中药材土千年健在制药中的新应用的制作方法
专利名称：中药材土千年健在制药中的新应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药领域。本发明涉及一种中药材的新用途。
背景技术：
尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症系尿酸排泄减少或/和体内尿酸 生成过多所引起的一组疾病。肾功能不全、肾血流量、肾小球滤过率降低和肾小管排泄功能 障碍等均可导致尿酸排泄减少；而磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP)和黄嘌呤氧化酶活性升 高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和葡萄糖-6-磷酸酶活性降低等可引起尿 酸合成增加[陈颖，李长贵，苗志敏。原发性高尿酸血症发病机制的研究进展。国际遗传学 杂志，2006，四(1) :59-61，65]，其中，黄嘌呤氧化酶是嘌呤合成代谢中最重要的限速酶，目 前临床上应用的减少(抑制)尿酸生成的药物只有黄嘌呤氧化酶抑制剂。血浆中尿酸浓度， 男性大于4201111101/1(71^/(11)、女性大于3571111101/1(61^/(11)时，即为高尿酸血症。高尿 酸血症能损伤内皮细胞，促进血小板聚集，诱发血栓形成、动脉粥样硬化等心血管疾病。血 尿酸浓度过高，易析出结晶沉积，特别是在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织(如 运动后的肌肉、关节腔等)，尿酸盐结晶易侵犯部位是关节的滑囊膜和关节软骨、肾脏和皮 下软组织，从而引起痛风、尿酸性肾病、尿路结石或Lesch-Nyhan综合症等[毛玉山综述，洪 中立，周丽诺审校。无症状高尿酸血症的研究进展。现代实用医学。2005，17(3) =188-189, 148]。目前，黄嘌呤氧化酶抑制剂是预防或治疗高尿酸血症和痛风、尿酸性肾病等疾病的重 要药物之一，但已批准上场的药物只有别嘌醇和非布索坦(febuxostat，商品名Uloric)。同时，在缺血-再灌注过程中，缺血时，一方面由于ATP减少，膜泵功能障碍，黄嘌 呤脱氢酶大量转变为黄嘌呤氧化酶；另一方面ATP不能用来释放能量，并依次降解为ADP、 AMP和次黄嘌呤，故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺 血组织，黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而生成尿酸的反应中，都以分子 氧为电子接受体，产生大量的氧自由基，从而造成再灌注损伤。黄嘌呤氧化酶抑制剂对于 这种再灌注损伤有着潜在的预防和治疗作用，并已经有临床研究证实这种预防和治疗作用 [Berry CE, HareJM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease :molecular mechanisms andpathophysiological implications[J]. J Physiol，2004，555 :589_606o 朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学， 2006，11(10) :1081-1086]。平滑肌细胞(SMC)是动脉粥样硬化(AS)斑块中的主要细胞，它的增殖在AS形成 过程中具有十分重要的意义。XOD能明显促进动脉粥样硬化斑块中平滑肌细胞的增殖；氧 自由基也可以促进血管SMC增殖进而诱发AS [黎莉，陈科力，方继德.中草药来源的黄嘌呤 氧化酶抑制剂的研究进展.中药材，2006，四(1 :1386-1389]。另有研究表明，在病变血 管中，内皮结合的黄嘌呤氧化还原酶活性升高两倍以上，与内皮介导的血管舒张呈负相关， 粥样斑块中检测到黄嘌呤氧化还原酶，斑块中尿酸浓度升高5 6倍，说明粥样硬化中血管 XOR活性上调[朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学，2006，11(10) :1081-1086]。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶的 活性，减少活性氧的生成，抑制氧化应激，降低血尿酸水平，改善血管内皮舒张功能，从而具 有预防或治疗动脉粥样硬化的作用。黄嘌呤氧化酶抑制剂还可通过调节血脂等作用，减轻 高脂血症所致的主动脉粥样硬化。中药材土千年健为云南地方习用药材，原植物为乌鸦果Vaccinium fragile Franch.，在植物学文献中，《云南植物志》将乌鸦果归于越桔科，《中国植物志》将乌鸦果归 于杜鹃花科，包括乌鸦果(原变种)var. fragile和大叶乌鸦果(变种)var. mekongense。 《中药大辞典》(第二版，南京中医药大学编著，上海科学技术出版社，上海，2006，第131页) 记载，土千年健味酸，性温。具有祛风寒湿，活血舒筋，消肿止痛的功能。主治风寒湿痹，手 足顽麻，半身不遂，跌打损伤，牙痛，痄腮。目前，尚没有关于土千年健药理作用、化学成分等 方面的研究报道。目前，无论是化学药物还是中成药，都还没有安全性、有效性都令人满意的预防或 治疗上述疾病的药物。化学药物黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是治疗高尿酸血症和痛风的 一线药物，但它存在有比较多且比较严重的毒副作用，如重型皮疹(可致死)，较强的肝肾 毒性，急性肝坏死及急性间质性肾炎，骨髓毒性及神经毒性反应等。