药物轭合物的制作方法
专利名称：药物轭合物的制作方法
本申请要求于2004年2月12日提交的美国临时申请系列号60/544,033的优先权。美国临时申请系列号60/544,033的说明书以引用方式全文并入本文。
本发明在政府支持下作出，资助号为R01 GM427980以及R01CA103314，由全国健康学会给予。美国政府拥有本发明的一些权利。
背景技术：
能够选择性地靶向特定细胞类型的药物的优点是得到广泛认可的。因此，设计这样的选择性药物是热点研究的领域。这样的药物通常但并不总是抗癌药物。
在这方面，结合于标记物的药物(或前药)是重要的。标记物的作用是将药物引导到标记物特异性靶细胞。例如，众所周知的是，将药物结合到抗体上以便靶向抗体特异性细胞，如肿瘤细胞。
然而，将标记物直接结合到药物上并不总是可行的。此外，将标记物直接结合到药物上经常具有以下效应显著降低药物的效力，或使药物完全不能起作用。
一种减少结合到标记物上的药物的效力损失的方法是以一种使药物在靶处以其最活性形式(通常为母体药物本身)释放的方式将标记物结合到药物上。在这方面，对于发现异双官能(heterobifunctional)化合物、或连接物(linker)存在强烈的兴趣，该异双官能化合物、或连接物不仅结合标记物和药物，而且引起药物以其最活性形式在适当的时间释放。
例如，授予Thorpe的美国专利4,880,935以及授予Shen等的美国专利5,936,092披露了异双官能化合物，其在一端含有二硫基团(disulfide group)并且在另一端含有羧酸酯基团。细胞毒素结合到在一端的二硫基团上。抗体结合到在另一端的羧酸酯基团上。一旦在靶细胞中，二硫键被内源性二硫还原肽如谷胱甘肽(GT)断裂。二硫键的断裂会释放靶细胞内的母体细胞毒素。
类似地，授予Kaneko等的美国专利5,137,877披露了异双官能化合物，其在一端含有肼基(hydrazinyl)基团并在另一端含有二硫基团。基于蒽环的细胞毒素结合到肼基基团上。抗体结合到二硫基团上。靶细胞的更加酸性的环境会引起肼基基团的水解。肼基基团的水解会释放母体细胞毒素。
然而，所说明的在靶处的药物释放并不一定使得异双官能化合物在医学上有效或所希望的。医学效力在显著程度上取决于异双官能化合物释放药物的速率。
因此，已尝试通过设计新的异双官能化合物来增加在规定靶处药物释放的速率。最值得注意的是，致力于设计这样的异双官能化合物，当被水解时，这些异双官能化合物经历有利的环化反应以释放药物。
例如，Y.Ueda等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，1993，Vol.3，No.8，1761-1766，披露了连接物，这些连接物经历紫杉酚(Taxol)的膦酰基氧苯基丙酸酯(phosphonoxyphenylpropionate)衍生物的磷酸酶引发的内酯化作用。内酯化作用导致母体紫杉酚的体内释放。如在Ueda等中所示，Ueda的膦酰基氧苯基丙酸酯基团的作用是为了增加紫杉酚的水溶解性。
R.B.Greenwald等，J.Med.Chem.，2000，43，475-487，披露了含酯化合物，其连接于药物以形成前药。前药被酯酶水解，其导致内酯化反应。该内酯化反应会释放药物。
K.Achilles，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，2001，334，209-215，披露了酯酶引发的异双官能化合物的内酯化作用，其中异双官能化合物包含肽结合剂以及前药。内酯化作用引起药物的释放。肽结合到多形核白细胞弹性蛋白酶(与许多医学疾病(包括癌症)有关的一种丝氨酸蛋白酶)上。
类似地，B.Wang等，J.Org.Chem.，1997，62，1363-1367，披露了酯酶引发的前药的内酯化作用，其中前药包含环肽作为结合剂。
然而，上述的异双官能化合物的轭合物的效力在大多数情况下是远非临床有用的。例如，尤其有利的是，增加上述轭合物的药物释放的速率以便临床有效。
这种药物释放的靶向和有效速率还未实现。在靶向肿瘤细胞的的情况下，鉴于已知的在肿瘤中癌细胞的高增殖，上述抗癌药物释放的高速率是尤其关键的。
此外，包含连接物的药物轭合物应释放药物的最活性形式。参见I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，以及R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)。
紫杉酚，一种二萜天然产品，作为最有效的抗癌药物之一而著名。参见E.K.Rowinsky，Annual Review of Medicine 1997，48，353；M.Suffness，Taxol Science and Applications；CRC PressNew York，1995。已开发了甚至更有希望的紫杉酚的同类物，称作紫杉烷(taxoids，紫杉酚类似化合物)，其效能比紫杉酚高若干数量级。参见G.I.Georg，T.Chen，I.Ojima，以及D.M.Vyas(Eds.)，“TaxaneAnticancer AgentsBasic Science and Current Status”，ACS Symp.Series 583；American Chemical Society，Washington，D.C.，1995；I.Ojima等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3423-3428；I.Ojima等，J.Med.Chem.，1996，39，3889-3896；以及I.Ojima，G.D.Vite，K.-H.Altmann(Eds.)，“Anticancer AgentsFrontiers in CancerChemotherapy”，ACS Symp.Series 796，American Chemical Society，Washington，D.C.，2001。
然而，紫杉酚、紫杉烷、以及其它细胞毒素抗癌药物有一些缺点，包括对正常细胞的高毒性、较差的水溶解性、以及出现耐药性。因此，对于用细胞毒素抗癌药物选择性地和有效地靶向肿瘤细胞存在特别的兴趣。参见，例如，K.Achilles，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，2001，334，209-215，以及授权给Kaneko等的美国专利5,137,877；R.V.J.Chari，Advanced Drug DeliveryReviews，1998，31，89-104；M.L.Disis以及M.A.Cheever，Advancesin Cancer Research，1997，71，343-371；H.Bier，T.Hoffmann，I.Hass，A.Van Lierop，Cancer Immunology Immunotherapy，1998，46，167-173；G.A.Pietersz，B.Toohey，I.F.C.McKenzie，Journal of DrugTargeting，1998，5，109-120；P.R.Hamann，L.M.Hinman，I.Hollander，C.F.Beyer，D.Lindh，R.Holcomb，W.Hallett，H.-R.Tsou，J.Upeslacis，D.Shochat，A.Mountain，D.A.Flowers，I.Bernstein，Bioconjugate Chemistry，2002，13，47-58；Firestone，R.A.；Dubowchik，G.M.In Eur.Pat.Appl.EP0624377(Bristol-Myers SquibbCo.USA)1994；A.Safavy，K.P.Raisch，M.B.Khazaeli，D.J.Buchsbaum，J.A.Bonner，Journal of Medicinal Chemistry，1999，42，4919-4924；C.Li，D.Yu，T.Inoue，D.J.Yang，L.Milas，N.R.Hunter，E.E.Kim，S.Wallace，Anti-Cancer Drugs，1996，7，642-648；Pendri，A.；Conover，C.D.；Greenwald，R.B.Anti-Cancer Drug Design，1998，13，387；C.Li，D.-F.Yu，R.A.Newman，F.Cabral，L.C.Stephens，N.Hunter，L.Milas，S.Wallace，Cancer Research，1998，58，2404-2409；W.C.Rose，J.L.Clark，F.Y.F.Lee，A.M.Casazza，CancerChemotherapy and Pharmacology，1997，39，486-492；J.J.Correa，M.Page，Tumor Targeting in Cancer Therapy，2002，165-178；V.Guillemard，H.U.Saragovi，Cancer Research，2001，61，694-699；I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，以及R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)。
因此，需要改善，尤其是，药物递送的特异性以及各种药物(包括抗癌药物)的释放速率。为了达到上述目的，需要改善异双官能连接物，其将药物结合到细胞特异性标记物上，并在靶细胞内释放药物的最活性形式。尤其需要这样的异双官能连接物，其用高效细胞毒素药物以可有效破坏和/或抑制肿瘤细胞的药物释放速率选择性地靶向肿瘤细胞。
发明内容
如对于本领域普通技术人员来说显而易见的，这些和其它目的可以通过提供具有化学式Y-A-Z的化合物来达到，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及，独立地，稠合的另外的环是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱合环是芳族或非芳族的；环A以及另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟基、氯基、溴基、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基(formylamino)、N-酰氨基、N，N-二酰氨基((酰)亚氨基)、酰肼(hydrazido)、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示 Z表示
X表示O、S、或NRa；E表示O、S、或NRb；Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；其中低级烷基、低级烷酰基以及低级烷氧基基团是未取代的，或者被1至4个独立地选自芳基、杂芳基或氟基的基团取代；a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1；a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯基或溴基；v是0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O而G是H；R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、氯基、溴基、低级烷氧基(即，烃氧基)、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、(低级烷基)硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、(低级烷基)硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、(低级烷基)硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；
R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环，其中3至8元环是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；低级是指具有1-6个碳原子；G是氢、金属离子、季铵离子、低级烷基，或包括药用活性化合物或其前体；或X-G表示羰基活化基团；J是低级烷基、芳基、杂芳基、ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，或包括特异性连接剂。
具体实施例方式
本发明涉及化学式为Y-A-Z的药物轭合物。在该化学式中，A是5、6、或7元环。在一个实施例中，环A是单环以及碳环。单环、碳环可以是饱和的。适宜的饱和环的一些实例包括环戊烷环、环己烷环、以及环庚烷环。
可选地，单碳环可以是不饱和的。不饱和环包含至少一个双键。例如，5元环可以具有1或2个双键，而7元环可以具有1至3个双键。不饱和环可以是芳族的，即，“芳基”或“芳烃”，或非芳族的。适当的不饱和单环碳环的一些实例包括环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、1，3-环庚二烯、以及环庚三烯环。优选地，不饱和碳环是苯环，即，亚苯基。
在另一种具体实施方式
中，环A是杂环。该杂环含有至少一个、以及多达4个以下任何杂原子氮(N)、氧(O)、或硫(S)，或其任何组合。氮和硫杂原子还可以含有另外的取代基。例如，氮杂原子可以是氧化胺、肟、O-(低级烷基)-肟、羟胺、O-(低级烷基)-羟胺、肼、N-(低级烷基)-肼、N，N-二(低级烷基)-肼、N-芳基肼、N，N-二芳基肼、或腙；而硫杂原子可以是亚砜或砜。此外，氮在环内不是双键的情况下，氮可以被下述基团取代H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、低级烷酰基、芳烃羰基、杂芳烃羰基、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在一种
具体实施例方式
中，杂环可以是饱和的。适当的饱和杂环(含有单个氮杂原子)的一些实例包括吡咯烷、哌啶、高哌啶(吖庚烷)、N-甲基吡咯烷、N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷、N-乙酰吡咯烷、吡咯烷N-氧化物、吡咯烷N-氢氧化物、吡咯烷N-甲氧基、N-甲基哌啶、N-乙酰哌啶、哌啶N-氧化物、哌啶N-氢氧化物、哌啶N-甲氧基、以及N-苄基哌啶环。
适当的饱和杂环(含有多于一个氮杂原子)的一些实例包括咪唑烷、N，N’-二甲基咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、1-乙酰哌嗪、1-(邻甲苯基)哌嗪、哌嗪-N，N’-二氧化物、叔丁基-4-苄基-1-哌嗪羧酸酯、1-苄基哌嗪、1-哌嗪羧酸苄酯、六氢嘧啶、高哌嗪(1，4-二吖庚烷)、1-高哌嗪羧酸叔丁酯、1-高哌嗪羧酸苄酯、六氢-1，3，5-三嗪(1，3，5-三嗪烷)、1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪、1，3，5-三丙烯酰六氢-1，3，5-三嗪、以及1，3，5-三苄基六氢-1，3，5-三嗪环。
适当的饱和杂环(含有单个氧杂原子)的一些实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、以及氧杂环庚烷(噁庚烷)环。适当的饱和5、6、或7元杂环(含有多于一个氧杂原子)的一些实例包括1，3-二噁戊环、1，3-二噁己环、1，4-二噁己环、以及1，3-二噁庚烷环。
适当的饱和杂环(含有单个硫杂原子)的一些实例包括四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷(噻庚烷)、四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物(四氢噻吩砜)、以及四氢噻喃-1，1-二氧化物环。适当的饱和5、6、或7元杂环(含有多于一个硫杂原子)的一些实例包括1，3-二噻戊环、1，3-二噻己环、1，4-二噻己环、1，3-二噻庚烷、1，1，3，3-四甲基-1，3-二噻戊环、以及1，1，4，4-四甲基-1，4-二噻己环环。
适当的饱和杂环(含有2至4个杂原子的组合)的一些实例包括1，3-噁唑烷、N-丁基-噁唑烷、1，3-噻唑烷、1，3-噁噻戊环、吗啉、硫杂吗啉(1，4-噻嗪烷)、4-乙酰吗啉、1，4-氧硫杂环己烷、1，3-噁嗪烷、1，3-噻嗪烷、4-氮杂-1-氧杂-环庚烷(1，4-噁吖庚烷)、1，3，4-噁二唑烷、1，3，5-噁二嗪烷、1，3，2-二噁唑烷2，2-二氧化物、以及1-氧杂六氢-3，4，5-三嗪(1-氧杂-3，4，5-三嗪烷)环。
可选地，杂环可以是不饱和的。不饱和杂环可以是芳族的，即，“杂芳基”或“杂芳烃”，或非芳族的。适当的不饱和杂环(含有单个氮杂原子)的一些实例包括1H-吡咯、2，5-二氢-1H-吡咯、吡啶、吡啶N-氧化物、1-氮杂-2，4，6-环庚三烯(吖庚因)、2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯、1-(对甲苯磺酰基)吡咯、以及4-(苄氧基)吡啶N-氧化物环。适当的不饱和杂环(含有多于一个氮杂原子)的一些实例包括咪唑、1H-吡唑、吡嗪、嘧啶、1，3，5-三嗪、1H-1，2，3-三唑、1H-1，2，4-三唑、1-(对甲苯磺酰基)咪唑、1-乙酰咪唑、1-(叔丁氧基羰基)咪唑、以及1，1’-磺酰基二咪唑环。
