牡荆素-2″-o-鼠李糖苷滴丸及制备方法
专利名称：牡荆素-2″-o-鼠李糖苷滴丸及制备方法
技术领域：
本发明涉及牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸剂，特别是涉及以山楂叶活性单体成分 牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物成分，以聚乙二醇、硬脂酸钠或其混合物为基质，以液体石 蜡、二甲基硅油或植物油为冷凝剂，治疗胸痹心痛的滴丸及制备方法。
背景技术：
据国家卫生部统计资料显示近年来，我国人群心血管病死亡人数已占总死亡人 数的三分之一以上，列为城市和农村人口十大死亡原因的首位[1]。心血管疾病发病率、致残 率与死亡率正呈逐年上升趋势，鉴于心血管疾病的危害性，世界卫生组织已将其列为当前 全组织范围总体工作重点之一 [2]。以心血管疾病为代表的慢性病已成为严重威胁人类健康 的重要问题，并成为医疗费用过度增长的主要原因[3]。因此治疗此类疾病新药亟待开发。山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的干燥叶，收载于中国药典。山楂叶甘酸，性温，入心肝脾胃，能化瘀 理气，通经活血，健脾消食，疏肝解郁，宽畅胸膈。现代研究认为其具有扩张心血管，发送血 氧供应，降低血脂水平，调节脂质代谢，降低外周血管阻力，改善微循环的作用[4]。目前，利 用山楂叶提取物开发的制剂有心安胶囊、益心酮片及注射液、奥沙恩注射液等品种。但用其 活性单体成分开发成新药尚无深入研究。
发明内容
本发明的目的，是提供一种以山楂叶中提取的单体化合物牡荆素-2" -0-鼠李糖 苷为原料制备的治疗胸痹心痛的舌下滴丸。本发明的另一目的，是提供一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法。本发明的目的是这样实现的牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸，其特征是以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物原料 制备成的，每粒滴丸含有牡荆素-2" -0-鼠李糖苷5-25mg，为治疗胸痹心痛的舌下滴丸制 剂。牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸中的药物原料是从山楂叶中提取分离得到的单体 化合物。牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷加入至 熔融的基质当中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液，将制得的熔融药液转移至贮液瓶中，调 节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在70V 95°C，将已经熔融的物料通过滴丸机滴 头，以适当的速度滴入冷凝剂中，用50°C -15°C冷凝剂冷却，再将滴丸机出口处的滴丸取 出，除去表面冷凝剂，干燥，即得；所述基质为聚乙二醇或硬质酸钠，牡荆素-2" -0-鼠李糖苷与基质的重量配比为 1 0. 5-10 ；所述冷凝剂为液体石蜡、二甲基硅油或植物油。
所述聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中
的一种或几种混合物。上述牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)为山楂叶中主要活 性成分，含量达2%以上，且其水溶性强，药理活性强，无细胞毒，适合开发成新药。体外培养细胞研究结果表明牡荆素-2" -0-鼠李糖苷通过调节细胞膜钙离子门 控通道来影响膜电位及钙离子浓度稳定细胞膜；使LDH等酶产生和露出减少；调节心肌细 胞活性物质产量和活性等方面可以明显保护心肌细胞缺氧再给氧性损伤，保护缺血再灌注 损伤心肌细胞，并可在生理范围内降低心肌细胞搏动频率，另外该化合物可使内皮细胞血 管舒张因子NO产量明显增加，缩血管因子ET-lmRNA表达及ET-1明显减少。另有研究发现 [11]牡荆素鼠李糖苷对离体动脉环具有浓度依赖性舒张作用，该作用通过内皮依赖性和内 皮非依赖的方式产生，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，发现牡荆素鼠李糖苷具 有直接扩张动脉血管的新的药理作用，可用于心脑血管疾病治疗药物的制备。研究表明黄酮类成分经口服给药后生物利用度低，可能为胃肠道细菌分解所致， 舌下给药后可快速崩解，药物溶出释放至舌下黏膜，可快速有效地透过舌下黏膜进入全身 血液循环。而滴丸可经舌下给药，吸收快，剂量小，在临床用药时可通过增减服用的丸数精 确地调整用药剂量，且便于携带，故将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷开发成滴丸制剂，治疗胸痹 心痛，必将拥有广阔的市场前景。
具体实施例方式实施例一一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的PEG1500与PEG4000(PEG1500 PEG4000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 90°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在5°C -5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷 凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例二一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的PEG1000与PEG6000(PEG1000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 90°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在5°C -5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷 凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例三一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 2配比加入熔融的PEG4000中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至 贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在85°C 95°C。将已经熔融的物料 通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入二甲基硅油中。二甲基硅油温度控制在10°C _5°C。 油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例四一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 5配比加入熔融的PEG4000与PEG6000(PEG4000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入二甲基硅油 中。