双环醇缬氨酸酯及其制备方法和其药物组合物与用途的制作方法

专利名称：双环醇缬氨酸酯及其制备方法和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学和有机化学，特别是本发明涉及双环醇缬氨酸酯化合物及其制备方法，以及在临床上的应用。
背景技术：
双环醇(Bicyclol)，化学名称为4，4，_ 二甲氧基-5，6，5，，6，_双(亚甲二氧基)-2-羟甲基_2’ -甲氧羰基联苯，为联苯双酯结构类似药物。具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，作用机制是通过清除自由基保护肝细胞膜，使肝细胞DNA免受损伤及减少细胞凋亡的发生，从而起到保肝的作用，表现为对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，双环醇除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用。双环醇片(百赛诺)是中国科学医学科学院药物研究所研制的国家一类抗慢性病毒性肝炎化学新药，已在14个国家和我国台湾地区获得专利保护，临床适用于治疗慢性乙型和慢性丙型肝炎。尽管双环醇对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有较好的改善症状和降低血清氨基转移酶的效果，但其难溶于水，生物利用度比较低。发明内容本发明正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种水溶解性增强的双环醇缬氨酸酯化合物及其制备方法，提高双环醇的生物利用度。一种双环醇缬氨酸酯化合物及其盐，其特征是化学结构式如(I)所示
权利要求
1. 一种新抗肝炎活性如(I)所示的化合物
2.根据权利要求1化合物的制备方法是双环醇在偶联剂、催化剂作用下与氨基保护的L-缬氨酸进行缩合反应，然后脱除氨基保护得双环醇缬氨酸酯(I)。
3.根据权利要求2所述的偶联剂选自1，3_二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的催化剂选自4-二甲氨基吡唆、四氢吡咯基吡啶、2，6_二氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述化合物，包括它以盐形式存在的(I)化合物。
6.根据权利要求5所述的盐包括(I)化合物盐酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲基苯磺酸盐、甘草酸盐、葡萄糖醛酸盐、齐墩果酸盐。
7.—种药物组合物，含有有效剂量的(I)化合物及其盐，以及药效学上可接受的载体。
8.根据权利要求1所述化合物及其盐，在制备抗肝炎药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药学和有机化学，公开了可用于医药的新化合物双环醇缬氨酸酯化合物及其制备方法，该方法包括双环醇和氨基保护的L-缬氨酸在偶联剂、催化剂中的缩合以及脱保护制备双环醇缬氨酸酯化合物的反应过程，按本发明方法制备的双环醇缬氨酸酯化合物可用于肝炎病的临床治疗。
文档编号A61P31/14GK102180861SQ20101018442
公开日2011年9月14日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者周利娟, 胡汉昆, 陈亚军, 颜锵 申请人:武汉大学, 武汉药谷生物工程有限公司