华糖缓释片的制备工艺及应用的制作方法

专利名称：：华糖缓释片的制备工艺及应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种华蟾酥毒基和当归多糖的复方缓释片及其制备方法，用于恶性肿瘤，特别是消化系统恶性肿瘤，如食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等的治疗。本发明属于药物制剂学和临床应用领域。
背景技术：
：据世界卫生组织统计，全世界每年死于恶性肿瘤的患者约790万，恶性肿瘤已成为人民身心健康和社会发展的严重危害，为患者、家庭和社会带来沉重的负担。特别在发展中国家，其发病率和死亡率呈持续性上升趋势。流行病学调查表明，我国癌症死亡率已位居各类死亡率的第一位；其中致死率最高的10种癌症分别为肺癌，肝癌，胃癌，食管癌，结、直肠癌，白血病，乳腺癌，鼻咽癌，宫颈癌和膀胱癌。可以看出，消化系统恶性肿瘤(主要包括食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等)正严重地威胁着人们的生命。随着生命科学的迅猛发展，恶性肿瘤的发生机制正在被逐步揭示，肿瘤治疗也取得了相当的进步。目前，在我国临床上形成了手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物疗法、中医药治疗等五大治疗体系，使部分患者有了根治的希望。其中，作为中国特色疗法的中医药治疗，在经过半个世纪的努力和对近5000种中药及近500个复方进行抑瘤筛选和临床验证的基础上，已成功研制多种中成药和天然药物并用于治疗恶性肿瘤。临床观察显示，中医药与手术治疗、放疗、化疗等方法相结合，能提高肿瘤治疗的近期及远期疗效，可以防治肿瘤放、化疗的毒副反应及术后肿瘤的复发或转移，在恶性肿瘤的综合治疗中发挥着巨大的作用。尽管如此，严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效；同时，现有抗肿瘤药物仍然存在毒、副作用大，放、化疗引起的患者生存质量下降等不可忽视的问题。因此，抗肿瘤药物的研发依然是新药创制的重要内容。安替可胶囊是遵照软坚散结、解毒定痛和养血活血的中医治则于1988年立项研制的抗肿瘤药物，由蟾皮和当归组方。1995年12月获得国家《新药证书》[编号(95)卫药证字Z-97号]。动物实验研究证实安替可胶囊对多种小鼠和人移植瘤均有明显抑制作用；临床治疗胃癌、肝癌和肠癌1万余例，总缓解率7.2%;治疗111例食管癌，总缓解率11.7%；与放疗合用治疗100例食管癌的缓解率为72.0%，比单纯放疗组增效37.6%(P<0.01)，并显著止痛，改善生存质量。为了明确安替可胶囊的活性成分，使其进一步增效减毒、提高质量控制标准，打开国际市场，近年来，我们对安替可胶囊的活性成分和作用机制进行了深入研究并发现蟾皮中的主要活性成分华蟾酥毒基(又名华蟾毒精)对H印G2、Eca-109、A549、SW1116等多种肿瘤细胞具有直接杀伤和诱导凋亡作用；当归多糖可通过调节细胞和体液免疫间接产生抗肿瘤作用；二者合用，抗肿瘤作用明显增强，且可降低华蟾酥毒基的用量和毒性，在合用剂量范围内未见明显毒、副作用，对人源性食管癌、肝癌、胃癌、结肠癌等移植瘤具有明显抑制作用。由于华蟾酥毒基的达峰时间为40min左右，半衰期近4h。因此，需要通过制剂学缓释技术减少给药次数，方便临床用药。缓控释给药系统与普通制剂相比，其血药浓度更平稳，峰谷波动更小，可避免由于多次给药使血药浓度超过治疗范围所导致的毒副作用；同时，又能较长时间保持在有效的浓度范围内维持疗效，提高药物的安全性、有效性及适应性，减少用药次数。根据以上的研究结果，我们以华蟾酥毒基配伍当归多糖组方，采用缓释制剂工艺开发用于治疗消化系统恶性肿瘤的药物具有重要意义。
发明内容本发明的目的在于提供一种以华蟾酥毒基和当归多糖为主要成分的华糖缓释片，该产品具有显效、低毒、成分明确、服用方便等特点，适用于恶性肿瘤，特别是消化系统恶性肿瘤，如食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等的治疗。技术方案华糖缓释片处方(按重量百分比计)是华蟾酥毒基3%20%，当归多糖5%30%，乳糖5%30%，羟丙基甲基纤维素20%40%，乙基纤维素0.5%8%，聚乙烯吡咯烷酮210%，硬脂酸镁0.5%5%。制备方法将当归多糖、乙基纤维素用水溶解，与华蟾酥毒基、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均勻，真空干燥，粉碎，与羟丙基甲基纤维素混合均勻，加入硬脂酸镁后压片，即得。本品用于恶性肿瘤，特别是消化系统恶性肿瘤，如食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等的治疗。口服；一次1-2片，一日1-2次。具体实施例下面列举典型实施例，对本发明进一步说明，但不以任何形式构成对本发明的限制。实施例1华糖缓释片的制备(1)配方华蟾酥毒基20g，当归多糖20g，乳糖20g，羟丙基甲基纤维素30g，乙基纤维素4g，聚乙烯吡咯烷酮5.5g，硬脂酸镁0.5g，制成1000片。⑵制备方法将当归多糖、乙基纤维素用水溶解，与华蟾酥毒基、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均勻，真空干燥，粉碎，与羟丙基甲基纤维素混合均勻，加入硬脂酸镁后压片。片重lOOmg，每片含主药共计40mg。