > B3,C3 > C2 > C1,因素主次关系为A —B —C，最优方案为A2B2C3，即壳聚糖的浓度为1.8%、胶原蛋白种类为1型胶原蛋白(M 约2000，蛋白95% )、胶原蛋白浓度0. 4%。表1因素水平设计表
权利要求
一种含有壳聚糖和胶原缓释滴眼剂，其特征在于该滴眼剂包括下述各组分盐酸左氧氟沙星0.1 0.5g，壳聚糖0.6 3.0g，胶原蛋白0.13 0.7g，抑菌剂3 17mg，加入pH调节剂调pH值至6.0 7.0，加入渗透压调节剂调渗透压至270 280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。
2.如权利要求1所述的缓释滴眼剂，其特征在于该滴眼剂包括下述各组分盐酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，壳聚糖1.8-3. 0g，胶原蛋白0. 4-0. 7g，抑菌剂10_17mg，加 入PH调节剂调pH值至6. 2-6. 5，加入渗透压调节剂调渗透压至280m0smOl/kg，再用醋酸水 溶液稀释至100ml。
3.如权利要求1或2所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述抑菌剂选自尼泊尔金复合 酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种；所述PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种； 所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。
4.如权利要求1或2所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比 浓度为0. 2-0. 5%。
5.一种如权利要求1所述的缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于a)取壳聚糖0.6-3.Og加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅勻得溶液A，取胶原蛋白 0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅拌至充分溶解得溶液B，将溶液A缓缓加入至 溶液B中搅勻，加入盐酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，搅勻，向混合液中加入抑菌剂3-17mg， 加入pH调节剂调混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入渗透压调节剂调混合液的渗透压为 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀释至100ml，充分混勻；b)将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，对过滤液进行高温灭菌，无 菌分装，即得盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。
6.如权利要求5所述的缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于所述抑菌剂选自尼泊尔 金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种；所述PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中 的一种；所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。
7.如权利要求5所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比浓度 为 0. 2-0. 5%。
8.如权利要求5所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述高温灭菌的时间为20-40分钟。
全文摘要
本发明属于制药领域，特别涉及一种含有壳聚糖和胶原的盐酸氧氟沙星缓释滴眼液及其制备方法。本发明的滴眼剂的各组分为盐酸左氧氟沙星0.1-0.5g，壳聚糖0.6-3.0g，胶原蛋白0.13-0.7g，抑菌剂3-17mg，加入pH调节剂调pH值至6.0-7.0，加入渗透压调节剂调渗透压至270-280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。本发明以壳聚糖和胶原蛋白为增稠剂及增效剂，制备了盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂，该制剂处方合格，制备工艺简便，具有疗效佳、生物利用度高，延长疗效、毒副作用小等效果，且对眼睛无刺激无致敏性，是临床及日常应用之首选。
文档编号A61K31/5383GK101987084SQ20091016252
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月31日 优先权日2009年7月31日
发明者张娜, 王文彤, 陶遵威 申请人:天津市医药科学研究所
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及一种含有壳聚糖和胶原的盐酸氧氟沙星缓释滴眼 液及其制备方法。
背景技术：
