包含利卡西平的崩解片的制作方法
专利名称：包含利卡西平的崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(在本说明书中也被称为“利卡西平(licarbazepine)”)作为药物的药物组合物。
本说明书中使用的术语利卡西平指的是(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的外消旋混合物。
在本发明中，利卡西平、包含过量的两种对映体之一的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的混合物或基本纯的或纯的利卡西平对映体之一均可以作为药物应用并且在下文中一起被称为“本发明的化合物”。
利卡西平(也被称为MHD)是文献中公知的[参见，例如，Schuetz H.等人.，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]并且可以合成制备，例如从奥卡西平(oxcarbazepine)开始，根据常规的方法如US-3,637,661中描述的方法制备。
纯的利卡西平对映体可以从外消旋体开始通过已知的过程获得。例如，可以通过按照例如WO-02/092572中的描述形成非对映体，或者，通过与对映体纯的手性酸形成盐，或者借助于色谱，例如通过HPLC，应用含有手性配体的色谱底物而将外消旋体分离为它的对映体。在本发明的一个实施方案中，纯的利卡西平对映体是通过实施例中描述的对映选择性方法制备的。
利卡西平被指出适合于治疗身心失调、癫痫、三叉神经痛和大脑痉挛。已经证明利卡西平外消旋体和其纯的对映体对于癫痫是等效的。本发明的化合物发挥其抗惊厥作用的机制还不是完全明确的，但是它们的活性可能部分是由于离子流跨越神经元细胞膜的作用引起的。但是，本发明化合物的药物动力学、吸收部位以及作用机制还没有详细地了解。
利卡西平微溶于水(3.2mg/mL，25℃)。鉴于此物理性质，利卡西平的非肠道制剂可以按照如EP-1 033 988中描述的方法制备。尽管已知的非肠道剂型具有多种优点，但还需要建立本发明化合物的更优的口服剂型。应用口服剂型可能出现的问题之一是重复给药时本发明化合物血液浓度的波动，该波动可能伴有副作用。
在深入的试验后，已出人意料地发现了可以每天给药一次并且在各种患者群中有特别好的耐受性和很好的生物利用度的更优的口服控释药物组合物。
因此，一方面，本发明涉及适合每天给药一次并且包含至少一种本发明化合物的口服控释药物组合物(在下文中被称为“本发明的口服剂型”)，该组合物尤其展示对于更好的耐受性而言的低的波动指数和具有适当的Cmin(最低血浆浓度)值的连续症状控制，并且还具有高的AUC(曲线下面积)和低的Cmax(最高血浆浓度)值的优势。
本发明的口服剂型可能比其它口服剂型表现出相当大的优势，其表现在它们对于患者而言使用更方便和/或更安全，并且增加了患者对治疗的依从性。患者仅需每天服用一次本发明的口服剂型。
本说明书中使用的术语“每天一次”是指每20-28小时一次，特别是每24小时一次。
优选的本发明的口服剂型具有崩解片的形式，该崩解片含有包含本发明的化合物，特别是利卡西平的控释颗粒。在该口服剂型中，本发明的化合物，特别是利卡西平，可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的60-90％的含量，优选为75-85％，如大约为80％的含量或占总的组合物重量的50-80％的含量，优选为60-70％，如大约为65％的含量存在。
本发明的化合物，特别是利卡西平，优选以粗糙颗粒的形式应用，即颗粒的中位粒度(x50)为大约150-300μm，优选为大约200-250μm，更优选为大约210-230μm，如大约220μm。
在本发明的一个实施方案中，口服剂型在控释颗粒中包含至少一种迟延剂，该迟延剂选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，优选为聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素。
可以使用通常用于片剂的聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，并且以关于适合的聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物的大量文献作为参考，特别是Fiedler的“Lexikon derHilfsstoffe”，第四版，ECV Aulendorf(1996)，在下文中被称为“LdH”，以及“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Wade和Weller，第三版(2000)，在下文中被称为“HoPE”，这些文献并入本说明书中作为参考。
本发明的口服剂型中优选的迟延剂是例如相对分子量≥100,000Da的聚甲基丙烯酸酯，例如被称为Eudragit的丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，例如Eudragit RL 30D(HoPE，402页)，以及乙基纤维素，例如购自FMC的Aquacoat-30％重量的乙基纤维素水分散体，或购自Colorcon的Surelease。
聚甲基丙烯酸酯可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的5-25％的含量，优选为10-20％，如大约15％的含量存在。
乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的2-10％的含量，优选为4-8％，如大约6％的含量存在。
另一方面，本发明涉及包含利卡西平的口服控释药物组合物，其特征在于，在使用时，70-90％，优选80-90％的所述利卡西平在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
临床研究，例如，可以通过常规的方法实现。例如，可以通过在7天或更多天内应用500mg剂量的本发明化合物来实现。通常包含至少6例，例如10例受试者。在该研究中可以确定本发明的口服剂型的控释特征、生物利用度、食物效应、安全性、耐受性、Cmax和/或AUC。
药物的生物利用度取决于其物理化学性质，例如溶解性，和药物动力学性质，如吸收的部位、速率和程度。另外，已知食物可以引起胃肠(GI)道的生理改变。这些改变除了能够导致胃排空延迟外，还能够刺激胆汁流动以及改变pH。食物还可以改变腔代谢和与药物的物理或化学的相互作用。因此，并不奇怪食物还可以影响药物的生物利用度。本说明书中使用的术语“食物效应”是指药物在餐后状态的受试者中的生物利用度不同于药物在禁食状态的受试者中的生物利用度。食物效应是复杂和难以预料的并且将取决于例如饮食的性质，如它的营养含量、液体体积、热量含量和温度。因此，对于特定药物，食物效应的有无仅在详细的试验之后才能确定。
如果药物的生物利用度会因为患者是餐后还是禁食状态而有所不同，那么这是不希望的。这对于患者而言至少是不方便的，因为他们不得不安排用餐与服药的相对时间。