适当的不饱和杂环(含有单个氧杂原子)的一些实例包括呋喃、2，5-二氢呋喃、2，3-二氢呋喃、2H-吡喃、4H-吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、以及1-氧杂-2，4，6-环庚三烯(噁庚因)环。适当的不饱和杂环(含有多于一个氧杂原子)的一些实例包括1，3-二氧杂环戊-4-烯(1，3-间二氧杂环戊烯)、1，3-二氧杂环己-4-烯(4H-1，3-二噁因)、1，4-二氧杂环己-2-烯(2，3-二氢-1，4-二噁因)、以及1，4-二氧杂环己-2，5-二烯(1，4-二噁因)环。
适当的不饱和杂环(含有单个硫杂原子)的一些实例包括噻吩、噻吩-1，1-二氧化物、2，5-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩-1-氧化物(丁二烯亚砜)、2，5-二氢噻吩-1，1-二氧化物(丁二烯砜)、2，3-二氢噻吩、2H-噻喃、4H-噻喃、3，4-二氢-2H-噻喃、4H-噻喃-1，1-二氧化物、以及1-硫杂-2，4，6-环庚三烯(噻庚因)环。适当的不饱和的5、6、或7元杂环(含有多于一个硫杂原子)的一些实例包括1，3-二硫杂环戊-4-烯(1，3-二硫杂环戊二烯)、1，3-二硫杂环己-4-烯(4H-1，3-二噻因)、1，4-二硫杂环己-2-烯(2，3-二氢-1，4-二噻因)、1，3-二硫杂环庚-5-烯(4，7-二氢-1，3-二噻庚因)、以及1，4-二硫杂环庚-2，5-二烯(1，4-二噻因)环。
适当的不饱和杂环(含有2至4个杂原子的组合)的一些实例包括噁唑、噻唑、噁噻、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、1，4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯、1，4-噁嗪-4-羧酸菲-1-基甲酯、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、1-硫杂-4-噁环己-2，5-二烯(1，4-噁噻因)、1，3，4-噁二唑、4H-1，3，5-噁二嗪、4H-1，3，4，5-噁三嗪、以及1-氧代-4-氮杂-环庚-2-烯(4，5，6，7-四氢-1，4-噁吖庚因)环。
上述任何单环A可以稠合于1至3个另外的4至8元环，只要环A具有两个邻位。这些另外的环直接稠合于环A或彼此稠合。
另外的4至8元稠环包括前文针对环A描述的所有环。然而，这些另外的环还包括针对环A未包括的4至8元环。例如，某些4至8元碳环包括环丁烷、环辛烷、环丁烯、环辛烯、1，3-环辛二烯、1，5-环辛二烯、以及1，3，5，7-环辛四烯环。
另外的饱和4至8元杂环的一些实例包括氮杂环丁烷(1-氮杂环丁烷或三亚甲基亚胺)、噁丁环(1-氧杂环丁烷或氧化三亚甲基)、噻丁环(1-硫杂环丁烷或硫化三亚甲基)、吖辛烷(1-氮杂环辛烷或七亚甲基亚胺)、噁辛烷(1-氧杂环辛烷或氧化七亚甲基)、以及噻辛烷(1-硫杂环辛烷或硫化七亚甲基)环。
另外的4至8元不饱和杂环的一些实例包括1-硫杂环丁-2-烯(2H-噻丁)、1-氧杂环丁-2-烯(2H-噁丁)、1-氮杂环丁-2-烯(1，2-二氢吖丁)、1-硫杂环辛-2，4，6-三烯(2H-噻辛因)、1-氧杂环辛-2，4，6-三烯(2H-噁辛因)、以及1-氮杂环辛-2，4，6-三烯(2H-吖辛因)环。稠环可以是独立地饱和或不饱和的所有碳环。稠合于一个4至8元碳环的碳环的一些实例，其中所有碳环是饱和的，包括二环[3.3.0]辛烷(八氢并环戊二烯)、二环[4.3.0]壬烷(八氢茚)、二环[4.4.0]癸烷(十氢萘)、二环[6.3.0]十一烷(十氢环五环辛烯或十氢环五[8]轮烯)、以及二环[4.2.0]辛烷环。
稠合于两个或三个4至8元碳环上的一些碳环实例，其中碳环都是饱和的，包括十四氢蒽、十四氢菲、十八氢苯并[9，10]菲、十二氢亚联苯基、十六氢二苯并[a，e]环辛烷、二十氢三苯并[a，c，e]环辛烯、十八氢-2，3-苯并蒽(十八氢并四苯)、十六氢环五[a]菲、十八氢-1，2-苯并蒽(十八氢-苯并[a]蒽)、十六氢芘、以及十八氢屈环。
可选地，稠合碳环可以由一个或两个饱和环和一个或两个不饱和环组成。稠合于1至3个另外的4至8元碳环上的一些碳环实例，其中至少一个环是饱和的以及至少另一个环是不饱和的，包括二环[4.3.0]壬-3-烯、二环[4.3.0]壬-7-烯、二环[4.4.0]癸-8-烯、以及二环[4.4.0]癸-7，9-二烯环。
可选地，所有稠合碳环可以是不饱和的。一些不饱和碳环也可以是芳族的。稠合于1至3个另外的4至8元碳环上的一些碳环实例，其中所有碳环是不饱和的，包括萘、菲、蒽、苯并[9，10]菲、甘菊环、屈、芘、亚联苯基、二环[4.3.0]壬-3-烯、二环[4.3.0]壬-7-烯、二环[4.4.0]癸-8-烯、二环[4.4.0]癸-1-烯、二环[4.4.0]癸-7，9-一烯、二环[4.3.0]壬-2，4，7-三烯、二环[4.4.0]癸-2，4，7，9-四烯、二环[4.4.0]癸-1，3，8-三烯、1，4，5，8-四氢萘、环五环辛烯(环五[8]轮烯)、二苯并[a，e]环辛烯、三苯并[a，c，e]环辛烯、2，3-苯并蒽、1，2-苯并蒽、以及环五[a]菲环。
在另一种具体实施方式
中，碳环可以稠合于1至3个另外的4至8元杂环。这样的化合物的一些实例包括二氢吲哚、1-乙酰二氢吲哚、2，3-苯并呋喃、硫茚、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、十氢喹啉、环戊基[b]吡啶(6，7-二氢-5H-[1]氮茚)、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、喹喔啉、喹唑啉、苯并噁嗪、肉啉、2-环戊烯-1-酮乙二醇缩酮、1，4-环己烷二桐双(乙二醇缩酮)、苯并呋咱、1，10-菲咯啉、4，7-菲咯啉、1，7-菲咯啉、2，1，3-苯并噻二唑、苯并呋喃基、苯并三唑、1-乙酰苯并三唑、6，7-二氢-5H-环七[2，1-b；3，4-b’]二吡啶、苯并[b]噁庚因、苯并[b]吖庚因、苯并[b]噁辛因、苯并[b]吖辛因、以及7-氧杂-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯环。
在一另外的具体实施方式
中，碳环可以稠合于2或3个另外的4至8元环上，其是碳环和杂环的混合物。这样的化合物的一些实例包括吖啶、吩嗪、5，10-二氢-5，10-二甲基吩嗪、菲啶、9H-咔唑、二苯并呋喃、呫吨、二苯并噻吩、吩噁嗪、吩噻嗪、吩噁噻因(phenoxathiin)、二苯并[b，f]吖庚因、5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺、6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因、苯并[a]吩噁嗪、以及6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因环。
在一种不同的具体实施方式
中，环A是稠合于1至3个另外的4至8元环(其也是杂环)上的杂环。这样的化合物的一些实例包括1，3，5，8-四氮杂萘(蝶啶)、1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶、1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶、1-乙酰-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶、7H-嘌呤、1，2，4-三唑并[4，3-a]-1，3，5-三嗪(均三唑并[4，3-a]-均三嗪)、1，3，8-三氮杂萘(吡啶并[2，3-d]嘧啶)、1，8-二氮杂萘、1，8，9-三氮杂蒽、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(2，3，4，6，7，8-六氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因)、2，3-二氢噻吩并[3，4-b]-1，4-二噁因、4H-1，3-噁噻戊环并[5，4-b]吡咯、以及噻吩并[3，2-b]呋喃环。
环A和另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代。一些适当的取代基包括低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟基、氯、溴基、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基、N-酰氨基、N，N-二酰氨基(酰亚氨基)、酰肼、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在本说明书中，各种取代基被定义为“低级”，其是指具有1至6个碳原子。低级烷基基团可以是支链的或无支链的。低级烷基基团的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、4-甲基-2-戊基等。低级烷基基团可以是未取代的或在任何位置被芳基、杂芳基、氟基、氯基、或溴基基团取代。低级烷酰基和低级烷氧基基团含有如上述所定义的低级烷基部分，并且是未取代的或被1至4个独立选自芳基、杂芳基或氟基的基团取代。
Y和Z是在环A上邻位(例如，1，2；邻位)的取代基。Y表示 R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、氯基、溴基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基。
R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基。
R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环。该环可以是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基。前文已给出上述环的实例。
X和E独立地表示O、S、NRa或NRb。Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在优选的具体实施方式
中，(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或菲基甲氧基羰基；低级烷酰基是乙酰；芳族酰基是苯甲酰基；(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰或三氟甲磺酰；芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
在一种
具体实施例方式
中，G是氢、金属离子、季铵离子、或低级烷基。金属离子可以是任何带正电荷的金属离子。适宜的金属离子的一些实例包括Li+、Na+、以及K+。适宜的季铵离子的一些实例包括NH4+、HNEt3+、氢-吡啶鎓离子、N-甲基吡啶鎓离子、以及N-甲基吗啉鎓离子。
在另一种具体实施方式
中，X-G表示羰基活化基团，用于在本发明的化合物和药物之间形成轭合物。活化基团是使被本发明的Y成分的Cb和X夹在其当中的羰基基团更倾向于和亲核试剂起反应的任何基团。活化基团X-G的一些实例包括羟基苯并三唑-1-氧基、琥珀酰亚胺-N-氧基、对硝基苯氧基、以及五氟苯氧基基团。亲核试剂的一些实例包括醇、硫醇、以及胺。
在反应中，亲核试剂取代羰基活化基团X-G。例如，药物或其它含有醇基团的化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成新的酯键；药物或含有硫醇基团的其它化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成硫酯键；以及药物或其它含有胺基团的化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成酰胺键。
在另一种具体实施方式
中，G包括药用活性化合物(例如，药物)、或其前体。药用活性化合物或其前体的一些实例包括抗肿瘤药物、抗血管增生药物、多药逆转剂、抗炎药物、抗生素、抗菌剂、抗寄生虫药物、以及镇痛药。对本发明来说，母体药用活性化合物或前体具有至少一种亲核基团，该亲核基团能够在变成G之前和本发明的化合物的羧基或硫代羧基基团或其活化酯起反应。
Z表示 Z中的R1、R2、R3、R4、以及E是如前文针对Y所给出的限定。下标v表示0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O，G是H。
在一种
具体实施例方式
中，J是低级烷基、芳基或杂芳基基团。优选基团的一些实例包括甲基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、以及吡啶-2-基基团。已知J基团如对硝基苯基、邻硝基苯基、或吡啶-2-基可以促进硫醇交换反应，并且可以看作是二硫活化基团。
在另一种具体实施方式
中，J是一种含有活化酯、或其前体的取代基，因而使得特异结合剂如抗体有可能结合到Z成分的二硫端上，而没有经受硫醇交换过程。上述J取代基的一些种类包括ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、或ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，其中X-G活化基团为上文所限定的。上述基团的一些适宜的实例包括2-羟基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、对硝基苯氧基羰基丙基、五氟苯氧基羰基丁基、2-(琥珀酰亚胺-N-氧基羰基)-1-甲基丙基。例如，活化酯取代基J与单克隆抗体的赖氨酸残基、另一种特异结合蛋白或特异结合肽起反应，以形成轭合物。
在另一种具体实施方式
中，J是特异结合剂。特异结合剂是蛋白、肽、凝集素、糖类、或其它部分，其选择性地结合到细胞表面上的分子上。可以由特异结合剂靶向的在细胞表面上的一些分子类型包括受体、寡糖、凝集素、粘附分子、蛋白聚糖(proteoglycam)、整联蛋白、免疫球蛋白、主要组织相容性复合体，例如，人类白细胞抗原、以及糖蛋白。受体的一些实例包括酪氨酸激酶受体，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体，以及表皮生长因子(EGF)受体，例如，HER-1、HER-2、HER-3、以及HER-4。
例如，特异结合剂可以是受体特异配体。受体特异配体是天然或合成分子，如激素或神经递质，其特异性地结合到细胞表面上的受体上。受体特异配体的一些实例包括铃蟾肽、运铁蛋白、VEGF、以及EGF。
在另一种具体实施方式
中，特异结合剂是一种分子，该分子包含抗体的高变区(CDR)并且具有和整个抗体相同、或与其可比的结合特性。优选地，特异结合剂是抗体或抗体的功能等效物，如抗体片段。更优选地，抗体是单克隆抗体或衍生自单克隆抗体的功能等效物。
抗体的适宜片段包括任何片段，该片段包括高变区的足够部分，以特异性地并且具有足够亲和性结合到细胞表面上的分子上。这样的片段可以，例如，包含一个或两个Fab片段、或F(ab’)2片段。优选地，抗体片段包含整个抗体的所有6个互补性决定区，虽然包含较少区(如3、4或5个CDR)的功能片段也可以是适宜的。
优选片段是单链抗体、或Fv片段。单链抗体是多肽，该多肽包括至少抗体的重链的可变区，其连接于轻链的可变区，借助或没有借助互连连接物。可以在细菌或在真核生物细胞中制备这些链。
抗体和功能等效物可以是任何种类的免疫球蛋白的成员，如IgG、IgM、IgA、IgD、或IgE、以及其子类。优选的抗体是IgG1子类的成员。功能等效物也可以是任何上述种类和子类的组合的等效物。
抗体的适宜的可变和高变区可以衍生自由任何哺乳动物产生的抗体，其中制得单克隆抗体。适当的哺乳动物的一些实例包括兔、大鼠、小鼠、马、山羊、以及灵长类。优选地，单克隆抗体衍生自小鼠。如此获得的单克隆抗体通过本领域已知的方法加以人源化，以便人类临床应用。
在Y和Z中，a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1，只要a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；另外只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯基或溴基。
借助本领域已知的方法，本发明的化合物可以连接于药用活性化学成分G、或其前体上。例如，化合物中的羰基基团可以首先与适宜的活化化合物起反应，以连接活化基团X-G。活化化合物、或活化化合物的组合(其能够将活化基团X-G连接到本发明的化合物上)的一些实例包括1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑的组合；N-羟基琥珀酰亚胺；以及对(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。如上所述，例如，得到的化合物的活化酯与含有适宜亲核基团或多个亲核基团的药物或前药起反应。从而药物连接于化合物的Y成分的羧基端。
