以牡荆素-2"-o-鼠李糖苷为原料注射剂及制备方法
专利名称：以牡荆素-2"-o-鼠李糖苷为原料注射剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及牡荆素-2" -0-鼠李糖苷注射剂，特别是涉及以山楂叶活性单体成分 牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物成分治疗胸痹心痛的注射剂的制备方法。
背景技术：
据国家卫生部统计资料显示近年来，我国人群心血管病死亡人数已占总死亡人 数的三分之一以上，列为城市和农村人口十大死亡原因的首位。心血管疾病发病率、致残率 与死亡率正呈逐年上升趋势，鉴于心血管疾病的危害性，世界卫生组织已将其列为当前全 组织范围总体工作重点之一。以心血管疾病为代表的慢性病已成为严重威胁人类健康的重 要问题，并成为医疗费用过度增长的主要原因。因此治疗此类疾病新药亟待开发。山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的干燥叶，收载于中国药典。山楂叶甘酸，性温，入心肝脾胃，能化 瘀理气，通经活血，健脾消食，疏肝解郁，宽畅胸膈。现代研究认为其具有扩张心血管，发 送血氧供应，降低血脂水平，调节脂质代谢，降低外周血管阻力，改善微循环的作用。牡荆 素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)为山楂叶中主要活性成分，含量达2% 以上，且其水溶性强，药理活性强，无细胞毒，适合开发成新药。体外培养细胞研究结果表明牡荆素-2" -0-鼠李糖苷通过调节细胞膜钙离子门 控通道来影响膜电位及钙离子浓度稳定细胞膜；使LDH等酶产生和露出减少；调节心肌细 胞活性物质产量和活性等方面可以明显保护心肌细胞缺氧再给氧性损伤，保护缺血再灌注 损伤心肌细胞，并可在生理范围内降低心肌细胞搏动频率，另外该化合物可使内皮细胞血 管舒张因子NO产量明显增加，缩血管因子ET-1 mRNA表达及ET-1明显减少。另有研究发 现牡荆素鼠李糖苷对离体动脉环具有浓度依赖性舒张作用，该作用通过内皮依赖性和内皮 非依赖的方式产生，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，发现牡荆素鼠李糖苷具有 直接扩张动脉血管的新的药理作用，可用于心脑血管疾病治疗药物的制备。有资料表明，黄酮苷类成分经口服后，化学成分与肠道菌群发生相互作用而影响 药物吸收，生物利用度低。有研究发现，相同剂量给药，静脉注射是口服最大血药浓度时的 五倍。综合其水溶性强，药理活性强，稳定性好，无细胞毒的性质，将其开发成注射液剂型用 于治疗胸痹心痛，必将拥有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的，是提供以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是从山楂叶 中提取分离得到的单体化合物，用于治疗胸痹心痛的注射剂，包括牡荆素-2" -0-鼠李糖 苷注射液和冻干粉。本发明的另一目的，是提供以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法。以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的冻干粉的制备方法，是取注射用牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷与水的重量比为2 1000 20 1000，向牡荆素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入 注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 i! m微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无 菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。一种以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的冻干粉的制备方法，是取5°C 30°C注 射用水，液内通入洁净处理过的空气置换剂置换水中溶解的氧气。按牡荆素-2" -0-鼠李 糖苷与水重量比为2 1000 20 1000加入牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷，搅拌均勻，溶液继 续通入洁净处理过的空气置换剂，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml 冻干粉针专用玻璃小瓶中，预冻3 6个小时，再经冷冻干燥24 48小时，压盖，扎铝盖， 即得。所述的牡荆素-2 “ -0-鼠李糖苷注射液及冻干粉的混合溶液中牡荆 素-2〃 -0-鼠李糖苷浓度为2 20mg/ml。所述的氮气为高纯度无菌氮气或医用高纯度氮气，氮气经除菌装置除菌后使用， 其中除菌装置为0. 22 i! m除菌滤膜或除菌滤球。所述的空气置换剂为二氧化碳、氮气、氩气或其它用于制药工业的惰性气体。本发明无需加专用溶剂，直接用氯化钠或葡萄糖注射液即可使其完全溶解。应用 本发明所制备牡荆素-2" -0-鼠李糖苷注射剂可单独或联合应用于胸痹心痛的治疗，疗效 好，具有广阔的市场前景。
具体实施例方式实施例一以牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷15g 加注射用水至1000ml制备成，分装500支。上述注射液的制备工艺是取注射用牡荆素-2" -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2" -0-鼠李糖苷与水的 重量比为10 1000，向牡荆素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶 解，再加入注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤，再经过末端 过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。实施例二以牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制备成，分装100瓶。以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，是取温度20士 1°C注射 用水1000ml，液体内通入洁净的二氧化碳气体约15分钟，加入牡荆素-2" -0-鼠李糖苷， 搅拌均勻。溶液继续通入洁净的二氧化碳气体约5分钟，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤 后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中。预冻4个小时，再经冷冻干燥36小时， 压盖，扎铝盖即得。实施例三以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2" -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制备成，分装200瓶。