因此，令人惊奇的是发现了利卡西平的口服剂型可以给药于患者而不用考虑患者的条件，即患者是餐后还是禁食状态。
因此，本发明另一方面涉及本发明的口服剂型，该剂型当给药于患者时没有食物效应。
另一方面，本方面涉及包装，该包装包含本发明的口服剂型和例如使用说明的书面文件，所述的说明书规定餐后或禁食条件下的患者可以同样服用该口服剂型。
更特别地，本发明涉及本发明的口服剂型与例如书面的说明书的联合包装，所述说明书规定该口服剂型可以与或不与食物同服。
食物效应的有无可以根据本领域中众所周知的方法通过用AUC测量结果和/或Cmax测量结果来定量。代表性地，该测量结果是定时取用生物液体样品并且以药物如利卡西平的血清浓度对时间作图得出的。所得的值代表来自于患者群的受试者的许多值并且因此表示全体患者群的平均值。通过比较平均AUC和/或Cmax值，可以确定药物如利卡西平是否显示出食物效应。
“餐后”受试者简单地可以被认为是在接受标准的FDA认可的高脂肪饮食前已经禁食至少10小时的受试者。然后，药物如利卡西平可以在刚刚完成饮食后例如其后5分钟内与水同服。优选在给药如利卡西平后一定时间如4小时内不应该再食用食物，但在给药如利卡西平如2小时后可以允许饮用少量的水。
“禁食”受试者可以在至少10小时的禁食后与水一起服用药物如利卡西平。之后，在一定时间如4小时内不应该再食用食物，但在给药如利卡西平如2小时后可以饮用少量的水。
本说明书所述的“标准的FDA认可的高脂肪饮食”可以包括预期能够提供由于胃肠道中食物的存在而引起的最大的波动的任何饮食。所述的高脂肪饮食典型地可以在脂肪中包含其50％的热量值。代表性的实例可以是2个黄油煎鸡蛋、2条熏肉、2片黄油吐司面包，4盎司炸薯条和8盎司牛奶。
为了研究食物对药物生物利用度的影响，可以应用本领域中已知的任何常规研究设计，例如随机的、平衡的单剂量、二种治疗方法、两种周期、两种顺序、正交设计。分析可以用来自SAS学院，Cary，North Carolina的软件，如SAS PROC GLM来进行。
用于确定本发明的口服剂型的生物利用度，包括食物效应的合适的研究设计是随机的、开放性标记、单口服剂量、正交研究，其中可以将包含本发明化合物的本发明口服剂型的生物利用度与同样的本发明化合物的溶液，任选地也包括奥卡西平薄膜包衣片的生物利用度进行比较，并且在餐后或禁食状态的健康男性受试者中评价食物效应。
在其中的药物是例如利卡西平的研究中，奥卡西平薄膜包衣片(600mg)和包含如500mg利卡西平的本发明的口服剂型可以与240mL自来水同时给药于受试者。以粉末形式递送的利卡西平的临床给药形式(500mg)在给药前需要溶解于自来水中。在需要禁食条件的治疗周期中，单剂量的研究药物在至少10小时的过夜禁食后给药。在需要餐后条件的治疗周期中，要求每个受试者在给药前30分钟内食用标准的FDA认可的高脂肪早餐。在需要禁食条件的治疗周期中给药前没有早餐，并且受试者需要连续禁食直到服药后4小时。安全性和耐受性监控包括不良事件、体格检查、血压和脉搏速率测量结果、ECG记录和常规实验室试验(血液化学、尿分析和血液学)的连续监控。
在第一个7天的周期中，受试者将在禁食条件下服用本发明的口服剂型之一，并且在第二个周期中受试者将在餐后的条件下进行同样的治疗。在第一次给药本发明化合物之前，受试者在夜间将过夜禁食最少10小时(周期1)。接下来在例如早餐时间服药，在适当的时间间隔如给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小时抽取药物动力学血样并用于分析。
本发明化合物的吸收特征可以通过单剂量或稳态的AUC测量结果定量。
本发明化合物的恒定血浆浓度表明本发明化合物的血浆浓度表现为低波动指数。本发明化合物的Cmin和Cmax值可以保持在一个小范围内。为了测定Cmin和Cmax之间的波动，在稳态测定本发明化合物的血浆浓度，并且波动指数根据(Cmax-Cmin)/Cav(其中Cmax是最高浓度，Cmin是最低浓度，Cav是平均浓度，在稳态时的一定时间间隔如24小时内观察)计算。
Cmin和Cmax的低波动可以避免本发明化合物血浆浓度的峰值，该峰值对于患者是有毒性的。低波动可以为用本发明化合物治疗的患者提供更好的耐受性和安全性。
因此，另一方面，本发明涉及在口服利卡西平治疗的患者中减少个体内利卡西平生物利用度水平多样性的方法，所述方法包括给药包含利卡西平作为药物的本发明的口服剂型，该剂型在任意地给药于餐后或禁食状态的患者，例如在任何时间给药时均没有食物效应。
另一方面，本发明涉及利卡西平在制备用于治疗情感障碍患者的药物中的用途。
本说明书中使用的术语“情感障碍”包括，但不局限于，单和双相性抑郁、双相性精神障碍、经前期情绪障碍、产后抑郁、绝经后抑郁、神经变性相关的抑郁症、发生在精神振奋药摄入停止后的抑郁、需要行为稳定的精神病状态如癫痫、精神分裂症和过分情绪变动。
本发明的口服剂型在治疗情感障碍中的效用可以在标准的动物试验或标准的临床研究中观察，例如在给药如利卡西平的剂量范围为每天大约500-3000mg的双相性精神障碍患者的临床研究中。
本发明的口服剂型可以通过混合组分以常规方法制备。生成的混合物可以是粉末形式，该粉末可以用常规的压片机压制成片。
简单地，本发明的口服剂型可以应用常规的压片方法通过将本发明化合物和例如常规的压片赋形剂压制以形成片芯并且接下来将片芯包衣来制备。片芯可以应用常规的制粒方法，例如湿法或干法制粒以及接下来的压片和包衣来制备。制粒方法记载于例如R.Voigt，“Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie”，Verlag Chemie，第六版，156-169页中。
颗粒可以通过本身已知的方法制备，例如应用已知用于生产“构建(built-up)”颗粒和“破碎(broken-down)”颗粒的湿法制粒方法制备。
构建颗粒的形成方法可以包括，例如，在例如转鼓式制粒机、盘式制粒机、圆盘式制粒机或流化床中，通过喷雾-干燥或喷雾-固化，在用制粒溶液向颗粒堆喷雾的同时进行干燥，或在例如流化床、间歇式混合机或鼓式喷雾干燥器中间断地操作。
取决于所采用的方法，颗粒堆可以是预混合物的形式或例如可以通过将本发明化合物与一种或多种赋形剂混合获得。湿颗粒优选通过例如盘式干燥或在流化床中干燥。
由此获得的颗粒可以被包衣。适合的包衣材料包括常规用于包衣片剂、颗粒剂等的包衣材料。在优选的实施方案中，包衣是水溶性的。在另一个优选的实施方案中，包衣是胃液稳定而溶于肠液的。
本发明的口服剂型除了可以包含本发明化合物和至少一种迟延剂和至少一种崩解剂外，还可以包含取决于制剂的确切性质的常规的赋形剂。适合的赋形剂种类包括填充剂、润滑剂、薄膜包衣剂、粘合剂、助流剂、增溶剂和表面活性剂。
在文献例如LdH或HoPE中公开的赋形剂(将文献的内容并入本说明书中作为参考)可以应用于本发明的药物组合物中。赋形剂通常占总的组合物重量的不超过50％，优选不超过40％，更优选35％。