类似地，借助本领域已知的方法，本发明的化合物可以连接于特异结合剂上。在成分Z中的二硫基团将在有含有至少一个硫醇基团的特异结合剂存在的情况下，经历众所周知的硫醇交换过程。二硫活化基团并不是在所有情况下都需要，而是可以用来促进反应。从而通过Z成分上的二硫基团，特异结合剂连接到化合物上。
可选地，特异结合剂可以加以改进以含有活化二硫键合，以便当Y具有羧酸末端时，即，当v是0并且J是氢、金属离子、或季铵离子，以及X是O和G是H时，与Z成分的还原的硫醇形式起反应。通过二硫交换过程，二硫活化特异结合剂结合到Z的还原的硫醇形式上。
用含有活化二硫部分的酰基基团改进特异结合剂，如单克隆抗体，在本领域是众所周知的。[参见R.V.J.Chari，Advanced DrugDelivery Reviews，1998，31，89-104；I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，and R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)]。通过本领域已知的适当还原剂，特异结合蛋白如含有硫醇基团的单克隆抗体可以容易地由活化二硫化物衍生物产生。[参见，例如，Trail，P.A.；Willner，D.；Knipe，J.；Henderson，A.J.；Lasch，S.J.；Zoeckler，M.E.；TrailSmith，M.D.；Doyle，T.W.；King，H.D.；Casazza，A.M.；Braslawsky，G.R.；Brown，J.；Hofstead，S.J.；Greenfield，R.S.；Firestone，R.A.；Mosure，K.；Kadow，K.F.；Yang，M.B.；Hellstroem，K.E.；Hellstroem，I.“Effect of linker variation on the stability，potency，and efficacy of carcinoma-reactive BR64-doxorubicinimmunoconjugates”，Cancer Res.1997，57，100-105，其中二硫苏糖醇(DTT)用作还原剂。]如上所述，借助活化酯并通过轭合物的Y成分中的羧酸末端之间的缩合反应，例如，获得的包含特异结合剂的轭合物可以进一步偶联到含有羟基、硫醇、或胺部分的药物上。
在一种优选的具体实施方式
中，G是药用活性化合物，优选为药物，而J是特异结合剂，优选为包含抗体的高变区(CDR)的分子。G和J的上述组合形成连接物药物轭合物。
虽然不受限于任何理论，但认为本发明按如下所述起作用。首先，通过连接特异结合剂，连接物药物轭合物结合到细胞上。例如，通过胞吞作用，连接物药物轭合物被内化进入细胞。在细胞内以后，连接物药物轭合物的二硫键被内源性肽(其断裂二硫键)例如谷胱甘肽(GT)断裂。谷胱甘肽存在于大多数哺乳动物细胞中，并且其水平在缺氧细胞如肿瘤细胞中显著提高。二硫键的断裂会引起特异结合剂的释放。同时，在剩余硫原子和药物的酯、硫酯或酰胺键之间发生硫醇内酯化过程。硫醇内酯化过程的最终结果是在靶向细胞内释放药物的最初和最活性形式。以下的反应图解用于进一步说明该过程。
连接物药物轭合物是不带电荷的或具有药用盐的形式。术语“药用盐”是指由适宜的连接物药物轭合物与例如酸或碱的制备的盐。该盐是可接受地非毒性的并且具有可接受的药物动力学。
通过众所周知的步骤可以形成上述盐。用于制备连接物药物轭合物的盐的适宜酸包括无机酸和有机酸。无机酸的一些实例包括盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、以及硫酸。有机酸的一些实例包括酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、吡啶酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳烃磺酸(例如，对甲苯磺酸)等。
用于制备连接物药物轭合物的盐的适宜碱包括无机碱和有机碱。无机碱的一些实例包括锂、钠、钾、镁以及钙的氢氧化物。有机碱的一些实例包括伯烷基胺、仲烷基胺、以及叔烷基胺。
对于上述药物应用来说，本发明的连接物药物轭合物可以配制在药物制剂中，该药物制剂可选地包括适宜的药物载体或赋形剂。在本说明书中，如本领域医师所明了的，药物载体(carrier)被认为是载体(vehicle)或赋形剂的同义词。载体的实例包括淀粉、乳状物、糖类、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、植物脂肪或植物油、树胶以及二醇。
连接物药物轭合物剂型还可以包含下述的一种或多种稳定剂、表面活性剂、盐、缓冲剂、或其组合。稳定剂可以是，例如，氨基酸，如甘氨酸；或寡糖，如蔗糖、tetralose、乳糖或右旋糖酐。可替换地，稳定剂可以是糖醇，如甘露醇；或其组合。
适宜的表面活性剂的一些实例包括吐温(Tween)20、吐温80；聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(聚氧乙二醇聚氧丙二醇？，polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)，如约0.001％(w/v)至约10％(w/v)的泊洛尼克(Pluronic)F-68。盐或缓冲剂可以是任何盐或缓冲剂，分别如氯化钠、或磷酸钠/钾。
连接物药物轭合物剂型可以另外包含一种或多种常规添加剂。上述添加剂的一些实例包括增溶剂如甘油；抗氧化剂如苯扎氯铵(一种季铵化合物的混合物，称作“夸物(quart)”)、苯甲醇、氯惹酮或偕三氯叔丁醇；麻醉剂如吗啡衍生物；等渗剂，或这些添加剂的组合。作为防止氧化或其它变坏的预防措施，连接物药物轭合物剂型可以在氮气下储存在用不通透塞密封的小瓶中。
对于水混悬剂，可以加入乳化剂、悬浮剂、或其组合。此外，在剂型中可以加入着色剂、甜味剂、以及芳香剂。也可以使用连接物药物轭合物的无菌溶液。如果需要的话，可以适当调节和缓冲溶液的pH值。
可以单独或作为其它常规药物的辅药给予连接物药物轭合物，用于治疗包括癌症的病情或疾病。可以通过本领域已知的任何方法给予连接物药物轭合物。适宜的给药方式的一些实例包括口服、全身给药、以及局部给药。
液体或固体口服剂型在本领域是已知的。适合于口服给药的剂型的一些实例包括片剂、胶囊剂、丸剂、药片、酏剂、混悬剂、以及糖浆剂。
全身给药包括肠内或肠外方式给药，例如，静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、或腹腔内给药。例如，连接物药物轭合物药剂可以借助注射溶液或混悬液来给药；或鼻内给药，以例如雾化器、液雾(liquid mist)、或鼻内喷雾的形式；或透皮给药，以例如贴剂的形式；或直肠给药，以例如栓剂的形式；或支气管内给药，以例如吸入器喷雾的形式。
也可以改变给予连接物药物轭合物药剂的时间控制。例如，可以间歇性地或通过控制释放(controlled release)给予药剂。控制释放给药是一种用来在特定时间内获得一定水平的药物的药物递送方法。
下文陈述的实施例是用于说明的目的以及描述目前本发明的最佳方式。然而，本发明的范围并不以任何方式被本文陈述的实施例所限制。
实施例1(2-巯苯基)乙酸的制备借助文献方法(Lumma，W.C.，Jr.；Dutra，G.A.；Voeker，C.A.J.Org.Chem.1970，35，3442-3444；Bordwell，F.G.；Fried，H.E.J.Org.Chem.1991，56，4218-4223)用商业上可获得的苯并[b]噻吩(AldrichChemicals Co.)以高产率制备2-氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩。将如此获得的2-氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩(457mg，3.04mmol)加入到KOH(1N，15mL)和THF(5mL)的溶液中。在60℃下搅拌溶液14小时，冷却至环境温度，然后用5N盐酸酸化至pH值为2。用CH2Cl2提取反应混合物三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，获得449mg(产率为88％)的(2-巯苯基)乙酸产物，该产物是浅黄色蜡状固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.53(s，1H)，3.85(s，2H)，7.22(m，3H)，7.45(m，1H)，11.82(宽s，1H)。
实施例2(5-氟-2-巯苯基)乙酸的制备通过如在实施例1中描述的相同方法，用5-氟-3H-苯并[b]噻吩-2-酮制备(5-氟-2-巯苯基)乙酸，产率为95％，产物形式为浅黄色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.40(s，1H)，3.84(s，2H)，6.92(ddd，J＝8.4Hz，8.4Hz，2.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，11.41(s，宽，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-113.05实施例33-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸通过如在实施例1中描述的相同方法，用4，4-二甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃制备3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸，产率为85％，产物形式为浅黄色固体1H NMR(CDCl3，300MHz，)δ(ppm)1.58(s，6H)，3.12(s，2H)，3.66(s，1H)，7.2-7.4(m，4H)，10.2(宽，1H)。
实施例4(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸的制备在(2-巯苯基)乙酸(449mg)的H2O(15mL)和乙醇(7mL)溶液中加入甲基硫代磺酸甲酯(372mg，2.93mmol)。搅拌20小时以后，用乙醚稀释反应混合物，然后用1N KOH洗涤两次。合并水层并用5N盐酸酸化至pH值为2。用CH2Cl2提取溶液三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，获得576mg(产率为100％)的(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸产物，该产物是黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.42(s，3H)，3.92(s，2H)，7.10-7.40(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，10.34(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)22.7，38.9，127.8，128.1，128.3，128.8，130.4，130.8，130.9，177.1.HRMS(EI)针对C9H10O2S2计算的m/e214.012223，发现214.012637(Δ＝-1.9ppm)。
实施例5(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸通过如在实施例4中描述的相同方法，用(5-氟-2-巯苯基)乙酸制备(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸，产率为74％，产物形式为淡黄色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.43(s，3H)，3.94(s，2H)，7.05(m，2H)，7.74(m，1H)，10.93(s，宽，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-113.06实施例63-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸通过如在实施例4中描述的相同方法，用3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸制备3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸，产率为75％，产物形式为油状物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.58(s，6H)，2.43(s，3H)，3.14(s，2H)，7.1-7.4(m，3H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，10.4(宽，1H)，13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)22.6，29.4，38.4，44.5，126.9，127.2，127.4，130.5，135.4，145.7，176.6。
实施例73-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸在3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸(227mg)的无水THF溶液中加入2，2’-二吡啶基二硫化物(363mg)，然后在40℃搅拌混合物15小时。用1N盐酸停止反应。在pH值为1下用乙酸乙酯提取反应混合物，然后用无水MgSO4干燥提取液并真空浓缩。用硅胶柱纯化粗产物，获得252mg(产率为75％)的3-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸产物，该产物形式为淡黄色固体熔点122-125℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.67(s，6H)，3.32(s，2H)，7.11(m，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.80(m，1H)，8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，10.52(宽s，1H)。
实施例83-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸4-氟苯酯0℃下在3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸、4-氟苯酚(1.1当量)以及4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.5当量)的CH2Cl2混合物中加入二异丙基碳化二亚胺(1.5-2.0当量)。在环境温度下搅拌混合物过夜。滤出沉淀物并通过旋转蒸发浓缩滤液。用硅胶柱纯化粗产物，得到无色油状物的3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸4-氟苯酯，产率为62％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.76(s，6H)，2.52(s，3H)，3.44(s，2H)，6.70(dd，J＝9.0，4.2Hz，2H)，7.00(t，J＝9.0Hz，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.36(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)。19F NMR(CD3CN，282MHz)δ(ppm)-119.2。
实施例93-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸4-氟苯酯通过如在实施例8中描述的相同方法，制得呈无色粘性油状物状态的3-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸4-氟苯酯，产率为66％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.74(s，6H)，3.43(s，2H)，6.60(m，2H)，6.93(m，2H)，7.07(m，1H)，7.20(m，2H)，7.42(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(m，1H)，8.46(d，J＝3.6Hz，1H)。19F NMR(CD3CN，282MHz)δ(ppm)-119.1。