普通滴眼剂在滴眼后易被泪液稀释，并很快从泪道排出，因而其生物利用度低，作 用时间短暂，需反复频繁给药。为了延长滴眼液的药物作用时间，减少用药次数，降低毒性， 提高疗效，国内外已开始缓释型眼用制剂的研究。眼用缓释制剂，滴入眼内后可在眼球表 面形成一层较薄的膜，不会像普通滴眼剂那样大部分流失，从而使药物在眼部维持相对长 的治疗时间，疗效加强；缓释制剂具有一定的粘度，流动性小、透明性好、不影响视线，能有 效克服眼内不易滞留药物、滴药次数多的缺点，又无眼膏剂的油腻感，这样既保证了治疗效 果，又方便了患者。常见的市售的盐酸左氧氟沙星滴眼液主要有北京利祥医药(集团)股份有限公司 生产的朗悦，当中没有添加增稠剂和缓释材料，疗程每日3-5次，每次1-2滴。山东正大福 瑞达制药有限公司生产的海伦，主要添加透明质酸钠作为一种黏性赋形剂，延缓作用时间， 疗程为每日3-5次，每次1-2滴。现有文献报道的主要是增加黏性赋形剂如卡波姆和透明 质酸钠，也只是单方面的延缓药物作用时间。有文献报道壳聚糖和氧氟沙星配制凝胶滴眼液，但都只是初步的配方研究，尚未 成型。为了增强盐酸左氧氟沙星滴眼液在眼部的抗感染作用，促进眼部创伤的愈合，克服其 易流失、需频繁给药的缺陷，本发明首次以壳聚糖和胶原蛋白作为增稠剂及增效剂与盐酸 左氧氟沙星配合制备出一种盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提出一种生物利用度高、促进 眼部创伤愈合的含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星滴眼剂。本发明的另一目的在于提供制备含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星缓释 滴眼剂的方法。本发明提出了一种含有壳聚糖和胶原 缓释滴眼剂，包括下述各组分盐酸左氧氟 沙星0. 1-0. 5g，壳聚糖0. 6-3. 0g，胶原蛋白0. 13-0. 7g，抑菌剂3_17mg，加入pH调节剂调pH 值至6. 0-7. 0,加入渗透压调节剂调渗透压至270-280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀释至 100ml。优选地，该滴眼剂的各组分为盐酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，壳聚糖1. 8-3. Og,胶原 蛋白0. 4-0. 7g，抑菌剂10-17mg，加入pH调节剂调pH值至6. 2-6. 5，加入渗透压调节剂调渗 透压至280m0smOl/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。本发明所述缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于a)取壳聚糖0. 6-3. Og加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅勻得溶液A，取胶原蛋白0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅拌至充分溶解得溶液B，将溶液A缓缓加入 至溶液B中搅勻，加入盐酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，搅勻，向混合液中加入抑菌剂3-17mg， 加入pH调节剂调混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入渗透压调节剂调混合液的渗透压为 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀释至100ml，充分混勻；b)将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，对过滤液进行高温灭 菌，无菌分装，即得盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。所述高温灭菌的时间为20-40分钟。所述抑菌剂选自尼泊尔金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种。所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种。所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。所述醋酸水溶液的重量百分比浓度为0. 2-0. 5%，以浓度为0. 4%为佳。本发明滴眼剂的主要成分盐酸左氧氟沙星(购于南阳普康集团衡清制药有限责 任公司，批号20070302)主要用于治疗结膜炎和角膜炎；壳聚糖(购于山东奥康生物有限公 司，批号20070214)在本发明的滴眼剂中作为增效剂和增稠剂，是甲壳类动物中提取的天 然多糖甲壳索的脱乙酰产物，壳聚糖及其衍生物分子中含有多种亲水性官能团，具有良好 的亲水性和生物黏附性；胶原蛋白(购于北京益尔康生物工程开发中心，批号20070123 )在本发明的滴眼剂中作为增效剂和增黏剂。下面通过制备工艺、药代动力学试验、药效学试验、安全性评价进一步说明本发明 含有壳聚糖和胶原蛋白的盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂的缓释药效作用。一材料与方法1仪器和试药日本岛津LC-10A高效液相色谱仪(LC-IOAtvp高压输液泵、SPD-IOMavp紫外检 测器、SCL-lOAvp色谱工作站)；电子分析天平(METTLERAE240)；左氧氟沙星对照品(中 国药品生物制品检定所，批号130455-200604)、盐酸左氧氟沙星缓释滴眼液(自制，批号 080310、080311、080312)、壳聚糖、胶原、尼泊尔金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸、冰乙酸、醋 酸钠、醋酸钾、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水均为药用规格；乙腈和纯化水均为色谱纯。