适合的填充剂的实例是微晶纤维素，它优选存在于本发明的药物组合物中。其实例包括Avicel(FMC)，例如AvicelPH101、102、105、RC581或RC591(LdH，216页)，Emcocel(Mendell Corp.)，Elcema(Degussa)，Filtrak，Heweten和Pharmacel。优选地，微晶纤维素与本发明化合物的重量比为从大约1∶8至大约1∶14，更优选为从大约1∶10至大约1∶12。
适合的崩解剂的实例包括(i)天然淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等，直接可压淀粉，如Sta-rx1500，改性淀粉，如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠，其可以Primojel、Explotab和Expiosol的形式得到，以及淀粉衍生物，如直链淀粉；(ii)交联羧甲基纤维素钠，如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX；(iii)海藻酸和海藻酸盐，如海藻酸钠；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，如AmberliteIRP-88；(v)乙烯吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，PolyplasdoneXL(LdH，1245页)和KollidonCL；和(vi)硅酸镁铝和皂土。在本发明优选的实施方案中，应用天然淀粉，如玉米淀粉和/或交联羧甲基纤维素钠。
适合的助流剂的实例包括二氧化硅，胶态二氧化硅，如Aerosil 200(LdH，117页)，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，滑石粉和磷酸钙。胶态二氧化硅，如Aerosil 200优选存在于本发明的药物组合物中。
适合的润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠(LdH，517页)、矿物油和聚氧乙烯单硬脂酸酯。也可以应用润滑剂的组合。硬脂酸镁优选存在于本发明的药物组合物中。
适合的表面活性剂的实例包括烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸盐，例如钾、镁或优选为钠的十二烷基硫酸盐，如DuponolC(LdH，517页)，十四烷基硫酸盐，十六烷基硫酸盐或十八烷基硫酸盐；脂肪酸多羟基醇酯型非离子表面活性剂，如失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或失水山梨糖醇三油酸酯；脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯或聚乙二醇2000硬脂酸酯；磷脂，如卵磷脂；阿拉伯胶、西黄蓍胶；聚氧乙基化的脂肪、聚氧乙基化的油酸三甘油酯(oleotriglycerides)、linolizated三甘油酯；脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合物或1-甲基-3-(2-羟乙基)-咪唑烷-2-烷。术语“聚氧乙基化的”是指所讨论的物质包含聚氧乙烯链，聚合度通常在2-40之间，特别是在10-20之间。优选为烷基硫酸盐。
本发明的口服剂型可以与速释系统联合。联合可以是包含速释系统和具有缓释性质的基质系统的双层片。双层片可以包含两种剂量的本发明化合物，如利卡西平，一部分适合提供缓释剂量而另一部分适合提供速释剂量。对于包含利卡西平的片剂，“速释”是指在本发明的体外利卡西平试验溶出条件下，0.5小时内至少释放剂量的90％并且1.5小时内释放剂量的100％。
在本发明的一个实施方案中，优选应用500mg利卡西平剂量。
另外，本发明涉及●适合每天给药一次的含有控释颗粒的崩解片，所述控释颗粒包含利卡西平和至少一种作为迟延剂的聚合物；特别是其中所述的至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素的崩解片。该崩解片优选没有食物效应。
●包含利卡西平的口服控释药物组合物，其在给药后大约4和25小时之间显示稳定水平。
●口服给药利卡西平以治疗情感障碍的方法，所述方法包括口服给药于需要利卡西平治疗的患者每天一次本发明的口服剂型。
下面仅以举例的方式对本发明优选的组合物和方法进行描述。
缩略词Ac 乙酰基aqu. 含水的dansyl 5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC 高压液相色谱Me 甲基NMR核磁共振RT或rt 室温THF四氢呋喃Ts 甲苯磺酰基实施例1在控释颗粒中包含利卡西平的崩解片每片含500mg药物(粗的药物x50＝220μm)a)片剂组合物(片重790mg)组分(mg)利卡西平 500.00Eudragit E30D 100.00乙基纤维素，水分散体 35.00微晶纤维素45.00交联羧甲基纤维素钠40.00淀粉Sta-rx62.50Aerosil 200 3.75硬脂酸镁 3.75b)制备方法利卡西平应用Eufragit E30D和乙基纤维素的分散体在流化床干燥器(Aeromatic Fielder MP1)中喷雾制粒。将颗粒干燥并用配备目数1mm的Frewitt磨筛分。微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉和Aerosil 200也被筛分并加入到颗粒中。混合物用混合箱(Turbula)混合。硬脂酸镁通过手工筛(目数0.8mm)筛分并也加入。最后的混合物用混合箱(Turbula)混合并用Korsch PH 250压片机压片。片是椭圆型、曲线的，18mm长，7.1mm宽并且没有断纹(片重790mg)。
实施例2在与实施例1所描述的方法类似的方法中，也可以制备在控释颗粒中包含利卡西平的崩解片，其中每片包含750mg、250mg或125mg药物。
实施例310-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺的对映选择性转移氢化生成R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-对-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映体纯度(ee)＞99％，由HPLC在Chiracel OD上确定，保留时间9.46分钟)。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