实施例102’-(2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇(propanoyldocetaxel)的制备在3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇(12.6mg，0.015mmol)和(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸(6.7mg，0.031mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入二异丙基碳化二亚胺(3.8mg，0.03mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.8mg，0.015mmol)。搅拌反应混合物2.5小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱并利用己烷/乙酸乙酯(3/1至2/1)作为洗脱液对粗产物进行纯化，得到13.2mg(产率为85％)的2’-(2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇产物，该产物呈白色固体的状态；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(m，6H)，1.13(s，3H)，1.22-1.27(m，6H)，1.30(s，9H)，1.67(s，3H)，1.87(m，3H)，1.88(s，3H)，2.36(s，3H)，2.40(s，2H)，2.44(s，3H)，2.46(m，1H)，2.54(m，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，1H)，3.92(d，J＝16.4Hz，1H)，4.06(d，J＝16.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(m，2H)，4.42(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，4.58(d，J＝10.4Hz，1H)，4.90(d，J＝2.8Hz，1H)(H2’)，4.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，6.19(m，1H)，6.29(s，1H)，7.30(m，3H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)9.0，9.5，14.8，21.9，22.5，22.7，23.0，24.6，26.5，27.5，28.1，29.7，35.4，38.8，41.1，43.1，45.6，48.9，58.4，71.7，72.1，74.6，75.1，75.4，76.4，79.3，79.8，80.9，84.4，128.0，128.4，128.6，129.2，130.2，130.3，131.0，132.3，133.5，143.4，155.3，163.4，167.0，168.2，169.6，170.1，174.6，204.0，HRMS(FAB)针对C53H69NO16S2H+计算的m/e1040.413605。发现1040.413600(Δ＝0.0ppm)。
实施例112’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇的制备通过如在实施例10中描述的相同方法，由3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇和(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸制备2’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇，产率为75％，并且产物呈白色固体状态1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(m，6H)，1.13(s，3H)，1.20-1.25(m，6H)，1.30(s，9H)，1.60(s，3H)，1.65(s，2H)，1.66(s，3H)，1.90(s，3H)，2.36(s，3H)，2.43(s，3H)，2.48(m，1H)，2.54(m，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(d，J＝16.4Hz，1H)，4.08(d，J＝16.4Hz，1H)，4.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.44(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，4.57(d，J＝10.4Hz，1H)，4.91(d，J＝2.0Hz，1H)，4.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，7.04(m，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2，8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，2H)，7.59(t，7.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-112.84。
实施例12在药物-连接物轭合物中二硫键的断裂为了证实设计的药物释放机制在生理条件下起作用，利用抗癌连接物药物轭合物和半胱氨酸作为谷胱甘肽的模型进行了对照实验。以下实验结果提供了明显的证据，表明药物是按照本发明的所希望的机制被释放。
在药物-连接物轭合物，2’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇，(4.8mg，0.0045mmol)的CH3CN(1.1mL)溶液中加入在缓冲溶液(pH 7.0，0.56mL)中的半胱氨酸(2.20mg，0.018mmol)。在室温下搅拌混合物。通过HPLC[条件C-18柱。流速H2O，0.6mL/min；CH3CN，0.4mL/min，环境温度]周期性地监测二硫断裂和药物释放过程的进展。清楚地观察到硫杂内酯(5-氟-3H-苯并[b]噻吩-2-酮)(保留时间＝9.05min)和紫杉烷(taxoid)(3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇)(保留时间＝14.01min)的形成以及药物-连接物轭合物(保留时间＝18.20min)的消失。2小时后，证实了药物-连接物轭合物完全消失和紫杉烷的完全释放以及硫代内酯的形成。
因而，虽然已经描述了目前被认为是本发明的优选具体实施方式
，但本领域技术人员将明了，可以实施其它和另外的具体实施方式
而不偏离本发明的精神，并且所有这样的进一步的改进和变化包括在本文陈述的权利要求的真正范围内。
权利要求
1.一种具有化学式Y-A-Z的化合物，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及所述稠合的另外的环独立地是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱和环是芳族或非芳族的；环A以及所述另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟、氯、溴、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基、N-酰氨基、N，N-二酰氨基(酰亚氨基)、酰肼、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示 Z表示 X表示O、S、或NRa；E表示O、S、或NRb；Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；其中所述低级烷基、低级烷酰基以及低级烷氧基基团是未取代的，或者被1至4个独立地选自芳基、杂芳基或氟的基团取代；a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1；a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯或溴；v是0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O，而G是H；R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟、氯、溴、低级烷氧基(即烷基氧)、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环，其中所述3至8元环是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；低级是指具有1-6个碳原子；G是氢、金属离子、季铵离子、低级烷基，或由药用活性化合物或其前体组成；或X-G表示羰基活化基团；J是低级烷基、芳基、杂芳基、ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，或由特异结合剂组成。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是单环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是芳族。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是苯环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是吡啶环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示S。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示NRa。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2是H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4独立地是H或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4中的一个是H而R3和R4中的另一个是甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，环A是苯环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，X是O。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中，e和f是0。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中，e和f是0。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中，e和f是0。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中，e和f是0。
23.根据权利要求13所述的化合物，其中，X表示S。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
28.根据权利要求24所述的化合物，其中，e和f是0。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中，e和f是0。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中，e和f是0。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中，e和f是0。
32.根据权利要求13所述的化合物，其中，X表示NRa。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
37.根据权利要求27所述的化合物，其中，e和f是0。
38.根据权利要求28所述的化合物，其中，e和f是0。
39.根据权利要求29所述的化合物，其中，e和f是0。
40.根据权利要求30所述的化合物，其中，e和f是0。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中，G包含药用活性化合物。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中，所述药用活性化合物是紫杉烷。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中，J表示特异结合剂。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述特异结合剂包含单克隆抗体的高变区。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rb表示(低级烷氧基)羰基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中，所述(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、或菲基甲氧基羰基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rb表示(低级烷烃)磺酰基或芳烃磺酰基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中，所述(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中，所述芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra表示氢、低级烷基、低级烷酰基、芳族酰基、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、(低级烷烃)磺酰基或芳烃磺酰基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中，低级烷基是甲基或丁基。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中，低级烷酰基是乙酰。
53.根据权利要求50所述的化合物，其中，芳族酰基是苯甲酰基。
54.根据权利要求50所述的化合物，其中，(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、或菲基甲氧基羰基。
55.根据权利要求50所述的化合物，其中，(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
56.根据权利要求50所述的化合物，其中，芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
全文摘要
本发明涉及一种具有化学式Y－A－Z的化合物，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及稠合的另外的环独立地是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱环是芳族或非芳族的；其中Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示化学式(I)；Z表示化学式(II)；X和E表示O、S、或NR
文档编号A61K47/48GK1933853SQ200580009264
公开日2007年3月21日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月12日
发明者伊瓦奥·奥吉马 申请人:纽约州州立大学研究基金会
本申请要求于2004年2月12日提交的美国临时申请系列号60/544,033的优先权。美国临时申请系列号60/544,033的说明书以引用方式全文并入本文。
本发明在政府支持下作出，资助号为R01 GM427980以及R01CA103314，由全国健康学会给予。美国政府拥有本发明的一些权利。
背景技术：
能够选择性地靶向特定细胞类型的药物的优点是得到广泛认可的。因此，设计这样的选择性药物是热点研究的领域。这样的药物通常但并不总是抗癌药物。
在这方面，结合于标记物的药物(或前药)是重要的。标记物的作用是将药物引导到标记物特异性靶细胞。例如，众所周知的是，将药物结合到抗体上以便靶向抗体特异性细胞，如肿瘤细胞。
然而，将标记物直接结合到药物上并不总是可行的。此外，将标记物直接结合到药物上经常具有以下效应显著降低药物的效力，或使药物完全不能起作用。
一种减少结合到标记物上的药物的效力损失的方法是以一种使药物在靶处以其最活性形式(通常为母体药物本身)释放的方式将标记物结合到药物上。在这方面，对于发现异双官能(heterobifunctional)化合物、或连接物(linker)存在强烈的兴趣，该异双官能化合物、或连接物不仅结合标记物和药物，而且引起药物以其最活性形式在适当的时间释放。
例如，授予Thorpe的美国专利4,880,935以及授予Shen等的美国专利5,936,092披露了异双官能化合物，其在一端含有二硫基团(disulfide group)并且在另一端含有羧酸酯基团。细胞毒素结合到在一端的二硫基团上。抗体结合到在另一端的羧酸酯基团上。一旦在靶细胞中，二硫键被内源性二硫还原肽如谷胱甘肽(GT)断裂。二硫键的断裂会释放靶细胞内的母体细胞毒素。