样品组采用本发明处方和制备方法制成的盐酸左氧氟沙星自制滴眼液(批号 20080601)；对照组0. 3%盐酸左氧氟沙星滴眼液(北京利祥制药集团，商品名朗悦，批号 080501)，0. 3%盐酸左氧氟沙星滴眼液(山东博士伦福瑞达制药有限公司，商品名海伦， 批号080901011)左氧氟沙星对照品，甲硝唑对照品(中国药品生物制品检验所)家兔25只(雄性，体重5. 0 士 0. 2kg，北京维通利华动物中心)二实验部分1盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂的制备和工艺路线1. 1通过正交试验法确定了壳聚糖和胶原的浓度和投料量根据预实验情况，确定缓释材料的相关考察因素为壳聚糖浓度(A)、胶原蛋白种 类(B)、胶原蛋白浓度(C)，每个因素安排了 3个水平进行优选，试验因素与水平安排见下 表1，制剂评分分别以样品颜色、澄明度、涂展性为指标综合考虑，各项指标满意者为10分， 其他介质与0 10之间。结果-A2 > A1 > A3,B2 > B1 > B3,C3 > C2 > C1,因素主次关系为A —B —C，最优方案为A2B2C3，即壳聚糖的浓度为1.8%、胶原蛋白种类为1型胶原蛋白(M 约2000，蛋白95% )、胶原蛋白浓度0. 4%。表1因素水平设计表
权利要求
一种含有壳聚糖和胶原缓释滴眼剂，其特征在于该滴眼剂包括下述各组分盐酸左氧氟沙星0.1 0.5g，壳聚糖0.6 3.0g，胶原蛋白0.13 0.7g，抑菌剂3 17mg，加入pH调节剂调pH值至6.0 7.0，加入渗透压调节剂调渗透压至270 280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。
2.如权利要求1所述的缓释滴眼剂，其特征在于该滴眼剂包括下述各组分盐酸左氧氟沙星0. 3-0. 5g，壳聚糖1.8-3. 0g，胶原蛋白0. 4-0. 7g，抑菌剂10_17mg，加 入PH调节剂调pH值至6. 2-6. 5，加入渗透压调节剂调渗透压至280m0smOl/kg，再用醋酸水 溶液稀释至100ml。
3.如权利要求1或2所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述抑菌剂选自尼泊尔金复合 酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种；所述PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种； 所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。
4.如权利要求1或2所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比 浓度为0. 2-0. 5%。
5.一种如权利要求1所述的缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于a)取壳聚糖0.6-3.Og加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅勻得溶液A，取胶原蛋白 0. 13-0. 7g加入醋酸水溶液中充分溶胀，搅拌至充分溶解得溶液B，将溶液A缓缓加入至 溶液B中搅勻，加入盐酸左氧氟沙星0. 1-0. 5g，搅勻，向混合液中加入抑菌剂3-17mg， 加入pH调节剂调混合液的pH值至6. 0-7. 0，再加入渗透压调节剂调混合液的渗透压为 270-280m0smOl/kg，最后加醋酸水溶液稀释至100ml，充分混勻；b)将混合液经0.2μ微孔滤膜不锈钢滤器加压除菌过滤，对过滤液进行高温灭菌，无 菌分装，即得盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂。
6.如权利要求5所述的缓释滴眼剂的制备方法，其特征在于所述抑菌剂选自尼泊尔 金复合酯钠、苯扎溴铵、山梨酸中的一种；所述PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中 的一种；所述渗透压调节剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵中的一种。
7.如权利要求5所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述醋酸水溶液的重量百分比浓度 为 0. 2-0. 5%。
8.如权利要求5所述的缓释滴眼剂，其特征在于所述高温灭菌的时间为20-40分钟。
全文摘要
本发明属于制药领域，特别涉及一种含有壳聚糖和胶原的盐酸氧氟沙星缓释滴眼液及其制备方法。本发明的滴眼剂的各组分为盐酸左氧氟沙星0.1-0.5g，壳聚糖0.6-3.0g，胶原蛋白0.13-0.7g，抑菌剂3-17mg，加入pH调节剂调pH值至6.0-7.0，加入渗透压调节剂调渗透压至270-280mOsmol/kg，再用醋酸水溶液稀释至100ml。本发明以壳聚糖和胶原蛋白为增稠剂及增效剂，制备了盐酸左氧氟沙星缓释滴眼剂，该制剂处方合格，制备工艺简便，具有疗效佳、生物利用度高，延长疗效、毒副作用小等效果，且对眼睛无刺激无致敏性，是临床及日常应用之首选。
文档编号A61K31/5383GK101987084SQ20091016252
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月31日 优先权日2009年7月31日
发明者张娜, 王文彤, 陶遵威 申请人:天津市医药科学研究所
最新回复(0)