实施例410-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺的对映选择性转移氢化生成S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-对-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)(11mg，0.0173mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下分两部分加入甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。之后加入甲酸(50μL)并且将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，由HPLC在ChiracelOD上确定，保留时间12.00分钟)。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。另一种方法向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例5RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL)的THF溶液中在0℃滴加丹酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2mL)溶液。在室温下搅拌16小时后在真空下去除溶剂并且将残留物重溶于二氯甲烷(20mL)中。有机溶液用NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且在过滤后将溶剂去除。经快速色谱分离得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油状物，将其通过真空干燥结晶。分子量445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对-甲基异丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液在80℃加热1小时。然后将溶剂去除，并且将深红色的残留物用水(2mL)洗涤。将固体在真空下干燥并且无需任何纯化直接使用。分子量715.34。
权利要求
1.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是含有包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的控释颗粒的崩解片。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺以占控释颗粒重量的60-90％的含量存在于颗粒中。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其包含具有中位粒度为150-300μm的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的药物组合物，其中控释颗粒包含至少一种选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素的聚合物作为迟延剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素，其中聚甲基丙烯酸酯以占控释颗粒重量的5-25％的含量存在于颗粒中。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素，其中乙基纤维素以占控释颗粒重量的2-10％的含量存在于颗粒中。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的药物组合物，其包含占组合物总重量的50-80％的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物，其包含至少一种天然淀粉作为崩解剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包含玉米淀粉作为崩解剂。
12.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其中在使用时，70-90％所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
13.根据权利要求12所述的包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其中在使用时，80-90％所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的口服控释药物组合物，其没有食物效应。
15.适合每天给药一次的含有控释颗粒的崩解片，所述控释颗粒包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和至少一种作为迟延剂的聚合物。
16.根据权利要求15所述的崩解片，其中所述的至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素。
17.根据权利要求15或16所述的崩解片，其没有食物效应。
18.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其在给药后大约4和25小时之间显示稳定水平。
19.根据权利要求1-18任意一项所定义的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和赋形剂辅料在制备用于治疗情感障碍患者的药物中的用途。
20.口服给药10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺以治疗情感障碍的方法，所述方法包括口服给药于需要10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺治疗的患者每天一次根据权利要求1-18任意一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及包含10，11－二氢－10－羟基－5H－二苯并[b，f]氮杂－5－甲酰胺(也被称为“利卡西平”)作为药物的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK1933817SQ200580009203
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月21日 优先权日2004年3月22日
发明者O·卡尔布, M-C·沃尔夫 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(在本说明书中也被称为“利卡西平(licarbazepine)”)作为药物的药物组合物。
本说明书中使用的术语利卡西平指的是(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的外消旋混合物。
在本发明中，利卡西平、包含过量的两种对映体之一的(S)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的混合物或基本纯的或纯的利卡西平对映体之一均可以作为药物应用并且在下文中一起被称为“本发明的化合物”。