类似地，授予Kaneko等的美国专利5,137,877披露了异双官能化合物，其在一端含有肼基(hydrazinyl)基团并在另一端含有二硫基团。基于蒽环的细胞毒素结合到肼基基团上。抗体结合到二硫基团上。靶细胞的更加酸性的环境会引起肼基基团的水解。肼基基团的水解会释放母体细胞毒素。
然而，所说明的在靶处的药物释放并不一定使得异双官能化合物在医学上有效或所希望的。医学效力在显著程度上取决于异双官能化合物释放药物的速率。
因此，已尝试通过设计新的异双官能化合物来增加在规定靶处药物释放的速率。最值得注意的是，致力于设计这样的异双官能化合物，当被水解时，这些异双官能化合物经历有利的环化反应以释放药物。
例如，Y.Ueda等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，1993，Vol.3，No.8，1761-1766，披露了连接物，这些连接物经历紫杉酚(Taxol)的膦酰基氧苯基丙酸酯(phosphonoxyphenylpropionate)衍生物的磷酸酶引发的内酯化作用。内酯化作用导致母体紫杉酚的体内释放。如在Ueda等中所示，Ueda的膦酰基氧苯基丙酸酯基团的作用是为了增加紫杉酚的水溶解性。
R.B.Greenwald等，J.Med.Chem.，2000，43，475-487，披露了含酯化合物，其连接于药物以形成前药。前药被酯酶水解，其导致内酯化反应。该内酯化反应会释放药物。
K.Achilles，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，2001，334，209-215，披露了酯酶引发的异双官能化合物的内酯化作用，其中异双官能化合物包含肽结合剂以及前药。内酯化作用引起药物的释放。肽结合到多形核白细胞弹性蛋白酶(与许多医学疾病(包括癌症)有关的一种丝氨酸蛋白酶)上。
类似地，B.Wang等，J.Org.Chem.，1997，62，1363-1367，披露了酯酶引发的前药的内酯化作用，其中前药包含环肽作为结合剂。
然而，上述的异双官能化合物的轭合物的效力在大多数情况下是远非临床有用的。例如，尤其有利的是，增加上述轭合物的药物释放的速率以便临床有效。
这种药物释放的靶向和有效速率还未实现。在靶向肿瘤细胞的的情况下，鉴于已知的在肿瘤中癌细胞的高增殖，上述抗癌药物释放的高速率是尤其关键的。
此外，包含连接物的药物轭合物应释放药物的最活性形式。参见I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，以及R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)。
紫杉酚，一种二萜天然产品，作为最有效的抗癌药物之一而著名。参见E.K.Rowinsky，Annual Review of Medicine 1997，48，353；M.Suffness，Taxol Science and Applications；CRC PressNew York，1995。已开发了甚至更有希望的紫杉酚的同类物，称作紫杉烷(taxoids，紫杉酚类似化合物)，其效能比紫杉酚高若干数量级。参见G.I.Georg，T.Chen，I.Ojima，以及D.M.Vyas(Eds.)，“TaxaneAnticancer AgentsBasic Science and Current Status”，ACS Symp.Series 583；American Chemical Society，Washington，D.C.，1995；I.Ojima等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3423-3428；I.Ojima等，J.Med.Chem.，1996，39，3889-3896；以及I.Ojima，G.D.Vite，K.-H.Altmann(Eds.)，“Anticancer AgentsFrontiers in CancerChemotherapy”，ACS Symp.Series 796，American Chemical Society，Washington，D.C.，2001。
然而，紫杉酚、紫杉烷、以及其它细胞毒素抗癌药物有一些缺点，包括对正常细胞的高毒性、较差的水溶解性、以及出现耐药性。因此，对于用细胞毒素抗癌药物选择性地和有效地靶向肿瘤细胞存在特别的兴趣。参见，例如，K.Achilles，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，2001，334，209-215，以及授权给Kaneko等的美国专利5,137,877；R.V.J.Chari，Advanced Drug DeliveryReviews，1998，31，89-104；M.L.Disis以及M.A.Cheever，Advancesin Cancer Research，1997，71，343-371；H.Bier，T.Hoffmann，I.Hass，A.Van Lierop，Cancer Immunology Immunotherapy，1998，46，167-173；G.A.Pietersz，B.Toohey，I.F.C.McKenzie，Journal of DrugTargeting，1998，5，109-120；P.R.Hamann，L.M.Hinman，I.Hollander，C.F.Beyer，D.Lindh，R.Holcomb，W.Hallett，H.-R.Tsou，J.Upeslacis，D.Shochat，A.Mountain，D.A.Flowers，I.Bernstein，Bioconjugate Chemistry，2002，13，47-58；Firestone，R.A.；Dubowchik，G.M.In Eur.Pat.Appl.EP0624377(Bristol-Myers SquibbCo.USA)1994；A.Safavy，K.P.Raisch，M.B.Khazaeli，D.J.Buchsbaum，J.A.Bonner，Journal of Medicinal Chemistry，1999，42，4919-4924；C.Li，D.Yu，T.Inoue，D.J.Yang，L.Milas，N.R.Hunter，E.E.Kim，S.Wallace，Anti-Cancer Drugs，1996，7，642-648；Pendri，A.；Conover，C.D.；Greenwald，R.B.Anti-Cancer Drug Design，1998，13，387；C.Li，D.-F.Yu，R.A.Newman，F.Cabral，L.C.Stephens，N.Hunter，L.Milas，S.Wallace，Cancer Research，1998，58，2404-2409；W.C.Rose，J.L.Clark，F.Y.F.Lee，A.M.Casazza，CancerChemotherapy and Pharmacology，1997，39，486-492；J.J.Correa，M.Page，Tumor Targeting in Cancer Therapy，2002，165-178；V.Guillemard，H.U.Saragovi，Cancer Research，2001，61，694-699；I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，以及R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)。
因此，需要改善，尤其是，药物递送的特异性以及各种药物(包括抗癌药物)的释放速率。为了达到上述目的，需要改善异双官能连接物，其将药物结合到细胞特异性标记物上，并在靶细胞内释放药物的最活性形式。尤其需要这样的异双官能连接物，其用高效细胞毒素药物以可有效破坏和/或抑制肿瘤细胞的药物释放速率选择性地靶向肿瘤细胞。
发明内容
如对于本领域普通技术人员来说显而易见的，这些和其它目的可以通过提供具有化学式Y-A-Z的化合物来达到，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及，独立地，稠合的另外的环是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱合环是芳族或非芳族的；环A以及另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟基、氯基、溴基、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基(formylamino)、N-酰氨基、N，N-二酰氨基((酰)亚氨基)、酰肼(hydrazido)、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示 Z表示
X表示O、S、或NRa；E表示O、S、或NRb；Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；其中低级烷基、低级烷酰基以及低级烷氧基基团是未取代的，或者被1至4个独立地选自芳基、杂芳基或氟基的基团取代；a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1；a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯基或溴基；v是0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O而G是H；R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、氯基、溴基、低级烷氧基(即，烃氧基)、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、(低级烷基)硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、(低级烷基)硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、(低级烷基)硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；
R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环，其中3至8元环是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；低级是指具有1-6个碳原子；G是氢、金属离子、季铵离子、低级烷基，或包括药用活性化合物或其前体；或X-G表示羰基活化基团；J是低级烷基、芳基、杂芳基、ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，或包括特异性连接剂。
具体实施例方式
本发明涉及化学式为Y-A-Z的药物轭合物。在该化学式中，A是5、6、或7元环。在一个实施例中，环A是单环以及碳环。单环、碳环可以是饱和的。适宜的饱和环的一些实例包括环戊烷环、环己烷环、以及环庚烷环。
可选地，单碳环可以是不饱和的。不饱和环包含至少一个双键。例如，5元环可以具有1或2个双键，而7元环可以具有1至3个双键。不饱和环可以是芳族的，即，“芳基”或“芳烃”，或非芳族的。适当的不饱和单环碳环的一些实例包括环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、1，3-环庚二烯、以及环庚三烯环。优选地，不饱和碳环是苯环，即，亚苯基。
在另一种具体实施方式
中，环A是杂环。该杂环含有至少一个、以及多达4个以下任何杂原子氮(N)、氧(O)、或硫(S)，或其任何组合。氮和硫杂原子还可以含有另外的取代基。例如，氮杂原子可以是氧化胺、肟、O-(低级烷基)-肟、羟胺、O-(低级烷基)-羟胺、肼、N-(低级烷基)-肼、N，N-二(低级烷基)-肼、N-芳基肼、N，N-二芳基肼、或腙；而硫杂原子可以是亚砜或砜。此外，氮在环内不是双键的情况下，氮可以被下述基团取代H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、低级烷酰基、芳烃羰基、杂芳烃羰基、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在一种
具体实施例方式
中，杂环可以是饱和的。适当的饱和杂环(含有单个氮杂原子)的一些实例包括吡咯烷、哌啶、高哌啶(吖庚烷)、N-甲基吡咯烷、N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷、N-乙酰吡咯烷、吡咯烷N-氧化物、吡咯烷N-氢氧化物、吡咯烷N-甲氧基、N-甲基哌啶、N-乙酰哌啶、哌啶N-氧化物、哌啶N-氢氧化物、哌啶N-甲氧基、以及N-苄基哌啶环。
适当的饱和杂环(含有多于一个氮杂原子)的一些实例包括咪唑烷、N，N’-二甲基咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、1-乙酰哌嗪、1-(邻甲苯基)哌嗪、哌嗪-N，N’-二氧化物、叔丁基-4-苄基-1-哌嗪羧酸酯、1-苄基哌嗪、1-哌嗪羧酸苄酯、六氢嘧啶、高哌嗪(1，4-二吖庚烷)、1-高哌嗪羧酸叔丁酯、1-高哌嗪羧酸苄酯、六氢-1，3，5-三嗪(1，3，5-三嗪烷)、1，3，5-三甲基六氢-1，3，5-三嗪、1，3，5-三丙烯酰六氢-1，3，5-三嗪、以及1，3，5-三苄基六氢-1，3，5-三嗪环。
适当的饱和杂环(含有单个氧杂原子)的一些实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、以及氧杂环庚烷(噁庚烷)环。适当的饱和5、6、或7元杂环(含有多于一个氧杂原子)的一些实例包括1，3-二噁戊环、1，3-二噁己环、1，4-二噁己环、以及1，3-二噁庚烷环。
适当的饱和杂环(含有单个硫杂原子)的一些实例包括四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷(噻庚烷)、四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩-1，1-二氧化物(四氢噻吩砜)、以及四氢噻喃-1，1-二氧化物环。适当的饱和5、6、或7元杂环(含有多于一个硫杂原子)的一些实例包括1，3-二噻戊环、1，3-二噻己环、1，4-二噻己环、1，3-二噻庚烷、1，1，3，3-四甲基-1，3-二噻戊环、以及1，1，4，4-四甲基-1，4-二噻己环环。
适当的饱和杂环(含有2至4个杂原子的组合)的一些实例包括1，3-噁唑烷、N-丁基-噁唑烷、1，3-噻唑烷、1，3-噁噻戊环、吗啉、硫杂吗啉(1，4-噻嗪烷)、4-乙酰吗啉、1，4-氧硫杂环己烷、1，3-噁嗪烷、1，3-噻嗪烷、4-氮杂-1-氧杂-环庚烷(1，4-噁吖庚烷)、1，3，4-噁二唑烷、1，3，5-噁二嗪烷、1，3，2-二噁唑烷2，2-二氧化物、以及1-氧杂六氢-3，4，5-三嗪(1-氧杂-3，4，5-三嗪烷)环。
可选地，杂环可以是不饱和的。不饱和杂环可以是芳族的，即，“杂芳基”或“杂芳烃”，或非芳族的。适当的不饱和杂环(含有单个氮杂原子)的一些实例包括1H-吡咯、2，5-二氢-1H-吡咯、吡啶、吡啶N-氧化物、1-氮杂-2，4，6-环庚三烯(吖庚因)、2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯、1-(对甲苯磺酰基)吡咯、以及4-(苄氧基)吡啶N-氧化物环。适当的不饱和杂环(含有多于一个氮杂原子)的一些实例包括咪唑、1H-吡唑、吡嗪、嘧啶、1，3，5-三嗪、1H-1，2，3-三唑、1H-1，2，4-三唑、1-(对甲苯磺酰基)咪唑、1-乙酰咪唑、1-(叔丁氧基羰基)咪唑、以及1，1’-磺酰基二咪唑环。
适当的不饱和杂环(含有单个氧杂原子)的一些实例包括呋喃、2，5-二氢呋喃、2，3-二氢呋喃、2H-吡喃、4H-吡喃、3，4-二氢-2H-吡喃、以及1-氧杂-2，4，6-环庚三烯(噁庚因)环。适当的不饱和杂环(含有多于一个氧杂原子)的一些实例包括1，3-二氧杂环戊-4-烯(1，3-间二氧杂环戊烯)、1，3-二氧杂环己-4-烯(4H-1，3-二噁因)、1，4-二氧杂环己-2-烯(2，3-二氢-1，4-二噁因)、以及1，4-二氧杂环己-2，5-二烯(1，4-二噁因)环。
适当的不饱和杂环(含有单个硫杂原子)的一些实例包括噻吩、噻吩-1，1-二氧化物、2，5-二氢噻吩、2，5-二氢噻吩-1-氧化物(丁二烯亚砜)、2，5-二氢噻吩-1，1-二氧化物(丁二烯砜)、2，3-二氢噻吩、2H-噻喃、4H-噻喃、3，4-二氢-2H-噻喃、4H-噻喃-1，1-二氧化物、以及1-硫杂-2，4，6-环庚三烯(噻庚因)环。适当的不饱和的5、6、或7元杂环(含有多于一个硫杂原子)的一些实例包括1，3-二硫杂环戊-4-烯(1，3-二硫杂环戊二烯)、1，3-二硫杂环己-4-烯(4H-1，3-二噻因)、1，4-二硫杂环己-2-烯(2，3-二氢-1，4-二噻因)、1，3-二硫杂环庚-5-烯(4，7-二氢-1，3-二噻庚因)、以及1，4-二硫杂环庚-2，5-二烯(1，4-二噻因)环。