实施例2华蟾酥毒基和当归多糖对小鼠肉瘤S18(1的体内抗肿瘤作用实验动物ICR小鼠，体重1822g，雌雄不拘，由陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证号医动字第08-24号。瘤株小鼠肉瘤S■购自陕西省中医药研究院实验动物中心。实验分组小鼠随机分为10组，即模型组、溶剂对照组(0.5%CMC-Na)、华蟾酥毒基组(10mg/kg)、当归多糖组(50mg/kg)、华蟾酥毒基配伍当归多糖(10mg/kg25mg/kg、10mg/kg；50mg/kg、20mg/kg；50mg/kg、50mg/kg；50mg/kg、10mg/kg；100mg/kg)组，阳性对照组(5-氟尿嘧啶)。对S18(1肉瘤的抑制作用取接种7d的腹水S18(1瘤株制成1X107mL"1的瘤细胞悬液，每鼠右后背部接种0.2mL,24h后将小鼠随机分组，每组各10只，每日小鼠称重后，按体重灌胃给药1次，14d后小鼠称重，取眼眶血，处死，取瘤块，称质量，按公式计算抑瘤率4肿瘤抑瘤率/%=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)X100%对荷瘤小鼠免疫器官及免疫细胞数量的影响以上各组处死的小鼠，分别取胸腺和脾脏，按公式脏器指数=脏器重量/体重，计算胸腺指数和脾指数。全自动血细胞分析仪计数淋巴细胞数量。统计学处理实验数据以均数士标准差(Z±S)表示，多组间样本均数比较采用方差分析进行处理。结果连续给药14d后，各组荷瘤鼠的瘤重、抑瘤率见表1。阴性对照组的平均瘤重>5g，说明造模成功，肿瘤生长良好。当归多糖组、华蟾酥毒基和华蟾酥毒基配伍当归多糖组的小鼠的一般状态比模型组好小鼠活动自如，毛皮光滑，体重与阳性对照组相比，有一定增加。华蟾酥毒基单用可抑制肿瘤的生长，抑瘤率可达22.6%；与当归多糖合用后可剂量依赖性增加抑瘤率，其中华蟾酥毒基配伍当归多糖(50mg/kg50mg/kg)组的抑瘤率可达54.3%，明显高于阳性对照组。尽管当归多糖单用对肿瘤的生长没有明显的抑制作用，但当归多糖可以明显增加荷瘤小鼠的脾脏指数(P<0.05)和淋巴细胞数，见表2。当归多糖与华蟾酥毒基合用后的脾脏指数和淋巴细胞数均较华蟾酥毒基单用明显增加。以上结果显示，当归多糖与华蟾酥毒基合用有明显抑制肿瘤生长的作用。表1华蟾酥毒基和当归多糖对小鼠S180的抑制作用(无±S，n=10)组别_剂量(mg/kg)增加体重(g)瘤重(g)抑瘤率(％)模型组一10.30±2.605.98+0.75溶齐U组——13.94±3.265.63±2.924.0华蟾麻毒基组1011.47±2.124.63±2.9222.6当归多糖组5011.24±3.515.48±1.778.410:2511.14±2.354.56土2.1323.7、丨，,105010.78±3.994.34±2.8927.4华蟾酥毒基和当归，，^.^yvm20:5010.54±2.113.78+1.7836.8多糖合用，，50:5012.85土3.132.73±1.4454.310:10015.59±3.935.08±1.3115.1阳性药组_20_9.91±2.273.41±1.23*_43.0与模型组相比，*Ρ<0.05。表2华蟾酥毒基和当归多糖对荷瘤小鼠免疫器官指数的影响(f±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与模型组相比，*P<0.05。权利要求一种以华蟾酥毒基和当归多糖为主要成分的华糖缓释片，其处方特征是华蟾酥毒基3％～20％，当归多糖5％～30％，乳糖5％～30％，羟丙基甲基纤维素20％～40％，乙基纤维素0.5％～8％，聚乙烯吡咯烷酮2％～10％，硬脂酸镁0.5％～5％。2.根据权利要求1所述的华糖缓释片的制备方法，其特征在于将当归多糖、乙基纤维素用水溶解，与华蟾酥毒基、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均勻，真空干燥，粉碎，与羟丙基甲基纤维素混合均勻，加入硬脂酸镁后压片，即得。3.根据权利要求12所述的华糖缓释片，其特征在于用于恶性肿瘤，特别是消化系统恶性肿瘤，如食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等的治疗；而且具有有效、低毒、活性成分明确，服用方便等特点。全文摘要本发明涉及华糖缓释片的制备工艺及其应用，即以华蟾酥毒基和当归总多糖作为主要成分，用于消化系统恶性肿瘤治疗的缓释制剂，属于药物制剂学和临床应用领域。其特征在于该制剂中含有华蟾酥毒基3％～15％，当归多糖5％～30％，乳糖5％～30％，羟丙基甲基纤维素20％～40％，乙基纤维素0.5％～8％，聚乙烯吡咯烷酮2％～10％，硬脂酸镁0.5％～5％。制备方法是将当归多糖、乙基纤维素用水溶解，与华蟾酥毒基、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均匀，真空干燥，粉碎，与羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁后压片，即得。用于食管癌，胃癌，肝癌，结、直肠癌等的治疗，具有有效、低毒、活性成分明确，服用方便等特点。文档编号A61K31/715GK101829139SQ20101018452公开日2010年9月15日申请日期2010年5月27日优先权日2010年5月27日发明者张笑恺,曹蔚,段林瑞,毕琳琳,王四旺,缪珊,谢艳华申请人:中国人民解放军第四军医大学