利卡西平(也被称为MHD)是文献中公知的[参见，例如，Schuetz H.等人.，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]并且可以合成制备，例如从奥卡西平(oxcarbazepine)开始，根据常规的方法如US-3,637,661中描述的方法制备。
纯的利卡西平对映体可以从外消旋体开始通过已知的过程获得。例如，可以通过按照例如WO-02/092572中的描述形成非对映体，或者，通过与对映体纯的手性酸形成盐，或者借助于色谱，例如通过HPLC，应用含有手性配体的色谱底物而将外消旋体分离为它的对映体。在本发明的一个实施方案中，纯的利卡西平对映体是通过实施例中描述的对映选择性方法制备的。
利卡西平被指出适合于治疗身心失调、癫痫、三叉神经痛和大脑痉挛。已经证明利卡西平外消旋体和其纯的对映体对于癫痫是等效的。本发明的化合物发挥其抗惊厥作用的机制还不是完全明确的，但是它们的活性可能部分是由于离子流跨越神经元细胞膜的作用引起的。但是，本发明化合物的药物动力学、吸收部位以及作用机制还没有详细地了解。
利卡西平微溶于水(3.2mg/mL，25℃)。鉴于此物理性质，利卡西平的非肠道制剂可以按照如EP-1 033 988中描述的方法制备。尽管已知的非肠道剂型具有多种优点，但还需要建立本发明化合物的更优的口服剂型。应用口服剂型可能出现的问题之一是重复给药时本发明化合物血液浓度的波动，该波动可能伴有副作用。
在深入的试验后，已出人意料地发现了可以每天给药一次并且在各种患者群中有特别好的耐受性和很好的生物利用度的更优的口服控释药物组合物。
因此，一方面，本发明涉及适合每天给药一次并且包含至少一种本发明化合物的口服控释药物组合物(在下文中被称为“本发明的口服剂型”)，该组合物尤其展示对于更好的耐受性而言的低的波动指数和具有适当的Cmin(最低血浆浓度)值的连续症状控制，并且还具有高的AUC(曲线下面积)和低的Cmax(最高血浆浓度)值的优势。
本发明的口服剂型可能比其它口服剂型表现出相当大的优势，其表现在它们对于患者而言使用更方便和/或更安全，并且增加了患者对治疗的依从性。患者仅需每天服用一次本发明的口服剂型。
本说明书中使用的术语“每天一次”是指每20-28小时一次，特别是每24小时一次。
优选的本发明的口服剂型具有崩解片的形式，该崩解片含有包含本发明的化合物，特别是利卡西平的控释颗粒。在该口服剂型中，本发明的化合物，特别是利卡西平，可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的60-90％的含量，优选为75-85％，如大约为80％的含量或占总的组合物重量的50-80％的含量，优选为60-70％，如大约为65％的含量存在。
本发明的化合物，特别是利卡西平，优选以粗糙颗粒的形式应用，即颗粒的中位粒度(x50)为大约150-300μm，优选为大约200-250μm，更优选为大约210-230μm，如大约220μm。
在本发明的一个实施方案中，口服剂型在控释颗粒中包含至少一种迟延剂，该迟延剂选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，优选为聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素。
可以使用通常用于片剂的聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素，并且以关于适合的聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物的大量文献作为参考，特别是Fiedler的“Lexikon derHilfsstoffe”，第四版，ECV Aulendorf(1996)，在下文中被称为“LdH”，以及“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Wade和Weller，第三版(2000)，在下文中被称为“HoPE”，这些文献并入本说明书中作为参考。
本发明的口服剂型中优选的迟延剂是例如相对分子量≥100,000Da的聚甲基丙烯酸酯，例如被称为Eudragit的丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，例如Eudragit RL 30D(HoPE，402页)，以及乙基纤维素，例如购自FMC的Aquacoat-30％重量的乙基纤维素水分散体，或购自Colorcon的Surelease。
聚甲基丙烯酸酯可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的5-25％的含量，优选为10-20％，如大约15％的含量存在。
乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素可以在控释颗粒中以占控释颗粒重量的2-10％的含量，优选为4-8％，如大约6％的含量存在。
另一方面，本发明涉及包含利卡西平的口服控释药物组合物，其特征在于，在使用时，70-90％，优选80-90％的所述利卡西平在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
临床研究，例如，可以通过常规的方法实现。例如，可以通过在7天或更多天内应用500mg剂量的本发明化合物来实现。通常包含至少6例，例如10例受试者。在该研究中可以确定本发明的口服剂型的控释特征、生物利用度、食物效应、安全性、耐受性、Cmax和/或AUC。
药物的生物利用度取决于其物理化学性质，例如溶解性，和药物动力学性质，如吸收的部位、速率和程度。另外，已知食物可以引起胃肠(GI)道的生理改变。这些改变除了能够导致胃排空延迟外，还能够刺激胆汁流动以及改变pH。食物还可以改变腔代谢和与药物的物理或化学的相互作用。因此，并不奇怪食物还可以影响药物的生物利用度。本说明书中使用的术语“食物效应”是指药物在餐后状态的受试者中的生物利用度不同于药物在禁食状态的受试者中的生物利用度。食物效应是复杂和难以预料的并且将取决于例如饮食的性质，如它的营养含量、液体体积、热量含量和温度。因此，对于特定药物，食物效应的有无仅在详细的试验之后才能确定。
如果药物的生物利用度会因为患者是餐后还是禁食状态而有所不同，那么这是不希望的。这对于患者而言至少是不方便的，因为他们不得不安排用餐与服药的相对时间。
因此，令人惊奇的是发现了利卡西平的口服剂型可以给药于患者而不用考虑患者的条件，即患者是餐后还是禁食状态。
因此，本发明另一方面涉及本发明的口服剂型，该剂型当给药于患者时没有食物效应。
另一方面，本方面涉及包装，该包装包含本发明的口服剂型和例如使用说明的书面文件，所述的说明书规定餐后或禁食条件下的患者可以同样服用该口服剂型。
更特别地，本发明涉及本发明的口服剂型与例如书面的说明书的联合包装，所述说明书规定该口服剂型可以与或不与食物同服。
食物效应的有无可以根据本领域中众所周知的方法通过用AUC测量结果和/或Cmax测量结果来定量。代表性地，该测量结果是定时取用生物液体样品并且以药物如利卡西平的血清浓度对时间作图得出的。所得的值代表来自于患者群的受试者的许多值并且因此表示全体患者群的平均值。通过比较平均AUC和/或Cmax值，可以确定药物如利卡西平是否显示出食物效应。