适当的不饱和杂环(含有2至4个杂原子的组合)的一些实例包括噁唑、噻唑、噁噻、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、1，4-噁嗪-4-羧酸叔丁酯、1，4-噁嗪-4-羧酸菲-1-基甲酯、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、1-硫杂-4-噁环己-2，5-二烯(1，4-噁噻因)、1，3，4-噁二唑、4H-1，3，5-噁二嗪、4H-1，3，4，5-噁三嗪、以及1-氧代-4-氮杂-环庚-2-烯(4，5，6，7-四氢-1，4-噁吖庚因)环。
上述任何单环A可以稠合于1至3个另外的4至8元环，只要环A具有两个邻位。这些另外的环直接稠合于环A或彼此稠合。
另外的4至8元稠环包括前文针对环A描述的所有环。然而，这些另外的环还包括针对环A未包括的4至8元环。例如，某些4至8元碳环包括环丁烷、环辛烷、环丁烯、环辛烯、1，3-环辛二烯、1，5-环辛二烯、以及1，3，5，7-环辛四烯环。
另外的饱和4至8元杂环的一些实例包括氮杂环丁烷(1-氮杂环丁烷或三亚甲基亚胺)、噁丁环(1-氧杂环丁烷或氧化三亚甲基)、噻丁环(1-硫杂环丁烷或硫化三亚甲基)、吖辛烷(1-氮杂环辛烷或七亚甲基亚胺)、噁辛烷(1-氧杂环辛烷或氧化七亚甲基)、以及噻辛烷(1-硫杂环辛烷或硫化七亚甲基)环。
另外的4至8元不饱和杂环的一些实例包括1-硫杂环丁-2-烯(2H-噻丁)、1-氧杂环丁-2-烯(2H-噁丁)、1-氮杂环丁-2-烯(1，2-二氢吖丁)、1-硫杂环辛-2，4，6-三烯(2H-噻辛因)、1-氧杂环辛-2，4，6-三烯(2H-噁辛因)、以及1-氮杂环辛-2，4，6-三烯(2H-吖辛因)环。稠环可以是独立地饱和或不饱和的所有碳环。稠合于一个4至8元碳环的碳环的一些实例，其中所有碳环是饱和的，包括二环[3.3.0]辛烷(八氢并环戊二烯)、二环[4.3.0]壬烷(八氢茚)、二环[4.4.0]癸烷(十氢萘)、二环[6.3.0]十一烷(十氢环五环辛烯或十氢环五[8]轮烯)、以及二环[4.2.0]辛烷环。
稠合于两个或三个4至8元碳环上的一些碳环实例，其中碳环都是饱和的，包括十四氢蒽、十四氢菲、十八氢苯并[9，10]菲、十二氢亚联苯基、十六氢二苯并[a，e]环辛烷、二十氢三苯并[a，c，e]环辛烯、十八氢-2，3-苯并蒽(十八氢并四苯)、十六氢环五[a]菲、十八氢-1，2-苯并蒽(十八氢-苯并[a]蒽)、十六氢芘、以及十八氢屈环。
可选地，稠合碳环可以由一个或两个饱和环和一个或两个不饱和环组成。稠合于1至3个另外的4至8元碳环上的一些碳环实例，其中至少一个环是饱和的以及至少另一个环是不饱和的，包括二环[4.3.0]壬-3-烯、二环[4.3.0]壬-7-烯、二环[4.4.0]癸-8-烯、以及二环[4.4.0]癸-7，9-二烯环。
可选地，所有稠合碳环可以是不饱和的。一些不饱和碳环也可以是芳族的。稠合于1至3个另外的4至8元碳环上的一些碳环实例，其中所有碳环是不饱和的，包括萘、菲、蒽、苯并[9，10]菲、甘菊环、屈、芘、亚联苯基、二环[4.3.0]壬-3-烯、二环[4.3.0]壬-7-烯、二环[4.4.0]癸-8-烯、二环[4.4.0]癸-1-烯、二环[4.4.0]癸-7，9-一烯、二环[4.3.0]壬-2，4，7-三烯、二环[4.4.0]癸-2，4，7，9-四烯、二环[4.4.0]癸-1，3，8-三烯、1，4，5，8-四氢萘、环五环辛烯(环五[8]轮烯)、二苯并[a，e]环辛烯、三苯并[a，c，e]环辛烯、2，3-苯并蒽、1，2-苯并蒽、以及环五[a]菲环。
在另一种具体实施方式
中，碳环可以稠合于1至3个另外的4至8元杂环。这样的化合物的一些实例包括二氢吲哚、1-乙酰二氢吲哚、2，3-苯并呋喃、硫茚、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、十氢喹啉、环戊基[b]吡啶(6，7-二氢-5H-[1]氮茚)、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、喹喔啉、喹唑啉、苯并噁嗪、肉啉、2-环戊烯-1-酮乙二醇缩酮、1，4-环己烷二桐双(乙二醇缩酮)、苯并呋咱、1，10-菲咯啉、4，7-菲咯啉、1，7-菲咯啉、2，1，3-苯并噻二唑、苯并呋喃基、苯并三唑、1-乙酰苯并三唑、6，7-二氢-5H-环七[2，1-b；3，4-b’]二吡啶、苯并[b]噁庚因、苯并[b]吖庚因、苯并[b]噁辛因、苯并[b]吖辛因、以及7-氧杂-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯环。
在一另外的具体实施方式
中，碳环可以稠合于2或3个另外的4至8元环上，其是碳环和杂环的混合物。这样的化合物的一些实例包括吖啶、吩嗪、5，10-二氢-5，10-二甲基吩嗪、菲啶、9H-咔唑、二苯并呋喃、呫吨、二苯并噻吩、吩噁嗪、吩噻嗪、吩噁噻因(phenoxathiin)、二苯并[b，f]吖庚因、5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-甲酰胺、6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚因、苯并[a]吩噁嗪、以及6，11-二氢二苯并[b，e]噻庚因环。
在一种不同的具体实施方式
中，环A是稠合于1至3个另外的4至8元环(其也是杂环)上的杂环。这样的化合物的一些实例包括1，3，5，8-四氮杂萘(蝶啶)、1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶、1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶、1-乙酰-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶、7H-嘌呤、1，2，4-三唑并[4，3-a]-1，3，5-三嗪(均三唑并[4，3-a]-均三嗪)、1，3，8-三氮杂萘(吡啶并[2，3-d]嘧啶)、1，8-二氮杂萘、1，8，9-三氮杂蒽、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(2，3，4，6，7，8-六氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]吖庚因)、2，3-二氢噻吩并[3，4-b]-1，4-二噁因、4H-1，3-噁噻戊环并[5，4-b]吡咯、以及噻吩并[3，2-b]呋喃环。
环A和另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代。一些适当的取代基包括低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟基、氯、溴基、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基、N-酰氨基、N，N-二酰氨基(酰亚氨基)、酰肼、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在本说明书中，各种取代基被定义为“低级”，其是指具有1至6个碳原子。低级烷基基团可以是支链的或无支链的。低级烷基基团的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、4-甲基-2-戊基等。低级烷基基团可以是未取代的或在任何位置被芳基、杂芳基、氟基、氯基、或溴基基团取代。低级烷酰基和低级烷氧基基团含有如上述所定义的低级烷基部分，并且是未取代的或被1至4个独立选自芳基、杂芳基或氟基的基团取代。
Y和Z是在环A上邻位(例如，1，2；邻位)的取代基。Y表示 R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、氯基、溴基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基。
R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟基、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基。
R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环。该环可以是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基。前文已给出上述环的实例。
X和E独立地表示O、S、NRa或NRb。Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基。
在优选的具体实施方式
中，(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或菲基甲氧基羰基；低级烷酰基是乙酰；芳族酰基是苯甲酰基；(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰或三氟甲磺酰；芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
在一种
具体实施例方式
中，G是氢、金属离子、季铵离子、或低级烷基。金属离子可以是任何带正电荷的金属离子。适宜的金属离子的一些实例包括Li+、Na+、以及K+。适宜的季铵离子的一些实例包括NH4+、HNEt3+、氢-吡啶鎓离子、N-甲基吡啶鎓离子、以及N-甲基吗啉鎓离子。
在另一种具体实施方式
中，X-G表示羰基活化基团，用于在本发明的化合物和药物之间形成轭合物。活化基团是使被本发明的Y成分的Cb和X夹在其当中的羰基基团更倾向于和亲核试剂起反应的任何基团。活化基团X-G的一些实例包括羟基苯并三唑-1-氧基、琥珀酰亚胺-N-氧基、对硝基苯氧基、以及五氟苯氧基基团。亲核试剂的一些实例包括醇、硫醇、以及胺。
在反应中，亲核试剂取代羰基活化基团X-G。例如，药物或其它含有醇基团的化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成新的酯键；药物或含有硫醇基团的其它化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成硫酯键；以及药物或其它含有胺基团的化合物与活化酯的反应导致与所述药物或其它化合物形成酰胺键。
在另一种具体实施方式
中，G包括药用活性化合物(例如，药物)、或其前体。药用活性化合物或其前体的一些实例包括抗肿瘤药物、抗血管增生药物、多药逆转剂、抗炎药物、抗生素、抗菌剂、抗寄生虫药物、以及镇痛药。对本发明来说，母体药用活性化合物或前体具有至少一种亲核基团，该亲核基团能够在变成G之前和本发明的化合物的羧基或硫代羧基基团或其活化酯起反应。
Z表示 Z中的R1、R2、R3、R4、以及E是如前文针对Y所给出的限定。下标v表示0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O，G是H。
在一种
具体实施例方式
中，J是低级烷基、芳基或杂芳基基团。优选基团的一些实例包括甲基、苯基、对氟苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、以及吡啶-2-基基团。已知J基团如对硝基苯基、邻硝基苯基、或吡啶-2-基可以促进硫醇交换反应，并且可以看作是二硫活化基团。
在另一种具体实施方式
中，J是一种含有活化酯、或其前体的取代基，因而使得特异结合剂如抗体有可能结合到Z成分的二硫端上，而没有经受硫醇交换过程。上述J取代基的一些种类包括ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、或ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，其中X-G活化基团为上文所限定的。上述基团的一些适宜的实例包括2-羟基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、对硝基苯氧基羰基丙基、五氟苯氧基羰基丁基、2-(琥珀酰亚胺-N-氧基羰基)-1-甲基丙基。例如，活化酯取代基J与单克隆抗体的赖氨酸残基、另一种特异结合蛋白或特异结合肽起反应，以形成轭合物。
在另一种具体实施方式
中，J是特异结合剂。特异结合剂是蛋白、肽、凝集素、糖类、或其它部分，其选择性地结合到细胞表面上的分子上。可以由特异结合剂靶向的在细胞表面上的一些分子类型包括受体、寡糖、凝集素、粘附分子、蛋白聚糖(proteoglycam)、整联蛋白、免疫球蛋白、主要组织相容性复合体，例如，人类白细胞抗原、以及糖蛋白。受体的一些实例包括酪氨酸激酶受体，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体，以及表皮生长因子(EGF)受体，例如，HER-1、HER-2、HER-3、以及HER-4。
例如，特异结合剂可以是受体特异配体。受体特异配体是天然或合成分子，如激素或神经递质，其特异性地结合到细胞表面上的受体上。受体特异配体的一些实例包括铃蟾肽、运铁蛋白、VEGF、以及EGF。
在另一种具体实施方式
中，特异结合剂是一种分子，该分子包含抗体的高变区(CDR)并且具有和整个抗体相同、或与其可比的结合特性。优选地，特异结合剂是抗体或抗体的功能等效物，如抗体片段。更优选地，抗体是单克隆抗体或衍生自单克隆抗体的功能等效物。
抗体的适宜片段包括任何片段，该片段包括高变区的足够部分，以特异性地并且具有足够亲和性结合到细胞表面上的分子上。这样的片段可以，例如，包含一个或两个Fab片段、或F(ab’)2片段。优选地，抗体片段包含整个抗体的所有6个互补性决定区，虽然包含较少区(如3、4或5个CDR)的功能片段也可以是适宜的。
优选片段是单链抗体、或Fv片段。单链抗体是多肽，该多肽包括至少抗体的重链的可变区，其连接于轻链的可变区，借助或没有借助互连连接物。可以在细菌或在真核生物细胞中制备这些链。
抗体和功能等效物可以是任何种类的免疫球蛋白的成员，如IgG、IgM、IgA、IgD、或IgE、以及其子类。优选的抗体是IgG1子类的成员。功能等效物也可以是任何上述种类和子类的组合的等效物。
抗体的适宜的可变和高变区可以衍生自由任何哺乳动物产生的抗体，其中制得单克隆抗体。适当的哺乳动物的一些实例包括兔、大鼠、小鼠、马、山羊、以及灵长类。优选地，单克隆抗体衍生自小鼠。如此获得的单克隆抗体通过本领域已知的方法加以人源化，以便人类临床应用。
在Y和Z中，a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1，只要a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；另外只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯基或溴基。
借助本领域已知的方法，本发明的化合物可以连接于药用活性化学成分G、或其前体上。例如，化合物中的羰基基团可以首先与适宜的活化化合物起反应，以连接活化基团X-G。活化化合物、或活化化合物的组合(其能够将活化基团X-G连接到本发明的化合物上)的一些实例包括1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑的组合；N-羟基琥珀酰亚胺；以及对(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。如上所述，例如，得到的化合物的活化酯与含有适宜亲核基团或多个亲核基团的药物或前药起反应。从而药物连接于化合物的Y成分的羧基端。
类似地，借助本领域已知的方法，本发明的化合物可以连接于特异结合剂上。在成分Z中的二硫基团将在有含有至少一个硫醇基团的特异结合剂存在的情况下，经历众所周知的硫醇交换过程。二硫活化基团并不是在所有情况下都需要，而是可以用来促进反应。从而通过Z成分上的二硫基团，特异结合剂连接到化合物上。
可选地，特异结合剂可以加以改进以含有活化二硫键合，以便当Y具有羧酸末端时，即，当v是0并且J是氢、金属离子、或季铵离子，以及X是O和G是H时，与Z成分的还原的硫醇形式起反应。通过二硫交换过程，二硫活化特异结合剂结合到Z的还原的硫醇形式上。
用含有活化二硫部分的酰基基团改进特异结合剂，如单克隆抗体，在本领域是众所周知的。[参见R.V.J.Chari，Advanced DrugDelivery Reviews，1998，31，89-104；I.Ojima，X.Geng，X.Wu，C.Qu，C.P.Borella，H.Xie，S.D.Wilhelm，B.A.Leece，L.M.Bartle，V.S.Goldmacher，and R.V.J.Chari，J.Med.Chem.45，5620-5623(2002)]。通过本领域已知的适当还原剂，特异结合蛋白如含有硫醇基团的单克隆抗体可以容易地由活化二硫化物衍生物产生。[参见，例如，Trail，P.A.；Willner，D.；Knipe，J.；Henderson，A.J.；Lasch，S.J.；Zoeckler，M.E.；TrailSmith，M.D.；Doyle，T.W.；King，H.D.；Casazza，A.M.；Braslawsky，G.R.；Brown，J.；Hofstead，S.J.；Greenfield，R.S.；Firestone，R.A.；Mosure，K.；Kadow，K.F.；Yang，M.B.；Hellstroem，K.E.；Hellstroem，I.“Effect of linker variation on the stability，potency，and efficacy of carcinoma-reactive BR64-doxorubicinimmunoconjugates”，Cancer Res.1997，57，100-105，其中二硫苏糖醇(DTT)用作还原剂。]如上所述，借助活化酯并通过轭合物的Y成分中的羧酸末端之间的缩合反应，例如，获得的包含特异结合剂的轭合物可以进一步偶联到含有羟基、硫醇、或胺部分的药物上。