以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，是取温度20士 1°C注射 用水1000ml，液体内通入洁净的氮气约30分钟，加入牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷，搅拌均勻。 溶液继续通入洁净的氮气约10分钟，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中。预冻4个小时，再经冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖即得。实施例四三种注射剂稳定性考察0 18月药品纯度 三种注射剂稳定性考察0 18月药品PH值 实施例五三种注射剂加速稳定性考察0 6月药品纯度 三种注射剂加速稳定性考察0 6月药品PH值
权利要求
以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料的注射剂，其特征是从山楂叶中提取分离得到的单体化合物，用于治疗胸痹心痛的牡荆素-2″-O-鼠李糖苷的注射液和冻干粉，使用时溶液中牡荆素-2″-O-鼠李糖苷浓度为2-20mg/ml。
2.根据权利要求1所述的以牡荆素-2"-O-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，其 特征是取注射用牡荆素-2" -O-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与水的重 量比为2 1000 20 1000，向牡荆素-2〃 _0_鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用 水使其溶解，再加入注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，再 经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。
3.根据权利要求1所述的以牡荆素-2"-O-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，其 特征在于所述的一种冻干粉的制备方法，是取5°C 30°C注射用水，液内通入洁净处理过 的空气置换剂置换水中溶解的氧气，按牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与水重量比为2 1000 20 1000加入牡荆素-2〃 -O-鼠李糖苷，搅拌均勻，溶液继续通入洁净处理过的空气置换 齐U，经过0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中，预 冻3 6个小时，再经冷冻干燥24 48小时，压盖，扎铝盖，即得。
4.根据权利要求2所述的冻干粉的制备方法，其特征在于所述的空气置换剂为二氧化 碳、氮气、氩气或其它能用于制药工业的惰性气体。
全文摘要
以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料注射剂的制备方法，其特征是取注射用牡荆素-2″-O-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2″-O-鼠李糖苷与水的重量比为2∶1000～20∶1000，向牡荆素-2″-O-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入注射用水至全量，搅拌均匀，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。本发明一种以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料的注射剂能单独或联合应用了胸痹心痛的治疗，疗效好。
文档编号A61K31/7048GK101849956SQ20101018445
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者康廷国, 张文洁, 杜洋, 程忠哲, 英锡相 申请人:辽宁中医药大学
技术领域：
本发明涉及牡荆素-2" -0-鼠李糖苷注射剂，特别是涉及以山楂叶活性单体成分 牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物成分治疗胸痹心痛的注射剂的制备方法。
背景技术：
据国家卫生部统计资料显示近年来，我国人群心血管病死亡人数已占总死亡人 数的三分之一以上，列为城市和农村人口十大死亡原因的首位。心血管疾病发病率、致残率 与死亡率正呈逐年上升趋势，鉴于心血管疾病的危害性，世界卫生组织已将其列为当前全 组织范围总体工作重点之一。以心血管疾病为代表的慢性病已成为严重威胁人类健康的重 要问题，并成为医疗费用过度增长的主要原因。因此治疗此类疾病新药亟待开发。山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的干燥叶，收载于中国药典。山楂叶甘酸，性温，入心肝脾胃，能化 瘀理气，通经活血，健脾消食，疏肝解郁，宽畅胸膈。现代研究认为其具有扩张心血管，发 送血氧供应，降低血脂水平，调节脂质代谢，降低外周血管阻力，改善微循环的作用。牡荆 素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)为山楂叶中主要活性成分，含量达2% 以上，且其水溶性强，药理活性强，无细胞毒，适合开发成新药。体外培养细胞研究结果表明牡荆素-2" -0-鼠李糖苷通过调节细胞膜钙离子门 控通道来影响膜电位及钙离子浓度稳定细胞膜；使LDH等酶产生和露出减少；调节心肌细 胞活性物质产量和活性等方面可以明显保护心肌细胞缺氧再给氧性损伤，保护缺血再灌注 损伤心肌细胞，并可在生理范围内降低心肌细胞搏动频率，另外该化合物可使内皮细胞血 管舒张因子NO产量明显增加，缩血管因子ET-1 mRNA表达及ET-1明显减少。另有研究发 现牡荆素鼠李糖苷对离体动脉环具有浓度依赖性舒张作用，该作用通过内皮依赖性和内皮 非依赖的方式产生，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，发现牡荆素鼠李糖苷具有 直接扩张动脉血管的新的药理作用，可用于心脑血管疾病治疗药物的制备。有资料表明，黄酮苷类成分经口服后，化学成分与肠道菌群发生相互作用而影响 药物吸收，生物利用度低。有研究发现，相同剂量给药，静脉注射是口服最大血药浓度时的 五倍。综合其水溶性强，药理活性强，稳定性好，无细胞毒的性质，将其开发成注射液剂型用 于治疗胸痹心痛，必将拥有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的，是提供以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是从山楂叶 中提取分离得到的单体化合物，用于治疗胸痹心痛的注射剂，包括牡荆素-2" -0-鼠李糖 苷注射液和冻干粉。本发明的另一目的，是提供以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法。以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的冻干粉的制备方法，是取注射用牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷与水的重量比为2 1000 20 1000，向牡荆素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入 注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 i! m微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无 菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。