“餐后”受试者简单地可以被认为是在接受标准的FDA认可的高脂肪饮食前已经禁食至少10小时的受试者。然后，药物如利卡西平可以在刚刚完成饮食后例如其后5分钟内与水同服。优选在给药如利卡西平后一定时间如4小时内不应该再食用食物，但在给药如利卡西平如2小时后可以允许饮用少量的水。
“禁食”受试者可以在至少10小时的禁食后与水一起服用药物如利卡西平。之后，在一定时间如4小时内不应该再食用食物，但在给药如利卡西平如2小时后可以饮用少量的水。
本说明书所述的“标准的FDA认可的高脂肪饮食”可以包括预期能够提供由于胃肠道中食物的存在而引起的最大的波动的任何饮食。所述的高脂肪饮食典型地可以在脂肪中包含其50％的热量值。代表性的实例可以是2个黄油煎鸡蛋、2条熏肉、2片黄油吐司面包，4盎司炸薯条和8盎司牛奶。
为了研究食物对药物生物利用度的影响，可以应用本领域中已知的任何常规研究设计，例如随机的、平衡的单剂量、二种治疗方法、两种周期、两种顺序、正交设计。分析可以用来自SAS学院，Cary，North Carolina的软件，如SAS PROC GLM来进行。
用于确定本发明的口服剂型的生物利用度，包括食物效应的合适的研究设计是随机的、开放性标记、单口服剂量、正交研究，其中可以将包含本发明化合物的本发明口服剂型的生物利用度与同样的本发明化合物的溶液，任选地也包括奥卡西平薄膜包衣片的生物利用度进行比较，并且在餐后或禁食状态的健康男性受试者中评价食物效应。
在其中的药物是例如利卡西平的研究中，奥卡西平薄膜包衣片(600mg)和包含如500mg利卡西平的本发明的口服剂型可以与240mL自来水同时给药于受试者。以粉末形式递送的利卡西平的临床给药形式(500mg)在给药前需要溶解于自来水中。在需要禁食条件的治疗周期中，单剂量的研究药物在至少10小时的过夜禁食后给药。在需要餐后条件的治疗周期中，要求每个受试者在给药前30分钟内食用标准的FDA认可的高脂肪早餐。在需要禁食条件的治疗周期中给药前没有早餐，并且受试者需要连续禁食直到服药后4小时。安全性和耐受性监控包括不良事件、体格检查、血压和脉搏速率测量结果、ECG记录和常规实验室试验(血液化学、尿分析和血液学)的连续监控。
在第一个7天的周期中，受试者将在禁食条件下服用本发明的口服剂型之一，并且在第二个周期中受试者将在餐后的条件下进行同样的治疗。在第一次给药本发明化合物之前，受试者在夜间将过夜禁食最少10小时(周期1)。接下来在例如早餐时间服药，在适当的时间间隔如给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小时抽取药物动力学血样并用于分析。
本发明化合物的吸收特征可以通过单剂量或稳态的AUC测量结果定量。
本发明化合物的恒定血浆浓度表明本发明化合物的血浆浓度表现为低波动指数。本发明化合物的Cmin和Cmax值可以保持在一个小范围内。为了测定Cmin和Cmax之间的波动，在稳态测定本发明化合物的血浆浓度，并且波动指数根据(Cmax-Cmin)/Cav(其中Cmax是最高浓度，Cmin是最低浓度，Cav是平均浓度，在稳态时的一定时间间隔如24小时内观察)计算。
Cmin和Cmax的低波动可以避免本发明化合物血浆浓度的峰值，该峰值对于患者是有毒性的。低波动可以为用本发明化合物治疗的患者提供更好的耐受性和安全性。
因此，另一方面，本发明涉及在口服利卡西平治疗的患者中减少个体内利卡西平生物利用度水平多样性的方法，所述方法包括给药包含利卡西平作为药物的本发明的口服剂型，该剂型在任意地给药于餐后或禁食状态的患者，例如在任何时间给药时均没有食物效应。
另一方面，本发明涉及利卡西平在制备用于治疗情感障碍患者的药物中的用途。
本说明书中使用的术语“情感障碍”包括，但不局限于，单和双相性抑郁、双相性精神障碍、经前期情绪障碍、产后抑郁、绝经后抑郁、神经变性相关的抑郁症、发生在精神振奋药摄入停止后的抑郁、需要行为稳定的精神病状态如癫痫、精神分裂症和过分情绪变动。
本发明的口服剂型在治疗情感障碍中的效用可以在标准的动物试验或标准的临床研究中观察，例如在给药如利卡西平的剂量范围为每天大约500-3000mg的双相性精神障碍患者的临床研究中。
本发明的口服剂型可以通过混合组分以常规方法制备。生成的混合物可以是粉末形式，该粉末可以用常规的压片机压制成片。
简单地，本发明的口服剂型可以应用常规的压片方法通过将本发明化合物和例如常规的压片赋形剂压制以形成片芯并且接下来将片芯包衣来制备。片芯可以应用常规的制粒方法，例如湿法或干法制粒以及接下来的压片和包衣来制备。制粒方法记载于例如R.Voigt，“Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie”，Verlag Chemie，第六版，156-169页中。
颗粒可以通过本身已知的方法制备，例如应用已知用于生产“构建(built-up)”颗粒和“破碎(broken-down)”颗粒的湿法制粒方法制备。
构建颗粒的形成方法可以包括，例如，在例如转鼓式制粒机、盘式制粒机、圆盘式制粒机或流化床中，通过喷雾-干燥或喷雾-固化，在用制粒溶液向颗粒堆喷雾的同时进行干燥，或在例如流化床、间歇式混合机或鼓式喷雾干燥器中间断地操作。
取决于所采用的方法，颗粒堆可以是预混合物的形式或例如可以通过将本发明化合物与一种或多种赋形剂混合获得。湿颗粒优选通过例如盘式干燥或在流化床中干燥。
由此获得的颗粒可以被包衣。适合的包衣材料包括常规用于包衣片剂、颗粒剂等的包衣材料。在优选的实施方案中，包衣是水溶性的。在另一个优选的实施方案中，包衣是胃液稳定而溶于肠液的。
本发明的口服剂型除了可以包含本发明化合物和至少一种迟延剂和至少一种崩解剂外，还可以包含取决于制剂的确切性质的常规的赋形剂。适合的赋形剂种类包括填充剂、润滑剂、薄膜包衣剂、粘合剂、助流剂、增溶剂和表面活性剂。
在文献例如LdH或HoPE中公开的赋形剂(将文献的内容并入本说明书中作为参考)可以应用于本发明的药物组合物中。赋形剂通常占总的组合物重量的不超过50％，优选不超过40％，更优选35％。
适合的填充剂的实例是微晶纤维素，它优选存在于本发明的药物组合物中。其实例包括Avicel(FMC)，例如AvicelPH101、102、105、RC581或RC591(LdH，216页)，Emcocel(Mendell Corp.)，Elcema(Degussa)，Filtrak，Heweten和Pharmacel。优选地，微晶纤维素与本发明化合物的重量比为从大约1∶8至大约1∶14，更优选为从大约1∶10至大约1∶12。