在一种优选的具体实施方式
中，G是药用活性化合物，优选为药物，而J是特异结合剂，优选为包含抗体的高变区(CDR)的分子。G和J的上述组合形成连接物药物轭合物。
虽然不受限于任何理论，但认为本发明按如下所述起作用。首先，通过连接特异结合剂，连接物药物轭合物结合到细胞上。例如，通过胞吞作用，连接物药物轭合物被内化进入细胞。在细胞内以后，连接物药物轭合物的二硫键被内源性肽(其断裂二硫键)例如谷胱甘肽(GT)断裂。谷胱甘肽存在于大多数哺乳动物细胞中，并且其水平在缺氧细胞如肿瘤细胞中显著提高。二硫键的断裂会引起特异结合剂的释放。同时，在剩余硫原子和药物的酯、硫酯或酰胺键之间发生硫醇内酯化过程。硫醇内酯化过程的最终结果是在靶向细胞内释放药物的最初和最活性形式。以下的反应图解用于进一步说明该过程。
连接物药物轭合物是不带电荷的或具有药用盐的形式。术语“药用盐”是指由适宜的连接物药物轭合物与例如酸或碱的制备的盐。该盐是可接受地非毒性的并且具有可接受的药物动力学。
通过众所周知的步骤可以形成上述盐。用于制备连接物药物轭合物的盐的适宜酸包括无机酸和有机酸。无机酸的一些实例包括盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、以及硫酸。有机酸的一些实例包括酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、吡啶酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳烃磺酸(例如，对甲苯磺酸)等。
用于制备连接物药物轭合物的盐的适宜碱包括无机碱和有机碱。无机碱的一些实例包括锂、钠、钾、镁以及钙的氢氧化物。有机碱的一些实例包括伯烷基胺、仲烷基胺、以及叔烷基胺。
对于上述药物应用来说，本发明的连接物药物轭合物可以配制在药物制剂中，该药物制剂可选地包括适宜的药物载体或赋形剂。在本说明书中，如本领域医师所明了的，药物载体(carrier)被认为是载体(vehicle)或赋形剂的同义词。载体的实例包括淀粉、乳状物、糖类、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉、植物脂肪或植物油、树胶以及二醇。
连接物药物轭合物剂型还可以包含下述的一种或多种稳定剂、表面活性剂、盐、缓冲剂、或其组合。稳定剂可以是，例如，氨基酸，如甘氨酸；或寡糖，如蔗糖、tetralose、乳糖或右旋糖酐。可替换地，稳定剂可以是糖醇，如甘露醇；或其组合。
适宜的表面活性剂的一些实例包括吐温(Tween)20、吐温80；聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(聚氧乙二醇聚氧丙二醇？，polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)，如约0.001％(w/v)至约10％(w/v)的泊洛尼克(Pluronic)F-68。盐或缓冲剂可以是任何盐或缓冲剂，分别如氯化钠、或磷酸钠/钾。
连接物药物轭合物剂型可以另外包含一种或多种常规添加剂。上述添加剂的一些实例包括增溶剂如甘油；抗氧化剂如苯扎氯铵(一种季铵化合物的混合物，称作“夸物(quart)”)、苯甲醇、氯惹酮或偕三氯叔丁醇；麻醉剂如吗啡衍生物；等渗剂，或这些添加剂的组合。作为防止氧化或其它变坏的预防措施，连接物药物轭合物剂型可以在氮气下储存在用不通透塞密封的小瓶中。
对于水混悬剂，可以加入乳化剂、悬浮剂、或其组合。此外，在剂型中可以加入着色剂、甜味剂、以及芳香剂。也可以使用连接物药物轭合物的无菌溶液。如果需要的话，可以适当调节和缓冲溶液的pH值。
可以单独或作为其它常规药物的辅药给予连接物药物轭合物，用于治疗包括癌症的病情或疾病。可以通过本领域已知的任何方法给予连接物药物轭合物。适宜的给药方式的一些实例包括口服、全身给药、以及局部给药。
液体或固体口服剂型在本领域是已知的。适合于口服给药的剂型的一些实例包括片剂、胶囊剂、丸剂、药片、酏剂、混悬剂、以及糖浆剂。
全身给药包括肠内或肠外方式给药，例如，静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、或腹腔内给药。例如，连接物药物轭合物药剂可以借助注射溶液或混悬液来给药；或鼻内给药，以例如雾化器、液雾(liquid mist)、或鼻内喷雾的形式；或透皮给药，以例如贴剂的形式；或直肠给药，以例如栓剂的形式；或支气管内给药，以例如吸入器喷雾的形式。
也可以改变给予连接物药物轭合物药剂的时间控制。例如，可以间歇性地或通过控制释放(controlled release)给予药剂。控制释放给药是一种用来在特定时间内获得一定水平的药物的药物递送方法。
下文陈述的实施例是用于说明的目的以及描述目前本发明的最佳方式。然而，本发明的范围并不以任何方式被本文陈述的实施例所限制。
实施例1(2-巯苯基)乙酸的制备借助文献方法(Lumma，W.C.，Jr.；Dutra，G.A.；Voeker，C.A.J.Org.Chem.1970，35，3442-3444；Bordwell，F.G.；Fried，H.E.J.Org.Chem.1991，56，4218-4223)用商业上可获得的苯并[b]噻吩(AldrichChemicals Co.)以高产率制备2-氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩。将如此获得的2-氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩(457mg，3.04mmol)加入到KOH(1N，15mL)和THF(5mL)的溶液中。在60℃下搅拌溶液14小时，冷却至环境温度，然后用5N盐酸酸化至pH值为2。用CH2Cl2提取反应混合物三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，获得449mg(产率为88％)的(2-巯苯基)乙酸产物，该产物是浅黄色蜡状固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.53(s，1H)，3.85(s，2H)，7.22(m，3H)，7.45(m，1H)，11.82(宽s，1H)。
实施例2(5-氟-2-巯苯基)乙酸的制备通过如在实施例1中描述的相同方法，用5-氟-3H-苯并[b]噻吩-2-酮制备(5-氟-2-巯苯基)乙酸，产率为95％，产物形式为浅黄色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.40(s，1H)，3.84(s，2H)，6.92(ddd，J＝8.4Hz，8.4Hz，2.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，5.6Hz，1H)，11.41(s，宽，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-113.05实施例33-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸通过如在实施例1中描述的相同方法，用4，4-二甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃制备3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸，产率为85％，产物形式为浅黄色固体1H NMR(CDCl3，300MHz，)δ(ppm)1.58(s，6H)，3.12(s，2H)，3.66(s，1H)，7.2-7.4(m，4H)，10.2(宽，1H)。
实施例4(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸的制备在(2-巯苯基)乙酸(449mg)的H2O(15mL)和乙醇(7mL)溶液中加入甲基硫代磺酸甲酯(372mg，2.93mmol)。搅拌20小时以后，用乙醚稀释反应混合物，然后用1N KOH洗涤两次。合并水层并用5N盐酸酸化至pH值为2。用CH2Cl2提取溶液三次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，获得576mg(产率为100％)的(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸产物，该产物是黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.42(s，3H)，3.92(s，2H)，7.10-7.40(m，3H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，10.34(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)22.7，38.9，127.8，128.1，128.3，128.8，130.4，130.8，130.9，177.1.HRMS(EI)针对C9H10O2S2计算的m/e214.012223，发现214.012637(Δ＝-1.9ppm)。
实施例5(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸通过如在实施例4中描述的相同方法，用(5-氟-2-巯苯基)乙酸制备(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸，产率为74％，产物形式为淡黄色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.43(s，3H)，3.94(s，2H)，7.05(m，2H)，7.74(m，1H)，10.93(s，宽，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-113.06实施例63-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸通过如在实施例4中描述的相同方法，用3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸制备3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸，产率为75％，产物形式为油状物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.58(s，6H)，2.43(s，3H)，3.14(s，2H)，7.1-7.4(m，3H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，10.4(宽，1H)，13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)22.6，29.4，38.4，44.5，126.9，127.2，127.4，130.5，135.4，145.7，176.6。
实施例73-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸在3-(2-巯苯基)-3-甲基丁酸(227mg)的无水THF溶液中加入2，2’-二吡啶基二硫化物(363mg)，然后在40℃搅拌混合物15小时。用1N盐酸停止反应。在pH值为1下用乙酸乙酯提取反应混合物，然后用无水MgSO4干燥提取液并真空浓缩。用硅胶柱纯化粗产物，获得252mg(产率为75％)的3-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸产物，该产物形式为淡黄色固体熔点122-125℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.67(s，6H)，3.32(s，2H)，7.11(m，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.80(m，1H)，8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，10.52(宽s，1H)。
实施例83-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸4-氟苯酯0℃下在3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸、4-氟苯酚(1.1当量)以及4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.5当量)的CH2Cl2混合物中加入二异丙基碳化二亚胺(1.5-2.0当量)。在环境温度下搅拌混合物过夜。滤出沉淀物并通过旋转蒸发浓缩滤液。用硅胶柱纯化粗产物，得到无色油状物的3-甲基-3-(2-甲基二硫烷基苯基)丁酸4-氟苯酯，产率为62％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.76(s，6H)，2.52(s，3H)，3.44(s，2H)，6.70(dd，J＝9.0，4.2Hz，2H)，7.00(t，J＝9.0Hz，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.36(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)。19F NMR(CD3CN，282MHz)δ(ppm)-119.2。
实施例93-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸4-氟苯酯通过如在实施例8中描述的相同方法，制得呈无色粘性油状物状态的3-甲基-3-[2-(吡啶-2-基二硫烷基)苯基]丁酸4-氟苯酯，产率为66％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.74(s，6H)，3.43(s，2H)，6.60(m，2H)，6.93(m，2H)，7.07(m，1H)，7.20(m，2H)，7.42(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(m，1H)，8.46(d，J＝3.6Hz，1H)。19F NMR(CD3CN，282MHz)δ(ppm)-119.1。
实施例102’-(2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇(propanoyldocetaxel)的制备在3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇(12.6mg，0.015mmol)和(2-甲基二硫烷基苯基)乙酸(6.7mg，0.031mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入二异丙基碳化二亚胺(3.8mg，0.03mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.8mg，0.015mmol)。搅拌反应混合物2.5小时，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱并利用己烷/乙酸乙酯(3/1至2/1)作为洗脱液对粗产物进行纯化，得到13.2mg(产率为85％)的2’-(2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇产物，该产物呈白色固体的状态；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(m，6H)，1.13(s，3H)，1.22-1.27(m，6H)，1.30(s，9H)，1.67(s，3H)，1.87(m，3H)，1.88(s，3H)，2.36(s，3H)，2.40(s，2H)，2.44(s，3H)，2.46(m，1H)，2.54(m，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，1H)，3.92(d，J＝16.4Hz，1H)，4.06(d，J＝16.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(m，2H)，4.42(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，4.58(d，J＝10.4Hz，1H)，4.90(d，J＝2.8Hz，1H)(H2’)，4.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，6.19(m，1H)，6.29(s，1H)，7.30(m，3H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)9.0，9.5，14.8，21.9，22.5，22.7，23.0，24.6，26.5，27.5，28.1，29.7，35.4，38.8，41.1，43.1，45.6，48.9，58.4，71.7，72.1，74.6，75.1，75.4，76.4，79.3，79.8，80.9，84.4，128.0，128.4，128.6，129.2，130.2，130.3，131.0，132.3，133.5，143.4，155.3，163.4，167.0，168.2，169.6，170.1，174.6，204.0，HRMS(FAB)针对C53H69NO16S2H+计算的m/e1040.413605。发现1040.413600(Δ＝0.0ppm)。