别嘌醇在心力衰竭、缺 血-再灌注损伤等疾病的预防或治疗中也取得了一些结果，但尚不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明所述的土千年健为植物乌鸦果Vaccinium fragile Franch.的干燥根。可 以是土千年健的原生药粉；也可以是提取物或提取物的纯化物，具体地说，所述的土千年健 提取物是完全提取物或水提取物或有机溶剂的提取物；更进一步的，所述的土千年健有机 溶剂提取物是醇提取物；所述的土千年健提取物的纯化物是土千年健提取物经萃取或柱层 析去除杂质后的纯化物。所述的土千年健的原生药粉，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，粉碎成60 200目的细粉；或粉碎成微粉至超微粉 OOO 1200目，直径彡75 μ m)。优选的是粉碎成过100目筛的细粉，或粉碎成过600目筛 的超微粉。所述的土千年健的完全提取物，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1 2次，再加 水提取1 2次，合并提取液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的水提取物，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加水提取1 3次，合并提取 液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的有机溶剂提取物，可以按以下方法制备
取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1 3次，提取 液浓缩、干燥，制成浸膏粉。上述有机溶剂可以是一定浓度的乙醇、甲醇、正丁醇等大生产上 和药物上可接受的有机溶剂，优选的是乙醇。所述的土千年健提取物的纯化物，可以按以下方法制备取上述土千年健的完全提取物或水提取物或有机溶剂提取物加水制成水溶液，或 直接取它们的提取液浓缩并除去有机溶剂后的水溶液，通过大孔树脂柱，分别用水与适宜 浓度的乙醇洗脱，洗脱液浓缩、干燥，得纯化物。上述大孔树脂可以是广谱型或专用型大孔 树脂，如DlOl树脂等。以上所述的提取，可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法 进行提取，如浸渍提取、渗漉提取、回流提取、微波辅助提取、超声提取、超临界提取等；提取 液浓缩，可以采用常压浓缩、也可以采用减压浓缩等；浓缩液干燥，可以采用热风干燥、真空 减压干燥、微波(真空)干燥、喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或 预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是 与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。按照上述适宜的方法，制成细粉、 微粉或超微粉以及各种提取物。以上所得的土千年健或含土千年健的中药复方的细粉、微 粉或超微粉、各种提取物，直接制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等临床上可接受的剂型；或 加入药学上可接受的适宜的载体或辅助性成分(辅料)，制成丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊 剂、片剂、糖浆剂、注射剂等临床上可接受的剂型。药效学试验1、土千年健体外抑制黄嘌呤氧化酶活性试验黄嘌呤氧化酶活性测定参考文献(李忠琴，许小平，王武。反相高效液相色谱法测 ^ Arthrobacter sp.黄嘌呤氧化酶活性。分析试验室，2007，洸(8) :41-44.和尤忠义，王 凤君。高效液相色谱测定人体液和组织中的尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤。色谱，1989，7 (2) 95-96)的方法进行，具体步骤是0.66μπιΟ1的黄嘌呤底物溶液，加入不同量的供试品溶液 (或阳性对照别嘌醇溶液，或缓冲液_阴性对照)，加入0. 05U黄嘌呤氧化酶溶液，反应液总 体积lml，37°C反应20min。照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲 醇-20mmol/L K2HPO4缓冲液(H3PO4调pH至7. 5) (1 99)为流动相；检测波长290nm,测定
生成的尿酸的量，按下式计算样品对黄嘌呤氧化酶活性的抑制率。
权利要求
1.土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。
2.土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
3.土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。
4.土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及中药领域。本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。
文档编号A61K125/00GK102106896SQ200910163218
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者杨增明, 马志伟 申请人:昆明贝叶傣医药研究所
技术领域：
本发明涉及中药领域。本发明涉及一种中药材的新用途。
背景技术：