适合的崩解剂的实例包括(i)天然淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等，直接可压淀粉，如Sta-rx1500，改性淀粉，如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠，其可以Primojel、Explotab和Expiosol的形式得到，以及淀粉衍生物，如直链淀粉；(ii)交联羧甲基纤维素钠，如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX；(iii)海藻酸和海藻酸盐，如海藻酸钠；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，如AmberliteIRP-88；(v)乙烯吡咯烷酮聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，PolyplasdoneXL(LdH，1245页)和KollidonCL；和(vi)硅酸镁铝和皂土。在本发明优选的实施方案中，应用天然淀粉，如玉米淀粉和/或交联羧甲基纤维素钠。
适合的助流剂的实例包括二氧化硅，胶态二氧化硅，如Aerosil 200(LdH，117页)，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，滑石粉和磷酸钙。胶态二氧化硅，如Aerosil 200优选存在于本发明的药物组合物中。
适合的润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠(LdH，517页)、矿物油和聚氧乙烯单硬脂酸酯。也可以应用润滑剂的组合。硬脂酸镁优选存在于本发明的药物组合物中。
适合的表面活性剂的实例包括烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸盐，例如钾、镁或优选为钠的十二烷基硫酸盐，如DuponolC(LdH，517页)，十四烷基硫酸盐，十六烷基硫酸盐或十八烷基硫酸盐；脂肪酸多羟基醇酯型非离子表面活性剂，如失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或失水山梨糖醇三油酸酯；脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯或聚乙二醇2000硬脂酸酯；磷脂，如卵磷脂；阿拉伯胶、西黄蓍胶；聚氧乙基化的脂肪、聚氧乙基化的油酸三甘油酯(oleotriglycerides)、linolizated三甘油酯；脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合物或1-甲基-3-(2-羟乙基)-咪唑烷-2-烷。术语“聚氧乙基化的”是指所讨论的物质包含聚氧乙烯链，聚合度通常在2-40之间，特别是在10-20之间。优选为烷基硫酸盐。
本发明的口服剂型可以与速释系统联合。联合可以是包含速释系统和具有缓释性质的基质系统的双层片。双层片可以包含两种剂量的本发明化合物，如利卡西平，一部分适合提供缓释剂量而另一部分适合提供速释剂量。对于包含利卡西平的片剂，“速释”是指在本发明的体外利卡西平试验溶出条件下，0.5小时内至少释放剂量的90％并且1.5小时内释放剂量的100％。
在本发明的一个实施方案中，优选应用500mg利卡西平剂量。
另外，本发明涉及●适合每天给药一次的含有控释颗粒的崩解片，所述控释颗粒包含利卡西平和至少一种作为迟延剂的聚合物；特别是其中所述的至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素的崩解片。该崩解片优选没有食物效应。
●包含利卡西平的口服控释药物组合物，其在给药后大约4和25小时之间显示稳定水平。
●口服给药利卡西平以治疗情感障碍的方法，所述方法包括口服给药于需要利卡西平治疗的患者每天一次本发明的口服剂型。
下面仅以举例的方式对本发明优选的组合物和方法进行描述。
缩略词Ac 乙酰基aqu. 含水的dansyl 5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC 高压液相色谱Me 甲基NMR核磁共振RT或rt 室温THF四氢呋喃Ts 甲苯磺酰基实施例1在控释颗粒中包含利卡西平的崩解片每片含500mg药物(粗的药物x50＝220μm)a)片剂组合物(片重790mg)组分(mg)利卡西平 500.00Eudragit E30D 100.00乙基纤维素，水分散体 35.00微晶纤维素45.00交联羧甲基纤维素钠40.00淀粉Sta-rx62.50Aerosil 200 3.75硬脂酸镁 3.75b)制备方法利卡西平应用Eufragit E30D和乙基纤维素的分散体在流化床干燥器(Aeromatic Fielder MP1)中喷雾制粒。将颗粒干燥并用配备目数1mm的Frewitt磨筛分。微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉和Aerosil 200也被筛分并加入到颗粒中。混合物用混合箱(Turbula)混合。硬脂酸镁通过手工筛(目数0.8mm)筛分并也加入。最后的混合物用混合箱(Turbula)混合并用Korsch PH 250压片机压片。片是椭圆型、曲线的，18mm长，7.1mm宽并且没有断纹(片重790mg)。
实施例2在与实施例1所描述的方法类似的方法中，也可以制备在控释颗粒中包含利卡西平的崩解片，其中每片包含750mg、250mg或125mg药物。
实施例310-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺的对映选择性转移氢化生成R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-对-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到R(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(对映体纯度(ee)＞99％，由HPLC在Chiracel OD上确定，保留时间9.46分钟)。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
实施例410-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺的对映选择性转移氢化生成S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-对-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)(11mg，0.0173mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下分两部分加入甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。之后加入甲酸(50μL)并且将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺(ee＞99％，由HPLC在ChiracelOD上确定，保留时间12.00分钟)。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR数据参考文献Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。另一种方法向10-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的预混合溶液并搅拌10分钟。将澄清的溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液中和。用盐水洗涤后，溶液在减压下浓缩。残留物用快速色谱在硅胶柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物为洗脱剂进行纯化得到S(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