实施例112’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇的制备通过如在实施例10中描述的相同方法，由3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇和(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酸制备2’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇，产率为75％，并且产物呈白色固体状态1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.94(m，6H)，1.13(s，3H)，1.20-1.25(m，6H)，1.30(s，9H)，1.60(s，3H)，1.65(s，2H)，1.66(s，3H)，1.90(s，3H)，2.36(s，3H)，2.43(s，3H)，2.48(m，1H)，2.54(m，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(d，J＝16.4Hz，1H)，4.08(d，J＝16.4Hz，1H)，4.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.44(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，4.57(d，J＝10.4Hz，1H)，4.91(d，J＝2.0Hz，1H)，4.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，7.04(m，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2，8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，2H)，7.59(t，7.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)-112.84。
实施例12在药物-连接物轭合物中二硫键的断裂为了证实设计的药物释放机制在生理条件下起作用，利用抗癌连接物药物轭合物和半胱氨酸作为谷胱甘肽的模型进行了对照实验。以下实验结果提供了明显的证据，表明药物是按照本发明的所希望的机制被释放。
在药物-连接物轭合物，2’-(5-氟-2-甲基二硫烷基苯基)乙酰-3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇，(4.8mg，0.0045mmol)的CH3CN(1.1mL)溶液中加入在缓冲溶液(pH 7.0，0.56mL)中的半胱氨酸(2.20mg，0.018mmol)。在室温下搅拌混合物。通过HPLC[条件C-18柱。流速H2O，0.6mL/min；CH3CN，0.4mL/min，环境温度]周期性地监测二硫断裂和药物释放过程的进展。清楚地观察到硫杂内酯(5-氟-3H-苯并[b]噻吩-2-酮)(保留时间＝9.05min)和紫杉烷(taxoid)(3’-脱苯基-3’-(2-甲基丙基)-10-丙酰基多烯紫杉醇)(保留时间＝14.01min)的形成以及药物-连接物轭合物(保留时间＝18.20min)的消失。2小时后，证实了药物-连接物轭合物完全消失和紫杉烷的完全释放以及硫代内酯的形成。
因而，虽然已经描述了目前被认为是本发明的优选具体实施方式
，但本领域技术人员将明了，可以实施其它和另外的具体实施方式
而不偏离本发明的精神，并且所有这样的进一步的改进和变化包括在本文陈述的权利要求的真正范围内。
权利要求
1.一种具有化学式Y-A-Z的化合物，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及所述稠合的另外的环独立地是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱和环是芳族或非芳族的；环A以及所述另外的环是未取代的或被1至4个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、芳基、杂芳基、羟基-(低级烷基)、氨基-(低级烷基)、N-(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N-芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N-(杂芳基)氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、羟氨基、O-(低级烷氧基)氨基、O-芳氧基氨基、O-杂芳氧基氨基、氟、氯、溴、硝基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、羧基(羟基羰基)、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、N-(低级烷基)氨基、N，N-二(低级烷基)氨基、甲酰氨基、N-酰氨基、N，N-二酰氨基(酰亚氨基)、酰肼、N-(低级烷基)酰肼、N，N-二(低级烷基)酰肼、N-芳基酰肼、N，N-二芳基酰肼、N-(杂芳基)酰肼、N，N-二(杂芳基)酰肼、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、羟基磺酰基(磺酸)、(低级烷氧基)磺酰基、芳氧基磺酰基、杂芳氧基磺酰基、羟基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)磺酰基-(低级烷基)、芳氧基磺酰基-(低级烷基)、杂芳氧基磺酰基-(低级烷基)、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示 Z表示 X表示O、S、或NRa；E表示O、S、或NRb；Ra和Rb独立地表示H、低级烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基、低级烷酰基、芳族酰基(芳烃羰基)、杂芳族酰基(杂芳烃羰基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基、N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基、(低级烷烃)磺酰基、芳烃磺酰基、或杂芳烃磺酰基；其中所述低级烷基、低级烷酰基以及低级烷氧基基团是未取代的，或者被1至4个独立地选自芳基、杂芳基或氟的基团取代；a、b、c、d、e以及f各自独立地是0或1；a+c等于0、1、或2；b+d等于0、1、或2；a+b+c+d+e+f等于1、2、或3；只要当f是1时，那么d是1，以及当d是0时，那么f是0；以及当e和b都是0时，那么R1和R2都不是氯或溴；v是0或1，只要当v是0时，那么J是氢、金属离子、或季铵离子；以及X是O，而G是H；R1和R2各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟、氯、溴、低级烷氧基(即烷基氧)、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R3和R4各自独立地是H、低级烷基、芳基、杂芳基、氟、低级烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、N，N-二(低级烷基)氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二(杂芳基)氨基、低级烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、(低级烷烃)亚磺酰、芳烃亚磺酰、杂芳烃亚磺酰、(低级烷基)磺酰基、芳烃磺酰基、杂芳烃磺酰基、(低级烷氧基)-(低级烷基)、芳氧基-(低级烷基)、杂芳氧基-(低级烷基)、N，N-二(低级烷基)氨基-(低级烷基)、N，N-二芳基氨基-(低级烷基)、N，N-二(杂芳基)氨基-(低级烷基)、低级烷硫基-(低级烷基)、芳硫基-(低级烷基)、杂芳硫基-(低级烷基)、(低级烷烃)亚磺酰-(低级烷基)、芳烃亚磺酰-(低级烷基)、杂芳烃亚磺酰-(低级烷基)、(低级烷基)磺酰基-(低级烷基)、芳烃磺酰基-(低级烷基)、杂芳烃磺酰基-(低级烷基)、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、甲酰胺基(氨基甲酰基)、N-(低级烷基)氨基甲酰基或N，N-(低级烷基)氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N，N-二芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨基甲酰基或N，N-二(杂芳基)氨基甲酰基；R1和R2或R3和R4可选地连接以形成3至8元环，其中所述3至8元环是环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；低级是指具有1-6个碳原子；G是氢、金属离子、季铵离子、低级烷基，或由药用活性化合物或其前体组成；或X-G表示羰基活化基团；J是低级烷基、芳基、杂芳基、ω-羟基羰基-(低级烷基)、ω-(低级烷氧基)羰基-(低级烷基)、ω-(X-G)-羰基-(低级烷基)基团，或由特异结合剂组成。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是单环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是芳族。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是苯环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是吡啶环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示O。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示S。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，X表示NRa。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2是H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4独立地是H或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4是甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3和R4中的一个是H而R3和R4中的另一个是甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，环A是苯环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，X是O。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中，e和f是0。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中，e和f是0。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中，e和f是0。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中，e和f是0。
23.根据权利要求13所述的化合物，其中，X表示S。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
28.根据权利要求24所述的化合物，其中，e和f是0。
29.根据权利要求25所述的化合物，其中，e和f是0。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中，e和f是0。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中，e和f是0。
32.根据权利要求13所述的化合物，其中，X表示NRa。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，a、b、以及c是0，而d是1。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中，a、c、以及d是0，而b是1。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，a和b是0；c和d是1；以及R1和R2表示H。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中，a和c是0，以及b和d是1。
37.根据权利要求27所述的化合物，其中，e和f是0。
38.根据权利要求28所述的化合物，其中，e和f是0。
39.根据权利要求29所述的化合物，其中，e和f是0。
40.根据权利要求30所述的化合物，其中，e和f是0。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中，G包含药用活性化合物。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中，所述药用活性化合物是紫杉烷。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中，J表示特异结合剂。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述特异结合剂包含单克隆抗体的高变区。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rb表示(低级烷氧基)羰基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中，所述(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、或菲基甲氧基羰基。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中，Rb表示(低级烷烃)磺酰基或芳烃磺酰基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中，所述(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中，所述芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra表示氢、低级烷基、低级烷酰基、芳族酰基、(低级烷氧基)羰基、芳氧基羰基、(低级烷烃)磺酰基或芳烃磺酰基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中，低级烷基是甲基或丁基。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中，低级烷酰基是乙酰。
53.根据权利要求50所述的化合物，其中，芳族酰基是苯甲酰基。
54.根据权利要求50所述的化合物，其中，(低级烷氧基)羰基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、或菲基甲氧基羰基。
55.根据权利要求50所述的化合物，其中，(低级烷烃)磺酰基是甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
56.根据权利要求50所述的化合物，其中，芳烃磺酰基是苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
全文摘要
本发明涉及一种具有化学式Y－A－Z的化合物，其中A是5、6、或7元环，其是单环或稠合于1至3个另外的4至8元环；其中环A以及稠合的另外的环独立地是饱和或不饱和的碳环或杂环，其中不饱环是芳族或非芳族的；其中Y和Z是在环A上邻位的取代基；Y表示化学式(I)；Z表示化学式(II)；X和E表示O、S、或NR
文档编号A61K47/48GK1933853SQ200580009264
公开日2007年3月21日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月12日
发明者伊瓦奥·奥吉马 申请人:纽约州州立大学研究基金会
最新回复(0)