二甲基硅油温度控制在20°C _5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表 面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例五一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 3配比加入熔融的PEG4000与PEG6000(PEG4000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在20°C _5°C。油丸分离，将滴丸液体机出口处的滴丸取出，除去 表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例六—种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的硬脂酸钠中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至 贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料 通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入植物油中。植物油温度控制在10°C 0°C。油丸分离， 将滴丸液体机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。
权利要求
牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸，其特征是以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为药物原料制备成的，每粒滴丸含有牡荆素-2″-O-鼠李糖苷5-25mg，为治疗胸痹心痛的舌下滴丸制剂。
2.根据权利要求1所述的牡荆素_2“ -O-鼠李糖苷滴丸，其特征在于牡荆 素-2" -O-鼠李糖苷滴丸中的药物原料是从山楂叶中提取分离得到的单体化合物。
3.根据权利要求1所述的牡荆素-2"-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，其特征是将牡 荆素-2" -O-鼠李糖苷加入至熔融的基质当中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液，将制得的 熔融药液转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在70 V 95°C，将 已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中，用50°C _15°C冷凝剂冷 却，再将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，干燥，即得；所述基质为聚乙二醇或硬质酸钠，牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与基质的重量配比为 1 0. 5-10 ；所述冷凝剂为液体石蜡、二甲基硅油或植物油。
4.根据权利要求3所述的牡荆素-2"-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，其特征在于所述 的聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几 种混合物。
全文摘要
本发明提供一种牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，本发明所述的方法是将山楂叶活性单体成分牡荆素-2″-O-鼠李糖苷与基质加热熔融搅拌均匀，按一定速度倒入冷凝剂中，固态溶液收缩成丸即得。应用本发明所制备牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸可单独或联合应用于胸痹心痛的治疗，疗效高。
文档编号A61P9/10GK101849918SQ20101018445
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者康廷国, 张文洁, 杜洋, 程忠哲, 英锡相 申请人:辽宁中医药大学
技术领域：
本发明涉及牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸剂，特别是涉及以山楂叶活性单体成分 牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物成分，以聚乙二醇、硬脂酸钠或其混合物为基质，以液体石 蜡、二甲基硅油或植物油为冷凝剂，治疗胸痹心痛的滴丸及制备方法。
背景技术：
据国家卫生部统计资料显示近年来，我国人群心血管病死亡人数已占总死亡人 数的三分之一以上，列为城市和农村人口十大死亡原因的首位[1]。心血管疾病发病率、致残 率与死亡率正呈逐年上升趋势，鉴于心血管疾病的危害性，世界卫生组织已将其列为当前 全组织范围总体工作重点之一 [2]。以心血管疾病为代表的慢性病已成为严重威胁人类健康 的重要问题，并成为医疗费用过度增长的主要原因[3]。因此治疗此类疾病新药亟待开发。山楂叶为蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifida Bge. var major)、山楂 (C. pinnatifida Bge.)的干燥叶，收载于中国药典。山楂叶甘酸，性温，入心肝脾胃，能化瘀 理气，通经活血，健脾消食，疏肝解郁，宽畅胸膈。现代研究认为其具有扩张心血管，发送血 氧供应，降低血脂水平，调节脂质代谢，降低外周血管阻力，改善微循环的作用[4]。目前，利 用山楂叶提取物开发的制剂有心安胶囊、益心酮片及注射液、奥沙恩注射液等品种。但用其 活性单体成分开发成新药尚无深入研究。
发明内容
本发明的目的，是提供一种以山楂叶中提取的单体化合物牡荆素-2" -0-鼠李糖 苷为原料制备的治疗胸痹心痛的舌下滴丸。本发明的另一目的，是提供一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法。本发明的目的是这样实现的牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸，其特征是以牡荆素-2" -0-鼠李糖苷为药物原料 制备成的，每粒滴丸含有牡荆素-2" -0-鼠李糖苷5-25mg，为治疗胸痹心痛的舌下滴丸制 剂。牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸中的药物原料是从山楂叶中提取分离得到的单体 化合物。牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷加入至 熔融的基质当中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液，将制得的熔融药液转移至贮液瓶中，调 节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在70V 95°C，将已经熔融的物料通过滴丸机滴 头，以适当的速度滴入冷凝剂中，用50°C -15°C冷凝剂冷却，再将滴丸机出口处的滴丸取 出，除去表面冷凝剂，干燥，即得；所述基质为聚乙二醇或硬质酸钠，牡荆素-2" -0-鼠李糖苷与基质的重量配比为 1 0. 5-10 ；所述冷凝剂为液体石蜡、二甲基硅油或植物油。
所述聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中