尿酸是人体中嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症系尿酸排泄减少或/和体内尿酸 生成过多所引起的一组疾病。肾功能不全、肾血流量、肾小球滤过率降低和肾小管排泄功能 障碍等均可导致尿酸排泄减少；而磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPP)和黄嘌呤氧化酶活性升 高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和葡萄糖-6-磷酸酶活性降低等可引起尿 酸合成增加[陈颖，李长贵，苗志敏。原发性高尿酸血症发病机制的研究进展。国际遗传学 杂志，2006，四(1) :59-61，65]，其中，黄嘌呤氧化酶是嘌呤合成代谢中最重要的限速酶，目 前临床上应用的减少(抑制)尿酸生成的药物只有黄嘌呤氧化酶抑制剂。血浆中尿酸浓度， 男性大于4201111101/1(71^/(11)、女性大于3571111101/1(61^/(11)时，即为高尿酸血症。高尿 酸血症能损伤内皮细胞，促进血小板聚集，诱发血栓形成、动脉粥样硬化等心血管疾病。血 尿酸浓度过高，易析出结晶沉积，特别是在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织(如 运动后的肌肉、关节腔等)，尿酸盐结晶易侵犯部位是关节的滑囊膜和关节软骨、肾脏和皮 下软组织，从而引起痛风、尿酸性肾病、尿路结石或Lesch-Nyhan综合症等[毛玉山综述，洪 中立，周丽诺审校。无症状高尿酸血症的研究进展。现代实用医学。2005，17(3) =188-189, 148]。目前，黄嘌呤氧化酶抑制剂是预防或治疗高尿酸血症和痛风、尿酸性肾病等疾病的重 要药物之一，但已批准上场的药物只有别嘌醇和非布索坦(febuxostat，商品名Uloric)。同时，在缺血-再灌注过程中，缺血时，一方面由于ATP减少，膜泵功能障碍，黄嘌 呤脱氢酶大量转变为黄嘌呤氧化酶；另一方面ATP不能用来释放能量，并依次降解为ADP、 AMP和次黄嘌呤，故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺 血组织，黄嘌呤氧化酶在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而生成尿酸的反应中，都以分子 氧为电子接受体，产生大量的氧自由基，从而造成再灌注损伤。黄嘌呤氧化酶抑制剂对于 这种再灌注损伤有着潜在的预防和治疗作用，并已经有临床研究证实这种预防和治疗作用 [Berry CE, HareJM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease :molecular mechanisms andpathophysiological implications[J]. J Physiol，2004，555 :589_606o 朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学， 2006，11(10) :1081-1086]。平滑肌细胞(SMC)是动脉粥样硬化(AS)斑块中的主要细胞，它的增殖在AS形成 过程中具有十分重要的意义。XOD能明显促进动脉粥样硬化斑块中平滑肌细胞的增殖；氧 自由基也可以促进血管SMC增殖进而诱发AS [黎莉，陈科力，方继德.中草药来源的黄嘌呤 氧化酶抑制剂的研究进展.中药材，2006，四(1 :1386-1389]。另有研究表明，在病变血 管中，内皮结合的黄嘌呤氧化还原酶活性升高两倍以上，与内皮介导的血管舒张呈负相关， 粥样斑块中检测到黄嘌呤氧化还原酶，斑块中尿酸浓度升高5 6倍，说明粥样硬化中血管 XOR活性上调[朱深银，周远大，杜冠华。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂研究进展。中国临床药理学与治疗学，2006，11(10) :1081-1086]。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶的 活性，减少活性氧的生成，抑制氧化应激，降低血尿酸水平，改善血管内皮舒张功能，从而具 有预防或治疗动脉粥样硬化的作用。黄嘌呤氧化酶抑制剂还可通过调节血脂等作用，减轻 高脂血症所致的主动脉粥样硬化。中药材土千年健为云南地方习用药材，原植物为乌鸦果Vaccinium fragile Franch.，在植物学文献中，《云南植物志》将乌鸦果归于越桔科，《中国植物志》将乌鸦果归 于杜鹃花科，包括乌鸦果(原变种)var. fragile和大叶乌鸦果(变种)var. mekongense。 《中药大辞典》(第二版，南京中医药大学编著，上海科学技术出版社，上海，2006，第131页) 记载，土千年健味酸，性温。具有祛风寒湿，活血舒筋，消肿止痛的功能。主治风寒湿痹，手 足顽麻，半身不遂，跌打损伤，牙痛，痄腮。目前，尚没有关于土千年健药理作用、化学成分等 方面的研究报道。目前，无论是化学药物还是中成药，都还没有安全性、有效性都令人满意的预防或 治疗上述疾病的药物。化学药物黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇是治疗高尿酸血症和痛风的 一线药物，但它存在有比较多且比较严重的毒副作用，如重型皮疹(可致死)，较强的肝肾 毒性，急性肝坏死及急性间质性肾炎，骨髓毒性及神经毒性反应等。别嘌醇在心力衰竭、缺 血-再灌注损伤等疾病的预防或治疗中也取得了一些结果，但尚不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明所述的土千年健为植物乌鸦果Vaccinium fragile Franch.的干燥根。可 以是土千年健的原生药粉；也可以是提取物或提取物的纯化物，具体地说，所述的土千年健 提取物是完全提取物或水提取物或有机溶剂的提取物；更进一步的，所述的土千年健有机 溶剂提取物是醇提取物；所述的土千年健提取物的纯化物是土千年健提取物经萃取或柱层 析去除杂质后的纯化物。