一种以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的冻干粉的制备方法，是取5°C 30°C注 射用水，液内通入洁净处理过的空气置换剂置换水中溶解的氧气。按牡荆素-2" -0-鼠李 糖苷与水重量比为2 1000 20 1000加入牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷，搅拌均勻，溶液继 续通入洁净处理过的空气置换剂，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml 冻干粉针专用玻璃小瓶中，预冻3 6个小时，再经冷冻干燥24 48小时，压盖，扎铝盖， 即得。所述的牡荆素-2 “ -0-鼠李糖苷注射液及冻干粉的混合溶液中牡荆 素-2〃 -0-鼠李糖苷浓度为2 20mg/ml。所述的氮气为高纯度无菌氮气或医用高纯度氮气，氮气经除菌装置除菌后使用， 其中除菌装置为0. 22 i! m除菌滤膜或除菌滤球。所述的空气置换剂为二氧化碳、氮气、氩气或其它用于制药工业的惰性气体。本发明无需加专用溶剂，直接用氯化钠或葡萄糖注射液即可使其完全溶解。应用 本发明所制备牡荆素-2" -0-鼠李糖苷注射剂可单独或联合应用于胸痹心痛的治疗，疗效 好，具有广阔的市场前景。
具体实施例方式实施例一以牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷15g 加注射用水至1000ml制备成，分装500支。上述注射液的制备工艺是取注射用牡荆素-2" -0-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2" -0-鼠李糖苷与水的 重量比为10 1000，向牡荆素-2" -0-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶 解，再加入注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤，再经过末端 过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。实施例二以牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制备成，分装100瓶。以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，是取温度20士 1°C注射 用水1000ml，液体内通入洁净的二氧化碳气体约15分钟，加入牡荆素-2" -0-鼠李糖苷， 搅拌均勻。溶液继续通入洁净的二氧化碳气体约5分钟，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤 后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中。预冻4个小时，再经冷冻干燥36小时， 压盖，扎铝盖即得。实施例三以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂，是由牡荆素-2" -0-鼠李糖苷10g 加注射用水至1000ml制备成，分装200瓶。
以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，是取温度20士 1°C注射 用水1000ml，液体内通入洁净的氮气约30分钟，加入牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷，搅拌均勻。 溶液继续通入洁净的氮气约10分钟，经过0. 22 y m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中。预冻4个小时，再经冷冻干燥36小时，压盖，扎铝盖即得。实施例四三种注射剂稳定性考察0 18月药品纯度 三种注射剂稳定性考察0 18月药品PH值 实施例五三种注射剂加速稳定性考察0 6月药品纯度 三种注射剂加速稳定性考察0 6月药品PH值
权利要求
以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料的注射剂，其特征是从山楂叶中提取分离得到的单体化合物，用于治疗胸痹心痛的牡荆素-2″-O-鼠李糖苷的注射液和冻干粉，使用时溶液中牡荆素-2″-O-鼠李糖苷浓度为2-20mg/ml。
2.根据权利要求1所述的以牡荆素-2"-O-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，其 特征是取注射用牡荆素-2" -O-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与水的重 量比为2 1000 20 1000，向牡荆素-2〃 _0_鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用 水使其溶解，再加入注射用水至全量，搅拌均勻，初滤，经过0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，再 经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。
3.根据权利要求1所述的以牡荆素-2"-O-鼠李糖苷为原料的注射剂的制备方法，其 特征在于所述的一种冻干粉的制备方法，是取5°C 30°C注射用水，液内通入洁净处理过 的空气置换剂置换水中溶解的氧气，按牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与水重量比为2 1000 20 1000加入牡荆素-2〃 -O-鼠李糖苷，搅拌均勻，溶液继续通入洁净处理过的空气置换 齐U，经过0. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤后联动分装于5 15ml冻干粉针专用玻璃小瓶中，预 冻3 6个小时，再经冷冻干燥24 48小时，压盖，扎铝盖，即得。
4.根据权利要求2所述的冻干粉的制备方法，其特征在于所述的空气置换剂为二氧化 碳、氮气、氩气或其它能用于制药工业的惰性气体。
全文摘要
以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料注射剂的制备方法，其特征是取注射用牡荆素-2″-O-鼠李糖苷和注射用水，牡荆素-2″-O-鼠李糖苷与水的重量比为2∶1000～20∶1000，向牡荆素-2″-O-鼠李糖苷加入一半左右配制量的注射用水使其溶解，再加入注射用水至全量，搅拌均匀，初滤，经过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，再经过末端过滤，在无菌氮气保护下进行无菌灌装，即得。本发明一种以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为原料的注射剂能单独或联合应用了胸痹心痛的治疗，疗效好。
文档编号A61K31/7048GK101849956SQ20101018445
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者康廷国, 张文洁, 杜洋, 程忠哲, 英锡相 申请人:辽宁中医药大学
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