的一种或几种混合物。上述牡荆素-2〃 -0-鼠李糖苷(vitexin-2" -0-rhamnoside)为山楂叶中主要活 性成分，含量达2%以上，且其水溶性强，药理活性强，无细胞毒，适合开发成新药。体外培养细胞研究结果表明牡荆素-2" -0-鼠李糖苷通过调节细胞膜钙离子门 控通道来影响膜电位及钙离子浓度稳定细胞膜；使LDH等酶产生和露出减少；调节心肌细 胞活性物质产量和活性等方面可以明显保护心肌细胞缺氧再给氧性损伤，保护缺血再灌注 损伤心肌细胞，并可在生理范围内降低心肌细胞搏动频率，另外该化合物可使内皮细胞血 管舒张因子NO产量明显增加，缩血管因子ET-lmRNA表达及ET-1明显减少。另有研究发现 [11]牡荆素鼠李糖苷对离体动脉环具有浓度依赖性舒张作用，该作用通过内皮依赖性和内 皮非依赖的方式产生，并具有部分钙拮抗剂的药理作用特点。因此，发现牡荆素鼠李糖苷具 有直接扩张动脉血管的新的药理作用，可用于心脑血管疾病治疗药物的制备。研究表明黄酮类成分经口服给药后生物利用度低，可能为胃肠道细菌分解所致， 舌下给药后可快速崩解，药物溶出释放至舌下黏膜，可快速有效地透过舌下黏膜进入全身 血液循环。而滴丸可经舌下给药，吸收快，剂量小，在临床用药时可通过增减服用的丸数精 确地调整用药剂量，且便于携带，故将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷开发成滴丸制剂，治疗胸痹 心痛，必将拥有广阔的市场前景。
具体实施例方式实施例一一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的PEG1500与PEG4000(PEG1500 PEG4000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 90°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在5°C -5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷 凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例二一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的PEG1000与PEG6000(PEG1000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 90°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在5°C -5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷 凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例三一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 2配比加入熔融的PEG4000中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至 贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在85°C 95°C。将已经熔融的物料 通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入二甲基硅油中。二甲基硅油温度控制在10°C _5°C。 油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例四一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 5配比加入熔融的PEG4000与PEG6000(PEG4000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入二甲基硅油 中。二甲基硅油温度控制在20°C _5°C。油丸分离，将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表 面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例五一种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 3配比加入熔融的PEG4000与PEG6000(PEG4000 PEG6000 = 1 1) 中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温 度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入液体石蜡 中。液体石蜡温度控制在20°C _5°C。油丸分离，将滴丸液体机出口处的滴丸取出，除去 表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。实施例六—种牡荆素-2" -0-鼠李糖苷滴丸的制备方法，是将牡荆素-2" -0-鼠李糖苷原 料药与基质按1 1配比加入熔融的硬脂酸钠中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液。转移至 贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在80°C 95°C。将已经熔融的物料 通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入植物油中。植物油温度控制在10°C 0°C。油丸分离， 将滴丸液体机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，在适宜温度、湿度条件下干燥，即得。
权利要求
牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸，其特征是以牡荆素-2″-O-鼠李糖苷为药物原料制备成的，每粒滴丸含有牡荆素-2″-O-鼠李糖苷5-25mg，为治疗胸痹心痛的舌下滴丸制剂。
2.根据权利要求1所述的牡荆素_2“ -O-鼠李糖苷滴丸，其特征在于牡荆 素-2" -O-鼠李糖苷滴丸中的药物原料是从山楂叶中提取分离得到的单体化合物。
3.根据权利要求1所述的牡荆素-2"-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，其特征是将牡 荆素-2" -O-鼠李糖苷加入至熔融的基质当中，不断搅拌，制成均勻的熔融药液，将制得的 熔融药液转移至贮液瓶中，调节滴丸机温度控制系统，使滴丸温度保持在70 V 95°C，将 已经熔融的物料通过滴丸机滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中，用50°C _15°C冷凝剂冷 却，再将滴丸机出口处的滴丸取出，除去表面冷凝剂，干燥，即得；所述基质为聚乙二醇或硬质酸钠，牡荆素-2" -O-鼠李糖苷与基质的重量配比为 1 0. 5-10 ；所述冷凝剂为液体石蜡、二甲基硅油或植物油。
4.根据权利要求3所述的牡荆素-2"-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，其特征在于所述 的聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几 种混合物。
全文摘要
本发明提供一种牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸的制备方法，本发明所述的方法是将山楂叶活性单体成分牡荆素-2″-O-鼠李糖苷与基质加热熔融搅拌均匀，按一定速度倒入冷凝剂中，固态溶液收缩成丸即得。应用本发明所制备牡荆素-2″-O-鼠李糖苷滴丸可单独或联合应用于胸痹心痛的治疗，疗效高。
文档编号A61P9/10GK101849918SQ20101018445
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者康廷国, 张文洁, 杜洋, 程忠哲, 英锡相 申请人:辽宁中医药大学
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