所述的土千年健的原生药粉，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，粉碎成60 200目的细粉；或粉碎成微粉至超微粉 OOO 1200目，直径彡75 μ m)。优选的是粉碎成过100目筛的细粉，或粉碎成过600目筛 的超微粉。所述的土千年健的完全提取物，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1 2次，再加 水提取1 2次，合并提取液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的水提取物，可以按以下方法制备取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加水提取1 3次，合并提取 液，浓缩、干燥，制成浸膏粉。所述的土千年健的有机溶剂提取物，可以按以下方法制备
取土千年健原药材，除去杂质，破碎成颗粒至粗粉，加有机溶剂提取1 3次，提取 液浓缩、干燥，制成浸膏粉。上述有机溶剂可以是一定浓度的乙醇、甲醇、正丁醇等大生产上 和药物上可接受的有机溶剂，优选的是乙醇。所述的土千年健提取物的纯化物，可以按以下方法制备取上述土千年健的完全提取物或水提取物或有机溶剂提取物加水制成水溶液，或 直接取它们的提取液浓缩并除去有机溶剂后的水溶液，通过大孔树脂柱，分别用水与适宜 浓度的乙醇洗脱，洗脱液浓缩、干燥，得纯化物。上述大孔树脂可以是广谱型或专用型大孔 树脂，如DlOl树脂等。以上所述的提取，可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法 进行提取，如浸渍提取、渗漉提取、回流提取、微波辅助提取、超声提取、超临界提取等；提取 液浓缩，可以采用常压浓缩、也可以采用减压浓缩等；浓缩液干燥，可以采用热风干燥、真空 减压干燥、微波(真空)干燥、喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或 预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是 与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。按照上述适宜的方法，制成细粉、 微粉或超微粉以及各种提取物。以上所得的土千年健或含土千年健的中药复方的细粉、微 粉或超微粉、各种提取物，直接制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等临床上可接受的剂型；或 加入药学上可接受的适宜的载体或辅助性成分(辅料)，制成丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊 剂、片剂、糖浆剂、注射剂等临床上可接受的剂型。药效学试验1、土千年健体外抑制黄嘌呤氧化酶活性试验黄嘌呤氧化酶活性测定参考文献(李忠琴，许小平，王武。反相高效液相色谱法测 ^ Arthrobacter sp.黄嘌呤氧化酶活性。分析试验室，2007，洸(8) :41-44.和尤忠义，王 凤君。高效液相色谱测定人体液和组织中的尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤。色谱，1989，7 (2) 95-96)的方法进行，具体步骤是0.66μπιΟ1的黄嘌呤底物溶液，加入不同量的供试品溶液 (或阳性对照别嘌醇溶液，或缓冲液_阴性对照)，加入0. 05U黄嘌呤氧化酶溶液，反应液总 体积lml，37°C反应20min。照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲 醇-20mmol/L K2HPO4缓冲液(H3PO4调pH至7. 5) (1 99)为流动相；检测波长290nm,测定
生成的尿酸的量，按下式计算样品对黄嘌呤氧化酶活性的抑制率。
权利要求
1.土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。
2.土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
3.土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。
4.土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及中药领域。本发明的目的在于提供中药材土千年健在制药中的新应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防痛风药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明涉及土千年健在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明提供了土千年健在制药领域中新的用途。所述土千年健在用于制备治疗或预防痛风、高尿酸血症、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化药物时，可以是单独使用，也可以是与其他传统清热利湿、健脾补肾中药配伍组成复方制剂。
文档编号A61K125/00GK102106896SQ200910163218
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月23日 优先权日2009年12月23日
发明者杨增明, 马志伟 申请人:昆明贝叶傣医药研究所
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