实施例5RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL)的THF溶液中在0℃滴加丹酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2mL)溶液。在室温下搅拌16小时后在真空下去除溶剂并且将残留物重溶于二氯甲烷(20mL)中。有机溶液用NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且在过滤后将溶剂去除。经快速色谱分离得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，为黄色油状物，将其通过真空干燥结晶。分子量445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-对-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-对-甲基异丙基苯)将(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(对-甲基异丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液在80℃加热1小时。然后将溶剂去除，并且将深红色的残留物用水(2mL)洗涤。将固体在真空下干燥并且无需任何纯化直接使用。分子量715.34。
权利要求
1.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其是含有包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的控释颗粒的崩解片。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺以占控释颗粒重量的60-90％的含量存在于颗粒中。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其包含具有中位粒度为150-300μm的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的药物组合物，其中控释颗粒包含至少一种选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素的聚合物作为迟延剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素，其中聚甲基丙烯酸酯以占控释颗粒重量的5-25％的含量存在于颗粒中。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纤维素，其中乙基纤维素以占控释颗粒重量的2-10％的含量存在于颗粒中。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的药物组合物，其包含占组合物总重量的50-80％的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物组合物，其包含微晶纤维素。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物，其包含至少一种天然淀粉作为崩解剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包含玉米淀粉作为崩解剂。
12.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其中在使用时，70-90％所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
13.根据权利要求12所述的包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其中在使用时，80-90％所述的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺在6小时内释放，对于500mg的剂型，这通过在37℃时、在pH大约6.8的磷酸缓冲液中的标准体外溶出试验证实。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的口服控释药物组合物，其没有食物效应。
15.适合每天给药一次的含有控释颗粒的崩解片，所述控释颗粒包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和至少一种作为迟延剂的聚合物。
16.根据权利要求15所述的崩解片，其中所述的至少一种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素。
17.根据权利要求15或16所述的崩解片，其没有食物效应。
18.包含10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺的口服控释药物组合物，其在给药后大约4和25小时之间显示稳定水平。
19.根据权利要求1-18任意一项所定义的10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺和赋形剂辅料在制备用于治疗情感障碍患者的药物中的用途。
20.口服给药10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺以治疗情感障碍的方法，所述方法包括口服给药于需要10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺治疗的患者每天一次根据权利要求1-18任意一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及包含10，11－二氢－10－羟基－5H－二苯并[b，f]氮杂－5－甲酰胺(也被称为“利卡西平”)作为药物的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK1933817SQ200580009203
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月21日 优先权日2004年3月22日
发明者O·卡尔布, M-C·沃尔夫 申请人:诺瓦提斯公司
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